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Este documento discute a adaptação cerebral ao uso de corpos cetônicos como fonte de energia, a síntese e utilização de corpos cetônicos pelo organismo, o aumento da proteólise muscular (ciclo da glicose-alanina) e o processo de lipólise. Além disso, o documento aborda a degradação de bases nitrogenadas, a produção de ácido úrico e suas consequências clínicas.
Tipologia: Trabalhos
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Carlos Antônio C Filho Caroline Freitas Rezende Diego de Oliveira Andrade Fernanda Maria Alves da Silva Uilton Martins de Queiróz Virgínia Machado Serafim Wanessa Cândida Queiroz Belfort Tutora: Camila Botelho Mineiros – GO 2018
Descrever os processos metabólicos relacionados ao alcoolismo e ao jejum prolongado (adaptação e regulação). OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Para que possamos ter uma vida saudável e preservar o corpo de alguns males, é necessário que tenhamos alguns cuidados. Entre eles podemos citar uma alimentação regrada mantendo pelo menos 5 a 6 refeições diárias para que não ocorra o jejum prolongado, e evitar o uso de substâncias que prejudiquem a saúde, como o uso exagerado de bebidas alcoólicas. A união do jejum prolongado e o uso de bebidas alcoólicas traz sérios danos ao organismo humano que são representados através de alguns sintomas como confusão mental, agressividade, suores excessivos, taquicardia, podendo levar a danos irreversíveis para os órgãos. O principal órgão a sofrer com essas agressões é o fígado, pois é nele onde ocorre o metabolismo de todo o corpo. O corpo humano é capaz de se adaptar e realizar a regulação metabólica em situações de jejum prolongado e no estado de alcoolismo. Desse modo, certas células como as do cérebro conseguem utilizar corpos cetônicos como combustível mediante a falta de glicose, assim é necessário a discussão de como ocorre a adaptação cerebral com esses corpos cetônicos. Os órgãos sofrem uma sobrecarga quando passam por situações como a ingesta exagerada de álcool e também quando ocorre o jejum prolongado, sendo obrigado a lançar mão de outros meios para conseguir manter o seu nível de energia através da regulação e adaptação do metabolismo. Neste contexto é importante estudarmos como ocorre o metabolismo dos compostos nitrogenados não proteicos assim como o aumento da proteólise no organismo. Mostrar como ocorre a relação dos sinais e sintomas como gota úrica, icterícia e outros derivados clínicos com a degradação das bases nitrogenadas e porfirinas. O etanol está presente na alimentação humana há séculos. Ele não pode ser excretado e tem que ser metabolizado, principalmente no fígado. Por ser solúvel em água, ele acessa rapidamente a corrente sanguínea, de onde é livremente distribuído para órgãos e sistemas. Uma vez ingerido, o álcool, que não possui em si enzimas digestivas, percorre o caminho do sistema digestório, até chegar aos dois principais locais aonde se dará
CYP2E1 inativa também diversos medicamentos, aumentando até mesmo a resistência de alcoólatras a alguns medicamentos, além de potencializar os efeitos da medicação e do álcool quando ingeridos em conjunto. Há também a via da Catalase. Localizada nos peroxissomos, essa enzima utilizada é em escala menor, apenas quando há necessidade de reduzir o H2O2. Diferentemente de outras, não produz NADH. Em relação ao metabolismo do álcool, diversos fatores podem influenciá-lo: idade, estrutura física (altura, massa corporal), genética, estado de saúde, consumo e se bebe durante refeições. Nas mulheres, o álcool é distribuído e metabolizado mais rapidamente. Isso se dá por conta da menor quantidade de água no corpo, se comparado aos homens. Assim, as mulheres são mais sensíveis aos efeitos do álcool. O metabolismo dos compostos nitrogenados não proteicos se divide em bases nitrogenadas e porfirinas. Sendo assim, o metabolismo das bases nitrogenadas se dá pela degradação dos ácidos nucléicos da dieta ocorre no intestino delgado, onde um grupo de enzimas pancreáticas hidrolisa os nucleotídeos a nucleosídeos e bases livres. Dentro das células, os nucleotídeos púricos são sequencialmente degradados por enzimas específicas, com o ácido úrico sendo o produto final da via. A formação do ácido úrico ocorre quando um grupo amino é removido ou do AMP (monofosfato de adenosina) para produzir IMP (monofosfato de inosina) ou da adenosina para produzir inosina (hipoxantina-ribose) pela AMP desaminase ou adenosina-desaminase. IMP E GMP (monofosfato de guanosina) são convertidos em suas formas nucleosídicas – inosina e guanosina – pela ação da 5’-necleotidase. A purina-nucleosídeo fosforilase converte iosina e guanosina em suas bases púricas, hipoxantina e guanina. (Nota: uma mutase interconvente ribose 1- e ribose 5 - fosfato).
