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HEPATITES VIRAIS
O termo hepatite refere-se à inflamação do parênquima hepático, caracterizada por infiltrado inflamatório local, que provoca lesão tecidual, com necrose hepatocelular.
Hepatite A
Todos os vírus causadores de hepatites virais são RNA vírus, a exceção do vírus da hepatite B, que é um DNA vírus. No caso da hepatite A, trata-se de um picornavírus (observe que a palavra “RNA” está no nome dele). Só existe um tipo de vírus de hepatite A, o que indica que uma vez adquirida a infecção não há possibilidade de pegar novamente.
A transmissão da Hepatite A é principalmente fecal-oral. Existe relação com alimentos ou água contaminados. Outras formas de transmissão são os contatos pessoais próximos. A novidade na transmissão da hepatite A são os contatos sexuais (especialmente em homens que fazem sexo com homens – HSH). Não se trata de transmissão sexual da hepatite A, mas do contato com as secreções anais durante o ato sexual e
contato posterior com a boca desta secreção.
Com o estabelecimento da resposta imune específica contra o HAV, são produzidos anticorpos neutralizantes protetores. Assim, interrompe-se a viremia e, a seguir, a replicação viral no fígado, com resolução completa da lesão tecidual.
Não existe cronificação da infecção por HAV nem relatos de sequela hepática permanente após a infecção aguda.
Na maioria dos casos, a doença é autolimitada e de caráter benigno, e a insuficiência hepática aguda grave acontece em menos de 1% dos casos. Esse percentual é maior em indivíduos com mais de 65 anos. Via de regra, os mais velhos apresentam doença sintomática e de resolução mais lenta.
Manifestações clínicas
Como já explicado, quanto menor a idade, menor a probabilidade do desenvolvimento de formas sintomáticas. Em crianças menores de 6 anos, menos de 10% dos infectados desenvolvem a forma ictérica. Quando sintomáticas, as crianças tendem a apresentar sintomas ines- pecíficos, que nem sempre levam ao diagnóstico de hepatite aguda. À medida que avança a idade, aumenta a probabilidade de manifestações clínicas da doença. Cerca de 76 a 97% dos adultos são sintomáticos; destes, 40 a 70% desenvolvem icterícia.
A insuficiência hepática aguda, ou hepatite fulminante, acontece em menos de 1% dos casos de hepatite A. É mais frequente em adultos, com risco bastante aumentado acima dos 65 anos. Praticamente inexiste entre crianças, em que a lesão hepática é mais branda e são raras as formas ictéricas.
Em alguns pacientes existe a fase de convalescência da hepatite A. Esta fase é incomum e marcada por regressão gradual da icterícia. A intolerância alimentar e a fadiga podem durar meses para se resolverem completamente. Até 10% dos indivíduos apresentam recorrência da icterícia e oscilação das
transaminases por até 6 meses após a infecção aguda.
Importante lembrar: Hepatite A não cronifica nem deixa sequela hepática como outros vírus hepatotrópicos.
para indicação de transplante, serão incluídos na lista como prioridade.
Critérios de indicação de transplante na insuficiência hepática aguda do King’s College Hospital
a) Indivíduos que ingeriram acetaminofeno:
- pH do sangue arterial < 7, (independentemente do grau de en- cefalopatia); - TP > 100 s ou INR > 6,5 e concentração de creatinina sérica > 3,4 mg/ dL em pacientes com encefalopatias III ou IV.
b) Sem ingestão de acetaminofeno: TP > 100 s ou INR > 6,5 (independentemente do grau de encefalopatia);
c) Ou 3 das seguintes variáveis:
Idade menor que 10 ou maior que 40 anos;
Causas: hepatite A ou B, halotano, reações farmacológicas idiossincrásicas;
Duração da icterícia por mais de 7 dias antes do início da encefalopatia;
d) TP:
- > 50 s, INR > 3,5; - Concentração sérica de bilirrubina > 17,5 mg/dL.
