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Metabolismo de carboidratos (Resumo 15/09):
O que é a Via das Pentoses-fosfato? É uma rota metabólica que utiliza intermediários da via glicolítica (isto é, intermediários da glicólise são desviados para a via das pentoses-fosfato) para a produção de NADPH e ribose-5-fosfato. É uma via alternativa de oxidação da glicose (via alternativa da glicólise). Qual a importância biomédica dessa via? É uma via que desempenha funções importantes na formação de NADPH (redutor bioquímico) para a síntese de ácidos graxos e esteroides, e manutenção de glutamina reduzida para a atividade antioxidante. Ademais, é responsável pela síntese de ribose para a formação de nucleotídeos e ácidos nucleicos. Porque tem esse nome: “Via das Pentoses-fosfato”? Porque é uma via metabólica que origina, especialmente, um açúcar de 5 carbonos, ou seja, uma pentose (Ribose-5-fosfato) a partir do açúcar mais abundante que ingerimos: a glicose (uma hexose, açúcar de 6 carbonos)! Quais são os produtos desta rota e quais são as suas importâncias? NADPH (forma reduzida da Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato- NADP): Nessa via de oxidação da glicose, o NADP+^ é o aceptor de elétrons gerando o NADPH, o qual é utilizado para a síntese de substâncias (biossíntese) e, também, para detoxificação. Ele serve como doador de prótons e elétrons no anabolismo e participa do metabolismo para a eliminação de radicais livres (espécies reativas de oxigênio). Ribose-5-fosfato : é uma pentose-fosfato utilizada para a formação de nucleotídeos e ácidos nucleicos, DNA e RNA, por isso a via das pentoses-fosfato é importante para duplicação celular (duplicação de DNA antes da divisão celular). As células que se dividem rapidamente como aquelas da medula óssea, da pele e da mucosa intestinal, assim como aquelas de tumores, utilizam a pentose ribose-5-fosfato, para produzir RNA, DNA e coenzimas como o ATP, NADH, FADH 2 e coenzima A. Onde ocorre? Essa rota metabólica está presente em todas as células do organismo, já que o NADPH atua como fonte constante de poder redutor para as reações de detoxicação e também para reações de biossíntese. Além disso, essa via é essencial em tecidos com alta taxa de proliferação, os quais necessitam de grandes quantidades de ribose-5-fosfato para a síntese de DNA e RNA, como acontece nas hemácias, em algumas glândulas (como a tireóide) e em alguns órgãos sexuais, por exemplo. Nas células, essa via ocorre no citosol, mesmo local da glicólise, visto que ela utiliza os mesmos intermediários da via glicolítica. (Todas as enzimas da via das pentoses-fosfato estão localizadas no citosol, como aquelas da glicólise e a maioria das enzimas da gliconeogênese). Observação importante: NADPH NADH NADH= Transportador de elétrons (na mitocôndria). NADPH= Utilizado em rotas anabólicas (para biossíntese).
Via das Pentoses-fosfato
Usos de NADPH: Biossíntese (de colesterol, de neurotransmissores e nucleotídeos); Detoxificação (redução da glutationa oxidada –manutenção de radicais livres- e manutenção do CYP450). Obs.: Explico melhor lá na frente! Em alguns tecidos, o produto essencial da via das pentoses-fosfato não são as pentoses, mas o doador de elétrons NADPH, necessário para as reduções biossintéticas ou para contrapor os efeitos deletérios dos radicais de oxigênio. Os tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias durante a lactação) ou a síntese muito ativa de colesterol e hormônios esteroides (fígado, glândulas suprarrenais e gônadas) utilizam o NADPH produzido por essa via. Nos eritrócitos, o NADPH produzido pela via das pentoses-fosfato é tão importante em impedir o dano oxidativo, que um defeito genético na glicose-6-fosfatodesidrogenase, a primeira enzima da via, pode causar sérias consequências médicas. Observação importante: Detox natural do corpo= fígado! Os hepatócitos do fígado possuem um completo enzimático, denominado CYP450 (Citocromo P450) , o qual vai ser responsável por metabolizar as substâncias exógenas (por exemplo: medicamento, veneno, suco, etc.), presentes na corrente sanguínea. Esta metabolização de substâncias consiste em fazer reações químicas que irão deixar tais substâncias ativas (como acontece nos medicamentos) ou, ainda, o fígado pode modificar essas substâncias (tóxicas), tornando-as mais polares, desta forma, elas não vão conseguir entrar na célula e serão eliminadas na urina ( por ter ficado mais solúvel). Isto é a detoxificação natural. (Veneno= dose altas) O NADPH reduz a glutationa oxidada, assim, essa glutationa reduzida vai ser um antioxidante importante para inibir a ação dos radicais livres, quando estes estão em excesso. Isto vai ser muito importante para as hemácias. ATENÇÃO : Se um indivíduo possuir uma deficiência genética da glicose-6-fosfato desidrogenase (1ª enzima da via das pentoses), a repercussão disso será a seguinte: As hemácias vão sofre mais lise, ou seja, vai ter mais hemólise! Esta hemólise está acontecendo, pois, se a via das pentoses está prejudicada, o seu produto (NADPH) não está sendo produzido. Este NADPH é importante na produção de antioxidantes relacionados à glutationa. Lembrando que, um antioxidante é uma substância que vai impedir a oxidação da célula. Alguns antioxidantes naturais são: a vitamina C e vitamina E.