A guanina é desaminada, formando a xantina. A hipoxantina é oxidada pela xantina-oxidase, resultando em xantina, subsequentemente oxidada pela xantina- oxidase, produzindo ácido úrico, que é o produto final da degradação das purinas em humanos. O ácido úrico é excretado na urina. As porfirinas são compostos cíclicos que se ligam facilmente a íons metálicos, geralmente Fe2+ ou Fe3+. A metaloporfirina mais abundante em humanos é o heme, que consiste em um átomo de ferro na forma de íon ferroso (Fe2+) coordenado no centro de um anel tetrapirrólico de protoporfirina IX. O heme é o grupo prostético da hemoglobina, da mioglobina dos citocromos, da catalase e da triptofano-pirrolase. Após aproximadamente 120 dias na circulação, os eritrócitos são captados e degradados pelo sistema reticuloendotelial, especialmente no fígado e no baço. Cerca de 85% do heme destinado à degradação são provenientes dos eritrócitos, e 15% provêm da renovação de eritrócitos imaturos e citocromos de tecidos extra- eritróides. O primeiro passo da degradação do heme é catalisado pelo sistema microssomal heme-oxigenase das células reticuloendoteliais. Na presença de NADPH e O2, a enzima adiciona um grupo hidroxila à ponte metenina, entre dois anéis pirrol, com a concomitante oxidação do íon ferroso a Fe3+. Uma segunda oxidação pelo mesmo sistema enzimático resulta na clivagem do anel da porfirina. O
dessa taxa elevada de ácido úrico denominada de hiperuricemia, formam-se pequenos cristais de urato de sódio parecidos a agulhinhas, que se estocam em vários locais do organismo, conduzindo-se de preferência para as articulações, também nos rins, sob a pele ou em outras regiões do corpo provocando alterações clínicas. No processo de síntese de uma molécula de heme consomem-se 8 resíduos de succinato succinil-CoA (intermediário do ciclo de Krebs) e 8 moléculas de glicina. Sucessivamente formam-se 8 moléculas do ácido δ-aminolevulínico que reagem entre si duas a duas, formando 4 moléculas de porfobilinogénio. Estas 4 moléculas de porfobilinogénio reagem entre si formando, em passos sucessivos, o uroporfirinogénioIII, o coproporfirinogénioIII, o protoporfirinogénioIII, a protoporfirinaIII e o heme [Fe2+]. No processo catabólico que ocorre no meio interno, o heme origina a biliverdina que se converte em bilirrubina. Por atuação de bactérias do lúmen intestinal a bilirrubina elabora produtos de excreção presentes nas fezes e na urina (urobilinogénio, urobilina e estercobilina). A icterícia é classificada como um sinal clínico que consiste na coloração amarelada da pele, mucosas e esclerótica do olho causada pela elevação da bilirrubina no plasma sanguíneo e nos tecidos. Consequentemente este aumento pode ser causado por aumento da sua síntese, ou seja, aumento do catabolismo do heme, e também pela diminuição da velocidade de conjugação ou até mesmo por patologias obstrutivas, podendo esta obstrução ser extra-hepática (como, por exemplo, no canal colédoco por cálculos ou neoplasias) ou intra-hepática e, consequentemente, obstrução da “árvore” biliar (canalículos biliares). A icterícia também pode ser causada por aumento da síntese da bilirrubina ou por diminuição na conjugação é a bilirrubina não conjugada também designada por bilirrubina indireta que está aumenta no plasma. A bilirrubina não conjugada é lipossolúvel e pode entrar para o tecido cerebral rico em fosfolipídeos e glicolipídeos. Em situações patológicas em que a bilirrubina não conjugada atinge concentrações muito elevadas no plasma pode causar lesão cerebral irreversível e, possivelmente, a morte, uma condição designada por “kernicterus”. Grande destaque onde é considerada uma condição normal em que a icterícia é a “icterícia
fisiológica do recém-nascido”. O que acontece é que nos primeiros dias de vida extra-uterina há uma diminuição marcada da concentração de hemoglobina no sangue denominada de hemólise fisiológica e, simultaneamente, ainda existe imaturidade na síntese hepática da glicuronil-transférase. O que ocorre em alguns recém-nascidos que o processo fisiológico pode ser agravado por outras causas e a concentração plasmática de bilirrubina pode se elevar a níveis maléficos. Os ácidos graxos liberados dos triacilgliceróis do tecido de adiposo são as principais fontes de energia para o organismo durante os períodos de jejum e inanição. Quando há alta taxa de oxidação de ácidos graxos