Prevenção
A Hepatite A tem vacina, feita de partículas inativas. Ela está no calendário nacional de vacinação, e apesar do fabricante indicar duas doses, no PNI foi convencionado uma dose apenas, feita com 12 meses de idade na criança (uma dose apenas tem eficácia de mais de 80%).
Pacientes que tem risco de evoluir para complicações também devem ser vacinados, desde que susceptíveis. São eles os imunodeprimidos, os pacientes com coinfecções com outras hepatites virais, os infectados pelo HIV. Estes recebem gratuitamente a vacina. Profissionais de saúde também devem se ater à necessidade de vacinação se susceptíveis. Em algumas cidades, como São Paulo, há liberação de vacinação contra Hepatite A para HSH pelo risco aumentado de adquirir esta infecção através do ato sexual.
Hepatite B
O vírus da hepatite B (HBV) pertence à família hepadnavírus e possui morfologia esférica, envolta por um envelope lipoproteico, que, por sua vez, envolve um nucleocapsídeo icosaédrico, dentro do qual está o material genético composto por DNA.
Lembre-se: HBV é o único vírus DNA entre as hepatites. Os demais (hepatite A, C, D, E) são RNA.
Na corrente sanguínea do indivíduo infectado, é encontrado tanto na forma de partículas virais íntegras infectantes quanto na de partículas não infectantes esféricas ou tubulares compostas por proteínas de superfície de seu envelope, desprovidas de material genético. A presença destas últimas tem importância diagnóstica.
A hepatite B está relacionada à transmissão sexual principalmente e por isso existem ainda muitos casos na faixa etária de pessoas sexualmente ativas, entre 18 e 39 anos principalmente. Com a melhoria da qualidade de vida sexual entre pessoas acima de 60 anos, que não usam preservativos rotineiramente (não usaram quando eram jovens, tem
dificuldade no uso atualmente), há agora aumento de novos casos também em adultos acima de 60 anos. Este é um dos motivos que fez com que o Ministério da Saúde ampliasse a vacina contra hepatite B para todos os brasileiros que não tenham sido vacinados, independente da idade.
Patogênese
A aquisição do HBV ocorre por via parenteral, contato com sangue e outros fluidos de indivíduos infectados, de maneira horizontal ou vertical.
Na corrente sanguínea as partículas infectantes ganham os hepatócitos, onde integram seu DNA ao genoma celular, e iniciam sua replicação intracelular, que libera novas partículas infectantes no mi- croambiente hepático e na corrente sanguínea, além de partículas não infectantes antigênicas, de papel crucial no desenvolvimento da resposta imune do hospedeiro.
No fígado infectado, o antígeno do capsídeo viral (core) – HBcAg – está presente nos hepatócitos e pode, inclusive, ser visualizado por técnicas de imuno-histoquímica. Esse antígeno não é liberado na corrente sanguínea, no entanto, estimula a produção de anticorpos específicos – anti-HBc IgM e IgG – que podem ser detectados no soro do indivíduo.
O antígeno detectável em sangue periférico, que reflete a presença do HBV,
é o antígeno de superfície presente no envelope – HBsAg. Sua detecção indica presença do vírus. Está sempre presente na fase aguda e permanece positivo nos indivíduos que não debelam a infecção e se tornam crônicos. Há um segundo antígeno que pode estar presente no sangue periférico: o HBeAg, uma proteína não estrutural que reflete replicação viral. Está presente na fase aguda até o encerramento da replicação e, na fase crônica, quando há infecção ativa replicante.
As imunoglobulinas de classe IgM direcionadas contra antígenos do core viral (anti-HBc IgM) são as de produção mais precoce, portanto são marcadores de infecção aguda, podendo eventualmente surgir em reagudizações durante a fase crônica. A seguir, inicia-se a produção de anti-HBc IgG, que permanece positivo durante toda a vida do indivíduo, como um marcador de contato pregresso com o vírus.
A interrupção da replicação viral ao final da fase aguda ou durante a fase crônica é marcada pela produção do anticorpo anti-HBe.
Com o encerramento da replicação, caso o indivíduo consiga obter uma resposta imune eficaz contra o HBV, ocorre o clareamento viral, com o desaparecimento do antígeno de superfície HBsAg e surgimento de anticorpos anti-HBs, considerados, em última análise, marcadores de cura da infecção. Sua persistência confere imunidade protetora a novas infecções por HBV. É, também, o anticorpo produzido mediante a vacinação anti-HBV e, portanto, responsável pela imunização ativa artificial do indivíduo.
Diagnóstico
Para diagnóstico da hepatite B é obrigatório entender os marcadores sorológicos diferentes. O paciente que evolui para cura, por exemplo, normalmente apresenta anti-HBs positivo com anti-HBc positivo (IgG). Em alguns
casos, pode acontecer a perda de anti- HBs com o passar dos anos, mantendo apenas o anti-HBc positivo. Nessas situações, solicita-se carga viral de hepatite B para descartar alguma atividade residual; se negativa, vale tentar aplicar a vacina contra hepatite B para potencializar o anti-HBs novamente.
Tratamento
Na hepatite B aguda é recomendado apenas suporte clínico e sintomático. A introdução de antivirais nessa fase é indicada apenas na hepatite fulminante, situação em que o paciente deve ser transferido para um serviço de referência em transplante hepático e pode ser considerada a terapia antiviral com lamivudina ou tenofovir. A indicação de transplante prioritário obedece aos mesmos critérios descritos para a hepatite A (King’s College ou Clichy).
Na hepatite B crônica, o principal objetivo do tratamento é reduzir o risco de progressão da doença hepática e de seus desfechos primários, especificamente cirrose, hepatocarcinoma e, consequentemente, óbito. Sua indicação
depende da intensidade da replicação viral – refletida pela detecção quantitativa do HBV-DNA – e da atividade necroinflamatória evidenciada pela elevação de transaminases e/ou biópsia hepática.
O resultado ideal desejado após a terapia é a perda sustentada do HBsAg, com ou sem soroconversão para anti-HBs. Isso está associado à completa remissão da atividade da hepatite crônica. Tal resultado dificilmente é obtido, e outros desfechos devem ser perseguidos em pacientes com HBeAg reagente e não reagente. Nos pacientes com HBeAg reagente, a soroconversão para anti-HBe é um desfecho satisfatório, por estar associado a melhor prognóstico. Nos HBeAg reagente que não obtêm soroconversão e naqueles com HBeAg
não reagente, a manutenção da supressão do HBV-DNA é a desejável.
As drogas disponíveis em nosso meio para o tratamento da hepatite B crônica são de 2 tipos:
1. Moduladores imunológicos: alfainterferona peguilada; 2. Antivirais análogos de nucleosídeo ou nucleotídeo: entecavir e tenofovir.
Alfainterferona peguilhada é pouco usada no tratamento da HBV. É preciso tomar cuidado com os efeitos colaterais. O medicamento tem como principal vantagem poder ser usado por apenas um período – 48 semanas – , com possibilidade de viragem de AgHBs para anti-HBs com esse tratamento e negativação da carga viral da hepatite B.
Além disso, está indicado a pacientes com quadro de HBeAg positivos não cirró- ticos. Aos pacientes que apresentarem carga viral > 20.000 UI na 24ª semana ou que não apresentarem soroconversão de AgHBs ao final do tratamento (48ª semana), o medicamento deverá ser substituído por tenofovir ou entecavir.
O medicamento mais utilizado para tratamento de hepatite B no Brasil é o tenofovir, na dose de 300 mg/d. Em pacientes com cirrose hepática e com insuficiência renal, deve ser usado o entecavir, na dose de 0,5 mg/d quando não cirróticos e 1 mg/d em cirróticos, por tempo indeterminado, mas provavelmente por toda a vida.