(Cetose), a partir de uma reação de isomerase, vai formar a ribose-5-fosfato (Aldose) e esta, posteriormente, vai ser utilizada na síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos. A parte oxidativa da via das pentoses-fosfato (via do fosfogliconato ou via das hexoses- monofosfato) realiza a oxidação e a descarboxilação da glicose-6-fosfato no C-1, reduzindo o NADP1 em NADPH e produzindo pentoses-fosfato. O NADPH fornece a força redutora para reações biossintéticas, e a ribose-5- fosfato é um precursor para a síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos. Tecidos em crescimento rápido e tecidos realizando biossíntese ativa de ácidos graxos, colesterol ou hormônios esteroides enviam mais glicose- 6-fosfato para a via das pentoses-fosfato do que os tecidos com menor demanda por pentoses-fosfato e poder redutor. Reação global da fase oxidativa: Glicose 6P + 2NADP+^ + H 2 O ↔ Ribulose 5P + 2NADPH + H+^ + CO 2 Fase não-oxidativa (PRODUÇÃO DE RIBOSE-5-FOSFATO ou A CONVERSÃO DE INTERMEDIARIOS DA VIA GLICOLITICA): A fase não oxidativa recicla as pentoses-fosfato a glicose-6-fosfato. Na segunda fase, a transcetolase (com TPP como cofator) e a transaldolase catalisam a interconversão de açúcares de três, quatro, cinco, seis e sete átomos de carbono, com a conversão reversível de seis pentoses-fosfato em cinco hexoses-fosfato. Nas reações de fixação de carbono da fotossíntese, as mesmas enzimas catalisam o processo inverso, a via redutora das pentoses-fosfato: a conversão de cinco hexoses-fosfato em seis pentoses- fosfato. Observação: A glicose-6-fosfato é repartida entre a glicólise e a via das pentoses-fosfato: A entrada da glicose-6- fosfato nessas rotas depende das necessidades momentâneas da célula e da concentração de NADP+ no citosol. Na ausência deste aceptor de elétrons, a 1º via das pentoses-fosfato não pode prosseguir. Quando a célula está convertendo rapidamente NADPH em NADP+, em reduções biossintéticas, o nível de NADP+^ eleva-se, estimulando alostericamente a G6PD e, dessa forma, aumentando o fluxo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses-fosfato. Quando a demanda por NADPH é menor, o nível de NADP+^ diminui, assim, a velocidade da via das pentoses-fosfato também diminui e a glicose-6-- fosfato é usada para alimentar a glicólise. Síndrome de Wernicke-Korsakoff: A síndrome de Wernicke-Korsakoff é exacerbada por um defeito na transcetolase. Essa síndrome é um distúrbio causado por uma deficiência grave de tiamina (componente da TPP) e é mais comum entre alcoolistas, pois o consumo crônico e intenso de álcool interfere com a absorção intestinal da tiamina. A síndrome pode ser exacerbada por uma mutação no gene da transcetolase, que resulta em uma enzima com baixa afinidade por TPP, ou seja, 10 x menos que o normal, o que torna os indivíduos muito mais sensíveis à deficiência de tiamina. Mesmo uma deficiência moderada de tiamina (tolerável por indivíduos "normais”) faz o nível de TPP cair abaixo daquele necessário para saturar a enzima mutada. O resultado é uma redução da velocidade de toda a via das pentoses-fosfato. Desta forma, em pessoas com a síndrome de Wernicke Korsakoff isso resulta no agravamento dos sintomas, que podem incluir perda grave da memória, confusão mental e paralisia parcial. Radicais Livres ou Espécies Reativas de Oxigênio (ROS ou ERO):
Observação: O oxigênio é essencial para a oxidação de compostos orgânicos e produção de energia para o metabolismo celular, isto é, o metabolismo é composto por uma série de reações de oxido-redução que culminam com a captação de elétrons pelo oxigênio para formar água. Por ser muito eletronegativo, o oxigênio acaba captando mais elétrons do que o necessário e, com isso, ele fica muito instável. Essa instabilidade faz com que ele seja muito reativo, assim, o elétron deverá ser perdido. Nessa liberação de elétrons, o oxigênio vai reduzir alguma molécula, afetando características desta. Em decorrência desta ação, poderá haver problemas metabólicos. Uma pequena quantidade do oxigênio consumido (2 a 5%) é reduzida, produzindo uma variedade de substâncias químicas altamente reativas, denominadas espécies reativas do oxigênio (ERO). As ERO podem provocar injúria tecidual e, em altas concentrações, danificar organelas celulares, ácidos nucleicos, lipídeos e proteína. Entretanto, em adequadas quantidades, essas ERO podem ser utilizadas como formas protetoras do organismo, contribuindo para eliminação de agressores, por exemplo. Isto é, em condições fisiológicas, é gerado principalmente nas mitocôndrias, microssomas e peroxissomas e ocorre em quase todas as células aeróbicas, sendo produzido durante a ativação máxima dos neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos.
