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Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa São Paulo 2006; 51(2):52-
ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
Staphylococcus aureus resistente à vancomicina: um problema
emergente
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus : an emerging problem
Marcelo Jenné Mimica 1 , Eitan Naaman Berezin 2
(^1) Mestrando em Medicina – Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Serviço de Infectologia Pediátrica da Santa Casa de São Paulo. (^2) Doutor em Medicina. Prof. Adjunto do Departamento de Pedia-
tria – Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Trabalho realizado: Setor de Infectologia Pediátrica. Departamen- to de Pediatria. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Endereço para correspondência: Departamento de Pediatria – Santa Casa de São Paulo. A/C.: Dr. Marcelo Jenné Mimica. Rua Dr. Cesário Motta Jr, nº 112 - 5º andar - Vila Buarque. CEP. 01221-020 – São Paulo – SP. e-mail: mjmimica@hotmail.com
Resumo
Os Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina (MRSA) se tornaram um importante problema clíni- co e epidemiológico nas últimas décadas. Como re- sultado, observamos um aumento no uso de glicopeptídeos e finalmente a emergência de cepas com resistência intermediária (VISA) ou resistentes (VRSA) à vancomicina. Neste artigo, abordamos a evolução da resistência aos antimicrobianos no S. aureus, assim como os principais aspectos relacio- nados aos VISA e VRSA, incluindo histórico e meca- nismos de resistência.
Descritores: Staphylococcus aureus, Resistência à vancomicina, Resistência microbiana a drogas
Abstract
Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has become a major epidemiological and clinical problem over the last decades. It has led to the overuse of glycopeptides, and eventually to the emergence of vancomycin-intermediate (VISA) and vancomycin- resistant S. aureus (VRSA). We review the evolution of antimicrobial resistance in S. aureus and the main aspects of VISA and VRSA, including their history and mechanisms of resistance.
Keywords: Staphylococcus aureus; Vancomycin resistance; Drug resistance, microbial
Evolução da resistência aos antimicrobianos no S. aureus
Antes da introdução dos antimicrobianos na prá- tica clínica, a letalidade da bacteremia por S. aureus ultrapassava 80%, e mais de 70% dos pacientes desen- volviam infecções metastáticas (Lowy, 2003). No iní- cio da década de 40, com a introdução da penicilina, o prognóstico destes pacientes melhorou bastante (Maranan et al, 1997; Lowy, 2003). No entanto, já em 1942 foram relatadas cepas de S. aureus resistentes à penicilina, através da produção de beta-lactamases, enzimas predominantemente extracelulares que pos- sibilitam a hidrólise do anel beta-lactâmico (Maranan et al, 1997). A resistência à penicilina foi reconhecida e cres- ceu antes em cepas hospitalares e depois na comuni- dade, sendo que no final dos anos 60 as taxas de re- sistência tanto hospitalares como comunitárias che- gavam a 90% e 70% respectivamente em alguns luga- res da Europa (Jessen et al, 1969). Atualmente, a imen- sa maioria dos S. aureus que causam infecção ou sim- plesmente colonizam adultos saudáveis são resisten- tes à penicilina (Oliveira et al, 2002). Este padrão de evolução da resistência, primeiro nos hospitais e depois na comunidade é hoje um pa- drão conhecido que recorre a cada introdução e uso de um antimicrobiano na prática clínica. E a evolu- ção da resistência à oxacilina guarda grande similari- dade com este padrão (Chambers, 2001) (Tab. 1). Em 1959 *^ o isolamento do ácido 6-amino- penicilânico tornou possível a produção de penicilinas semi-sintéticas. Modificações na cadeia deste precur-
* APUD Maranan MC, Moreira B, Boyle-Vavra S, Daum RS. Antimicrobial resistance in Staphylococci: Epidemiology, molecular mechanisms and clinical relevance. Infect Dis Clin N Am 1997;11(4):813-49.