Hepatite C
A hepatite C é um vírus RNA da família Flaviviridae , envelopado, com tropismo por hepatócitos. O HCV apresenta intensa variabilidade genética, o que resultou em sua atual classificação em 6 genótipos distintos. Além disso, a população viral de um mesmo indivíduo infectado por um único genótipo é formada por grupos genotipicamente distintos, que constituem as quasiespécies. Tal característica é essencial para a cronificação da infecção, pois permite ao vírus evadir dos mecanismos imunológicos do hospedeiro.
Entre os casos no Brasil, as regiões sul e se mantem como as que apresentam maiores incidências de hepatite C no Brasil. Lembrando que após 2014 houve mudança nos critérios de notificação de hepatite C, e apenas 1 exame positivo passou a ser considerado para diagnóstico da HCV (antes eram dois diferentes). Isso fez com que os casos aumentassem muito após este ano.
Patogênese
A infecção pelo HCV é de aquisição parenteral, e, por via hematogênica, o
vírus alcança o fígado, onde inicia a replicação no hepatócito, desen- cadeando lesão celular/tecidual e inflamação hepática.
Apesar de o efeito citopático direto do vírus e de sua interação com o sistema imunológico do hospedeiro, ambos determinantes de lesão hepatocelular, a magnitude de necrose de hepatócitos durante a infecção primária raramente determina um quadro clínico de hepatite aguda, como descrito para as hepatites A e B. Praticamente inexiste hepatite fulminante. Em geral, o diagnóstico é estabelecido na fase crônica.
História da evolução natural da hepatite C: quando a infecção ocorre em jovens e mulheres, a evolução é mais lenta e pode demorar até 30 anos entre infecção inicial e o desenvolvimento de carcinoma. Em pacientes com coinfecção com HIV, drogadictos, em infecção inicial com idade mais avançada, e em pacientes que fazem uso de álcool ou imu- nossupressores a evolução é mais rápida, e o hepatocarcinoma pode aparecer com menos de 25 anos.
A infecção pelo HCV tem grande tendência à cronificação, em razão de fatores relacionados ao vírus e ao hospedeiro.
A maioria das infecções agudas é assintomática, e acima de 70% evoluem para cronicidade. Entre os fatores de risco associados à evolução crônica, destacam-se grande quantidade de partículas virais no inóculo da transmissão, genótipo viral 1, coinfecção com HBV, modo de transmissão transfusional ou vertical, extremos de idade e estado de saúde debilitado no momento da aquisição do vírus. Nas pessoas em que o clareamento viral acontece, é mais frequente que ocorra nos 3 primeiros meses da infecção aguda. Também é mais comum o clareamento em brancos, idosos e mulheres. Lembrando que, para definição de hepatite C crônica, a exemplo da hepatite B, deve haver permanência de vírus no sangue pelo período de 6 meses. A tendência à cronificação é um fato oposto ao que ocorre com o HBV isoladamente, em que se têm valores de até 95% de cura da infecção.
A transmissão do HCV é parenteral, sobretudo pelo contato com sangue contaminado. Como se trata de um vírus de descrição recente, descoberto no final da década de 1980, com métodos diagnósticos disponíveis apenas a partir do início dos anos 1990, houve grande disse- minação por hemotransfusões, hemodiálise, uso de instrumental não esterilizado, compartilhamento de agulhas e seringas em serviços de saúde e campanhas de vacinação em massa. Atualmente, no Brasil, com o controle adequado nessas situações, a transmissão tem-se limitado a usuários de drogas intravenosas e exposição percutânea (consultórios odontológicos, podólogos,
manicures etc. que não obedecem às normas de biossegurança).
Os acidentes com material biológico em profissionais de saúde são fontes potenciais de transmissão, porém a incidência de transmissão por essa via tem pouca importância epidemiológica. A transmissão sexual é pouco frequente, com menos de 3% em parceiros estáveis. Ocorre, em especial, entre pessoas com múltiplos parceiros e prática sexual de risco (sem uso de preservativo), e a coexistência de alguma doença sexual- mente transmissível, inclusive o HIV, facilita essa transmissão.