no fígado, ocorre a produção de consideráveis quantidades de corpos cetônicos. Os corpos cetônicos são metabólitos normais exportados pelo fígado que atuam como combustíveis em outros tecidos, especialmente durante períodos de jejum moderado (12 a 24 horas) a intenso (>5 dias) em adultos ou jejum em períodos curtos em crianças. São hidrossolúveis em água e, portanto, não necessitam de transportadores no plasma. Sob condições normais, a acetil-CoA formada durante a β-oxidação é oxidada fundamentalmente no ciclo do ácido cítrico e utilizada na síntese de esteroides ou para formar corpos cetônicos. O metabolismo dos ácidos graxos é regulado de tal modo que somente pequenas quantidades de acetil-CoA são produzidas em excesso. Em certas condições metabólicas, como em jejum prolongado, inanição e diabetes não tratado, ocorre aumento na velocidade da β-oxidação, tornando necessário reciclar o excesso de acetil-CoA e liberar a CoA livre para novas β- oxidações. Nesses casos, o grupo acetil da acetil-CoA é transformado em corpos cetônicos no fígado, em processo chamado cetogênese. Os corpos cetônicos consistem em acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona e são utilizados como combustível hidrossolúvel nos tecidos extra-hepáticos. A cetogênese ocorre na mitocôndria em três etapas: Produção de acetoacetil-CoA a partir de duas moléculas de acetil-CoA: a síntese dos corpos cetônicos ocorre principalmente nas mitocôndrias do fígado, com pequena contribuição do córtex renal. No período de jejum, parte do acetil-CoA gerado no catabolismo de ácidos graxos e de aminoácidos cetogênicos não entra no ciclo do ácido cítrico por falta de oxaloacetato, desviado para a gliconeogênese. A
Em jejum prolongado e no diabetes (estado com insulina baixa e glucagon elevado), como consequência do direcionamento do oxaloacetato para a formação de glicose (gliconeogênese), ocorre limitação na operação do ciclo do ácido cítrico. Desse modo, a grande quantidade de acetil-CoA produzida pela β-oxidação dos ácidos graxos no fígado é canalizada para a síntese de corpos cetônicos. Quando a formação de corpos cetônicos atinge níveis acima da capacidade compensatória dos sistemas tampões fisiológicos, desenvolve-se cetosidade. Durante o processo de β-oxidação dos ácido graxos no fígado dos seres humanos, o acetil-CoA (acetilcoenzima A) formado pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou pode ser convertido nos denominados “corpos cetônicos”, ou seja, em acetoacetato, o 3-hidroxibutirato, (também chamado de D-β-hidroxibutirato) e acetona, (produto colateral não metabolizável) que são transportados para outros tecidos através da circulação sanguínea até alcançarem os tecidos extra-hepáticos (por exemplo, musculo esquelético, cardíaco, córtex renal), onde ocorre a oxidação desses compostos por meio da via do ciclo do ácido cítrico para fornecer grande parte da energia requerida por esses mesmos tecidos. O cérebro, que normalmente usa apenas a glicose como combustível, em condições de necessidade, quando a glicose não está disponível, pode adaptar-se para utilizar o acetoacetato ou o D-β-hidroxibutirato na obtenção de energia. Com o avanço do jejum, corre profundas alterações hormonais, das quais se destacam uma diminuição drástica da insulina e u aumento do glucagon, alterações estas que promovem a glicogenólise e a neoglicogênese, sendo o metabolismo hepático orientado para a cetogênese e favorecendo a transferência dos ácidos graxos para a mitocôndria. No tecido adiposo, aparece uma facilitação da lipólise, não só pela diminuição dos níveis de insulina como também pelo aumento do hormônio do crescimento ao mesmo tempo, a diminuição de T3 circulante conduz por um lado a uma diminuição do metabolismo basal (<25%) no sentido de poupar energia e, por outro, a uma limitação de degradação proteica. Nesse período ocorrem adaptações metabólicas, principalmente no sistema nervoso central que passa a utilizar os corpos cetônicos como principal fonte de energia. A medida que aumenta a concentração no ponto de o cérebro diminuir o
consumo de glicose de cerca de 100 para 30 g/dia. Os depósitos de glicogênio esgotam-se e a neoglicogênese constitui a única fonte de glicose. Altera-se a importância relativa dos seus precursores. Baixando significamente a contribuição dos aminoácidos no sentido da preservação proteica essencial para a vida. Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo. Como resultado, eleva-se a produção de acetil-CoA hepática, principalmente pela degradação de ácidos graxos, e acetil-CoA inibe a piruvato- desidrogenase e ativa a piruvato-carboxilase. A disponibilidade de oxalacetato para iniciar a entrada do acetil-CoA no ciclo do ácido cítrico é o principal fator determinante da via metabólica que será tomada pelo acetil-CoA na mitocôndria do fígado. Em certas circunstâncias, como no jejum, as moléculas de oxalacetato são retiradas do ciclo do ácido cítrico e utilizadas na síntese de moléculas de glicose (gliconeogênese). Quando a concentração de oxalacetato está muito baixa, pouco acetil-CoA entra no ciclo de Krebs e, assim a formação de corpos cetônicos é favorecida. A oxidação de ácidos graxos diminui a razão NAD+/FADH, e o aumento de acetil-CoA para a cetogênese. A primeira etapa da síntese, formando acetil-CoA, ocorre pra reversão da reação da tiolase, enzima da oxidação de ácidos graxos a HMG-CoA-sintase mitocondrial combina uma terceira molécula de acetil-CoA com acetoacetil-CoA para produzir HMG-CoA, que é precursor do colesterol. Essas vias são separadas por sua localização na célula e pelas condições da célula. A reação HMG-CoA-sintase é a etapa limitante da sínese de corpos cetônicos e esta enzima ocorre em quantidades significantes somente no fígado. HMG-CoA é clivado para produzir acetoacetato a acetil-CoA, o acetoacetato pode ser reduzido para formar D-β-hidroxibutirato utilizado o NADH como doador de hidrogênio. O acetoacetato pode também sofrer descaboxilação espontânea no sangue, formando acetona, um composto volátil, não metabolizado biologicamente, que pode ser liberado na respiração. O equilíbrio entre acetoacetato e D-β- hidroxibutirato é determinado pela razão NAD+/NADH. Uma vez que essa relação se encontra reduzida durante a oxidação dos ácidos graxos, a síntese de D-β-
As ligações peptídicas são estabelecidas entre dois aminoácidos em uma macromolécula de proteína através dum átomo de hidrogênio (-H) perdido pelo grupo amina de um aminoácido e uma hidroxila (-OH) perdida pelo grupo carboxila de outro, formando uma molécula de água através de reação de condensação ou síntese por desidratação. A alanina é um α-aminoácido não-essencial, dado que é produzido pelo corpo humano, com fórmula química CH 3 CH (NH 2 ) COOH. O isómero L é um dos 20 aminoácidos proteogênicos, codificado no nosso genoma pelos cordões GCU, GCC, GCA e GCG. Enquanto a L-alanina se encontra presente em 7,8% da estrutura primária de 1150 proteínas, a D-alanina existe apenas nas paredes celulares de bactérias e em alguns peptídeos antibióticos. Este aminoácido é sintetizado no nosso organismo a partir de piruvato e de aminoácidos com cadeias laterais ramificadas, como a valina, leucina e isoleucina. Como as reações de transaminação são reversíveis e são compatíveis com o piruvato, a alanina pode ser facilmente formada e por isso está relacionada com as vias metabólicas como a glicólise, gliconeogênese e o ciclo do ácido cítrico. O ciclo a alanina-glicose ocorre geralmente em duas situações: após o músculo realizar atividade aeróbica intensa necessitando com isso de glicose para realizar os processos metabólicos ou, quando há um jejum prolongado ocorrendo com isso a degradação de proteínas liberando com isso alanina para que ocorra a geração de glicose através da gliconeogênese hepática. Iniciando no músculo, onde há a conversão de glicose em piruvato, que é uma alanina desaminada, o ciclo da alanina-glicose faz com que esse processo inicial aconteça a produção de alanina. O glutamato transfere o grupamento amina para o piruvato a partir de uma transaminação enzimática tornando-se alanina. O glutamato formado via α-cetoglutarato que pode cair no ciclo de Krebs. A alanina é transportada primeiramente para a circulação sanguínea e depois para o fígado, ativando o processo de gliconeogênese. Nesse processo, a alanina é transaminada com o α-cetoglutarato que por sua vez torna-se glutamato liberando NH 4 +^ produzindo assim ureia. Em sequência a alanina é desaminada tornando-se piruvato, formando o substrato para ativação da gliconeogênese. A partir do piruvato a glicose é
produzida e transportada para o sangue, seguida para o músculo ou para um outro tecido com necessidade energética.
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