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sor da penicilina resultaram em proteção do anel beta- lactâmico contra a ação hidrolítica das beta-lactamases. Os primeiros destes agentes antimicrobianos disponí- veis para uso clínico foram a oxacilina e a meticilina, que solucionaram temporariamente o problema cau- sado pela resistência do S. aureus à penicilina (Maranan et al., 1997). Porém, o uso destes agentes foi rapida- mente seguido pelo surgimento de cepas resistentes já em 1961 (Maranan et al, 1997). A resistência à oxacilina no S. aureus requer a pre- sença de um gene localizado no cromossomo, o gene mecA (Lowy, 2003). Este gene é responsável pela sínte- se das PBP2a ( penicillin-binding protein 2a, também cha- mada PBP2´, que substitui as outras PBPs na membra- na, e que têm baixa afinidade não só para a oxacilina como também para os outros antimicrobianos beta- lactâmicos (Schito, 2006). Desde então as taxas de resistência do S. aureus à oxacilina aumentaram vertiginosamente (Maranan et al, 1997; van Belkum, Verbrugh, 2001; Chambers, 2001; Lowy, 2003). No início os MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) estavam restritos a centros mé- dicos de referência e hospitais terciários, mas logo se alastraram para serviços e centros de saúde meno- res. Estudos de vigilância recentes feitos em várias partes do mundo mostram prevalência variável de MRSA, dependendo do país, e principalmente do hospital ou setor do hospital estudados. Em alguns locais, taxas acima de 80% já foram relatadas (Olivei- ra et al, 2002; Farr, 2004). No entanto, o MRSA não pode mais ser considera- do um patógeno relacionado exclusivamente às infec- ções relacionadas aos serviços de saúde. A partir dos anos 90 começaram os relatos de infecções por MRSA adquiridas na comunidade (CA-MRSA: community- acquired methicillin- resistant Staphylococcus aureus ) em pacientes sem fatores de risco identificáveis para aqui- sição de MRSA, ou seja, não tinham contato freqüente, direto ou indireto com serviço de saúde que pudesse explicar a infecção por MRSA associado aos cuidados de saúde (HCA-MRSA: health-care associated
methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) (Chambers, 2001; Herold et al., 1998; CDC, 1999; Gorak et al, 1999). Os CA-MRSA já foram descritos em várias regiões do globo, entre elas o Brasil (Ribeiro et al, 2005). Para os HCA-MRSA, a opção tem sido, nas úl- timas décadas, os glicopeptídeos, principalmente a vancomicina. Esta droga tem sido uma das prin- cipais opções terapêuticas nas infecções causadas por cocos gram positivos multirresistentes, sobre- tudo Staphylococcus aureus e Enterococcus spp. A vancomicina é um antimicrobiano da classe dos glicopeptídeos, que age ligando-se à porção termi- nal D-ala-D-ala dos precursores do peptideoglicano (constituinte da parede celular bacteriana), inibin- do assim a síntese da parede celular (Appelbaum, 2006). Com o aumento das taxas de resistência do Staphylococcus aureus à oxacilina, a prescrição de vancomicina foi e tem sido cada vez mais freqüente, muitas vezes de forma indiscriminada. Era uma ques- tão de tempo para que cepas resistentes a este antimicrobiano surgissem na prática clínica. E acon- teceu primeiro com o enterococo.
Os primeiros casos de resistência à vancomicina em enterococos
Em 1988 Leclerq et al, relataram o primeiro isola- do de Enterococcus faecium resistente à vancomicina, de um paciente na França. No mesmo ano Uttle et al relataram 48 isolados de Enterococcus faecium e 7 de Enterococcus faecalis resistentes à vancomicina, pro- venientes de um total de 22 pacientes com insuficiên- cia renal crônica no Reino Unido. O mecanismo de resistência à vancomicina nes- tes isolados era a substituição da terminação D-ala- D-ala (sítio de ligação do antimicrobiano) por D- ala-D-lac, impedindo assim a ligação da vanco- micina. Estas alterações eram codificadas pelo gene vanA , presente em um plasmídeo (Leclerq, Courvalin, 1997).
TABELA 1 Tempo necessário para taxas de resistência do staphylococcus aureus à Penicilina, Vancomicina e Meticilina atingirem 25% nos hospitais e na comunidade Antimicrobiano Ano de introdução Anos até primeiro Anos até taxa de 25% Anos até taxa de 25% na prática clínica relato de resistência de resistência em hospitais de resistência na comunidade Penicilina 1941 1-2 6 15- Vancomicina 1956 40?? Meticilina 1961 <1 25-30 40- (projeção)
Adaptado de Chambers HF. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus? Emerg Infect Dis 2001.
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antimicrobiano da classe das oxazolidinonas; o quinupristin-dalfopristin, que é uma associação de estreptograminas; o lipopeptídeo cíclico daptomicina; a tigeciclina, uma glicilciclina de amplo espectro, de- rivada das tetraciclinas; a telavancina, um lipoglicopepídeo; e alguns novos glicopeptídeos, como oritavancin e dalbavancin (Hancock, 2005; Segreti, 2005; Stryjewski, 2005). Entretanto, mesmo com o surgimento destas novas opções terapêuticas, é preciso prevenir a disseminação destas cepas. Para isso, é vital evitar o uso de vancomicina de forma abusiva e desnecessária, e instituir vigilância epidemiológica estrita, sobretudo nos serviços de saúde.
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Data de recebimento: 08/06/ Data de Aprovação: 09/07/