Dos pacientes cronicamente infectados, cerca de 20% evoluem para cirrose hepática, em média após 20 a 30 anos de infecção. Esta velocidade de evolução para cirrose aumenta bastante em coinfectados com HIV ou hepatite B. Dos que evoluem para cirrose, 1 a 4% ao ano recebem diagnóstico de carcinoma hepatocelular.
A hepatite C crônica é a principal causa de transplante hepático no mundo, exatamente por ser descoberta muitas vezes na fase cirrótica, já que tem poucos sintomas previamente. Há relatos esporádicos de carcinoma hepatocelular em indivíduos infectados pelo HCV não cirróticos.
A hepatite C pode levar a manifestações extra-hepáticas, tendo inclusive indicação para tratamento, independentemente da quantidade de fibrose no fígado. Dessas manifestações, a crioglobulinemia é a mais comum. Trata-se de proteínas que se precipitam ao serem resfriadas e dissolvem-se quando aquecidas na temperatura habitual do corpo. Na hepatite C, desenvolvem-se por mecanismos autoimunes de resposta celular à infecção do HCV.
Ministério da Saúde para diretrizes oficiais de tratamento, é a da Sociedade Brasileira de Patologia, que avalia os aspectos citados e lhes atribui escores de 0 a 4, sendo que o 4 representa o pior estágio evolutivo. Outras classificações utilizadas são METAVIR e ISHAK.
2. Elastografia hepática (FibroScan®): método não invasivo, que mede, em vários pontos diferentes do fígado, ondas demonstradas em kPa. A média desses números foi submetida à validação em comparação com a biópsia hepática. Assim, desde setembro de 2017, o tratamento para hepatite C está indicado a pacientes que apresentam valores de elastografia maiores ou iguais a 7,2kPa
(que corresponde a METAVIR F2 da biópsia);
3. APRI e FIB4: são fórmulas que consideram os valores de plaquetas, ALT e AST. Não são fidedignos como a biópsia e o FibroScan®, e apresentam valores mais reais da situação hepática em pacientes com grau de alteração maior (geralmente acima de F3 da classificação de biópsias). Esses exames são indicados, preferencialmente, nos casos de monoinfecção pela hepatite C, pois a coinfecção pode atrapalhar os resultados. São recomendados apenas nas situações em que não existem à disposição biópsia nem elastografia.
Tratamento
O tratamento de hepatite C está indicado para todos os pacientes com infecção pelo vírus C, comprovados, independentemente do grau de acometimento hepático.
Basicamente, a terminação das medicações depende de onde elas agem no ciclo da hepatite C:
a) Inibidores de protease: terminação “ - previr ”: simeprevir, veruprevir, grazoprevir;
b) Inibidores de NS5A: terminação “ -asvir ”: pibrentasvir, velpatasvir, elbasvir;
c) Inibidores de NS5B: terminação “ -buvir ”: sofosbuvir, dasabuvir.
O Ministério da saúde tem dado prioridade para tratamentos com menor quantidade de comprimidos, doses fixas combinadas e menor tempo de tratamento. Desta maneira, em 2020, há três esquemas propostos de tratamento para pacientes que nunca fizeram tratamento.
O tempo de tratamento é de 8 semanas no mínimo até 24 semanas. Faz-se tratamento de 8 semanas apenas para pacientes com genótipo 1 (que respondem melhor ao tratamento), não afro brasileiros, não infectados pelo HIV, com carga viral abaixo de 6 milhões. Em compensação, pacientes cirróticos Child B ou maior devem preferencialmente ser tratados por 24 semanas. A ribavirina continua sendo droga possível na associação aos esquemas, em casos difíceis de resposta. Assim é utilizada para cirróticos e pacientes que já tenham falhado previamente com estes novos medicamentos.
A monitorização da resposta ao tratamento é feita por meio da dosagem de carga viral de hepatite C após o final do tratamento, e novamente após 12 semanas do final do tratamento. A resposta virológica sustentada, que significa cura, em se tratando da hepatite C, é alcançada quando o paciente mantém níveis de carga viral de hepatite
C abaixo de 12 UI (indetectáveis) após 12 semanas do final do tratamento.
Prevenção
As medidas de prevenção de exposição listadas para a hepatite B também são válidas para a hepatite C, sobretudo o controle de bancos de sangue e a esterilização de instrumentos. A via sexual é menos importante na hepatite C. Casais estáveis sorodiscordantes devem ser orien- tados quanto ao uso de preservativo de maneira opcional. A proteção sexual é mais relevante em indivíduos com múltiplos parceiros e para relação sexual entre homens.
Não há imunoprofilaxia de hepatite C nem forma de prevenir a transmissão vertical. Não existe consenso se gestantes têm risco diminuído de transmissão por via de parto alta (cesárea) ou baixa (parto normal), mesmo em pacientes com carga viral alta (ao contrário do que já é estabelecido no HIV).
O tratamento da hepatite D envolve primeiramente o tratamento da hepatite B, podendo-se usar interferon ou inibidores da transcriptase reversa. No entanto, pela rápida evolução para cirrose por essa coinfecção, os pacientes muitas vezes só conseguem ter indicação de transplante ou medidas de suporte para cirrose avançada.
Lembre-se: O vírus da hepatite delta é defectivo, ou seja, só existe se houver o HBV. Portanto, a principal prevenção é controlar o HBV, que tem vacina.
Hepatite E
O vírus da hepatite E (HEV) é de transmissão fecal-oral, o que favorece a disseminação da infecção nos países em desenvolvimento, onde a contaminação dos reservatórios de água mantém a cadeia de transmissão da doença. A transmissão interpessoal não é comum. Em alguns casos, não são identificados os fatores de risco. A doença é autolimitada e pode apresentar formas clínicas graves, especialmente em gestantes.
A hepatite E deve ser pensada sempre que houver condições muito ruins de higiene associadas a quadros de gravidade hepática e diarreia. A baixa solicitação de exames de sorologia, não disponíveis na rede pública, faz que os casos no Brasil talvez sejam muito subnotificados. Como a hepatite A é mais comum para estes perfis, geralmente em pacientes com sorologia de hepatite A negativa ou apenas com antiHAV IgG (que demonstra que não há doença aguda pelo HAV) é pensado em HEV.
Pelo Ministério da saúde, um caso confirmado de hepatite E deve ter:
Indivíduo que apresente um ou mais dos marcadores reagentes ou exame de
biologia molecular para hepatite E, conforme listado abaixo:
- anti-HEV IgM e anti-HEV IgG reagentes; - HEV-RNA detectável.
Indivíduo que evolua ao óbito com menção de hepatite E na declaração de óbito.
Indivíduo que evolua ao óbito com menção de hepatite sem etiologia especifica na declaração de óbito, mas que tem confirmação para hepatite E após investigação.
O tratamento da Hepatite E envolve apenas medicamentos sintomáticos como na hepatite A, e apesar de poder evoluir com hepatite fulminante como qualquer hepatite viral, ainda pouco se sabe sobre o perfil deste tipo de vírus. Não há drogas específicas conhecidas para seu tratamento.
Hepatite G
O vírus não é mais conhecido como hepatite G, e sim como pegivirus ou GBV- C. O GBV-C é responsável por cerca de 0,3% dos casos de hepatites virais e foi descoberta apenas em 1995. A doença é causada pelo vírus G (GBV-C), um RNA vírus da família Flaviviridae. Tem características de transmissão semelhantes ao vírus da hepatite C. Aparentemente, o contato sanguíneo é a principal causa de transmissão. Não há dados sobre a infecção aguda e o dano que o vírus causa; o que é conhecido é que cerca de 90 a 100% dos pacientes com infecção pelo GBV-C parecem cronificar. Também há poucos trabalhos mostrando a evolução para cirrose ou hepatocarcinoma para esse tipo de hepatite viral, mas aparentemente causa menos danos hepáticos que o HCV.