Degradação de glicogênio: A quebra do glicogênio, também chamado de glicogenólise , quando ocorre no fígado, mantém os níveis glicêmicos nos períodos entre as refeições, principalmente durante o jejum noturno. O fígado não se beneficia do glicogênio que armazena. Sempre que ocorre um quadro de hipoglicemia, a degradação do polímero ocorre e a glicose é liberada para a corrente sanguínea, para ser consumida posteriormente por outros tecidos e células. Nos músculos, o glicogênio será utilizado para fornecer energia para a própria fibra muscular, e, assim, a glicose que é liberada na glicogenólise, não é transportada para a circulação sanguínea. As fibras musculares de contração rápida possuem uma quantidade maior de glicogênio quando comparadas às fibras musculares de contração lenta. Durante uma contração rápida, quando a demanda por energia é maior do que o aporte de oxigênio ofertado, o glicogênio dessas fibras é rapidamente convertido à glicose, e esta a lactato. Isso ocorre durante a contração intensa. O músculo passa a realizar síntese de ATP através das vias aeróbia e anaeróbia. A glicogenólise é a remoção de resíduos de glicose a partir das suas extremidades não redutoras. A glicogênio-fosforilase é a enzima que catalisa essa reação. Essa enzima possui um grupo prostético derivado da vitamina B6 (a molécula depiridoxal fosfato). A glicogênio-fosforilase quebra a ligação alfa 1-4 e libera um resíduo de glicose como glicose 1-fosfato. Essa reação é semelhante à hidrólise, a diferença é que no lugar na água se utiliza um fosfato inorgânico. A reação vai acontecendo e vai liberando a glicose, uma a uma, e cerca de 10% da glicose originada do glicogênio é liberada na forma de glicose, o restante na forma de glicose 1-fosfato. Como nossas células conseguem utilizar a glicose 1-fostato? A glicose 1- fosfato é convertida a glicose 6- fosfato pela fosfoglicomutase. No músculo, essa glicose- 6osfato pode ser degradada pela glicólise anaeróbia formando lactato, destino metabólico predominante nas fibras rápidas, ou pelo metabolismo oxidativo aeróbio produzindo CO2 e H2 O característico das fibras lentas. No fígado, a glicose 6-fosfato é hidrolisada pela enzima glicose 6- fosfatase, produzindo a glicose. Essa glicose desfosforilada consegue atravessar a membrana plasmática por meio de permeases específicas e assim sai da célula hepática. Regulação da via de síntese e degradação do glicogênio: Processo altamente regulado, envolvendo controle recíproco da glicogênio-fosforilase e glicogênio sintase, as quais estão sob a regulação dos hormônios insulina, glucagon e adrenalina. Glicogênio-fosforilase (enzima que catalisa a glicogenólise) é ativada alostericamente por AMP e inibida por ATP, glicose-6-P e cafeína. Glicogênio-sintase (enzima que catalisa a glicogênese) é estimulada por glicose-6-fosfato. Obs.: o fígado possui glicose-6-fosfatase e pode, por isso, transformar a glicose-6-fosfato em glicose. O seu glicogênio é, então, uma reserva de glicose para utilização por outras células em períodos de carência de glicose. A sua degradação é estimulada pela ligação de um hormônio liberado pelo pâncreas quando os níveis de glicose no sangue estão baixos: o glucagon.
APROFUNDANDO:
- José é um indivíduo muito trabalhador. De tanto trabalhar sequer teve tempo de almoçar, de forma que saiu do trabalho hoje às 15 horas sem ter feito nenhuma refeição desde o café da manhã. Pergunta-se: A) Apesar do longo período de jejum, nível de glicose no sangue de José não se alterou. Que hormônio foi importante para manter sua glicemia constante? B- Quais são as consequências da sinalização desse hormônio no fígado em relação ao metabolismo da glicose (glicólise/glicogênese)? RESPOSTAS: A) Glucagon B) No fígado esse hormônio diminuirá a via glicolítica através da sinalização via PKA (glucagon se liga ao seu receptor de membrana ativa a adenilatociclase e essa por sua vez aumenta a concentração de AMPc que ativa a PKA), onde essa enzima fosforila a enzima fosfofrutocinase 2 (PFK-2) impedindo a fosforilação da frutose 6-fosfato em frutose 2,6 bifosfato, um dos principais reguladores alostéricos positivos da fosfofrutocinase 1 (PFK-1), enzima reguladora da via glicolítica. Em relação a glicogênese, a mesma via de sinalização, em resumo, favorecerá a ação da glicogênio-fosforilase, o que leva a quebra do glicogênio e assim inibindo a glicogênio sintase.
- Em uma situação de jejum o glicogênio hepático e muscular mantém por um curto período os níveis de glicose no sangue. Comente essa frase. RESPOSTA:
