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5 grandes grupos nosológicos (doenças):
• INFLAMATÓRIAS
• DEGENERATIVAS
• ADAPTATIVAS
• NEOPLÁSICAS
A célula se encontra em homeostasia → de repente sobre lhe é imposto algum tipo de estímulo → e ela reage de acordo com 3 fatores importantes:
- Tipo de estímulo que foi imposto (fisiológico ou patológico).
- Tempo e intensidade
- Tipo de célula
Esses fatores vão determinar se a célula irá responder através de uma lesão celular reversível ou irreversível.
Degeneração = acúmulo de substratos e substâncias → mas ainda é uma lesão celular reversível.
Na HIPÓXIA → consequência para a célula: a célula antes �nha um metabolismo habitual, absorvia substratos, metabolizava e os secretava, mas sua velocidade de metabolismo diminuiu. Logo, ela começa a acumular substâncias dentro do citoplasma, do núcleo como, por exemplo, na tumefação (entrada de sódio e água). Ou seja, a rarefação de oxigênio causa redução da capacidade energé�ca celular e consequente redução de seu metabolismo. Exemplos:
- Célula hepá�ca = antes absorvia, metabolizava e secretava gordura; com a velocidade metabólica diminuída, ela até absorve, mas vai acumular gordura dentro dos seus hepatócitos = Esteatose ou degeneração lipídica.
- Célula muscular cardíaca = em repouso, aquela oferta de oxigênio diminuiu, mas mantém as células funcionando, mesmo com um metabolismo sofrível, começando a acumular alguns substratos e substâncias (degeneração) → de repente, o paciente passa a acordar de manhã e vai capinar o quintal. Além desse sofrimento já presente, foi imposto um aumento de demanda funcional e o índivíduo não consegue manter isso. Capinando, ele sente dor precordial ao esforço �sico associada a um evento isquêmico = Angina.
Se a isquemia é total, o oxigênio não chega e as células ficam mais de 20 minutos sem O2; haverá um momento que os “colegas” (células adjacentes) chegam a morrer → morrendo um colega não é mais degeneração, e sim necrose; e se temos necrose já não é mais angina, é infarto.
- Isquemia - ausência de oferta de oxigênio em determina área → falta de fluxo sanguíneo.
- Hipóxia - rarefação da oferta de oxigênio
- Anóxia - cessação da oferta de oxigênio
OBS: se o oxigênio for restaurado, todas essas perturbações são reversíveis. Mas se a isquemia persis�r, sobrevêm lesão irreversível e necrose.
Ainda não há abordagens terapêu�cas seguras para a redução das consequências lesivas da isquemia em situações clínicas. Uma possível estrategia ú�l nessas lesões seria a indução transitória de hipotermia → esse tratamento reduz a demanda metabólica das células estressadas, diminui a tumefação celular, suprime a formação de radicais livres e inibe a resposta inflamatória do hospedeiro.
Em um AVC , a área de penumbra é uma zona que está sofrendo um processo degenera�vo. Quando a pessoa sofre uma isquemia cerebral aquela área perto do vaso lesado já começa a sofrer necrose a par�r do 7° minuto. Após a necrose já vai haver um processo inflamatório e uma cicatrização chamada GLIOSE; aquela área adjacente ainda tem uma reserva de oxigênio para mantê-la, mas está sofrendo degeneração → acumulando proteína, gordura e água, deixando a célula tumefeita.
Se eu conseguir desentupir o vaso, aquela zona de penumbra retorna à sua homeostasia, então quanto mais rápido eu iden�ficar a área de isquemia, mais rápida será a intervenção e reabilitação celular.
→ O di�cil é iden�ficar se é um AVC isquêmico ou hemorrágico, pois sendo hemorrágico e o médico u�lizar um trombolí�co , só vai piorar a situação.
A degeneração recebe o sufixo – OSE:
- Proteinose → acúmulo de proteína;
- Glicogenose → acúmulo de glicogênio;
- Lipidose ou esteatose → acúmulo de gordura;
- Degeneração hidrópica / tumefação/edema → acúmulo de água.
Na hipóxia há autofagia como processo de defesa ou acontece direto a necrose? Quando a célula caminha para esse processo de autodigestão, ela já está seguindo para uma lesão irreversível.
Quanto tempo de hipóxia essa célula vai aguentar? Depende do �po de célula, se acontecer por um longo espaço de tempo, algumas células em hipóxia já começam a entrar em um processo de desintegração da membrana e os lisossomos iniciam sua degradação → processo de autólise ou autofagia.
Tanto a hipóxia quando a anoxia vão depender do tempo que estão atuando sobre aquele tecido. Perceba que mesmo a anóxia precisa de pelo menos alguns minutos; no coração, só há necrose com anóxia depois de 20 min, no neurônio 7min e numa célula escamosa talvez horas. Se no coração uma anóxia causa morte em minutos, talvez a hipóxia causa morte em dias, depois autofagia e a necrose.
OBS: algumas vezes, apoptose e necrose coexistem e a apoptose induzida por alguns es�mulos patológicos pode progredir para a necrose.
Se aquele tecido sofre hipóxia crônica , essa hipóxia vai causar em nossas células uma alteração adapta�va; vai começar diminuir o número de mitocôndrias, de ribossomos e vai alterar o volume celular para con�nuar sobrevivendo → atrofia (é um catabolismo celular);
trata-se de uma degeneração adapta�va. A hipóxia é um mecanismo brando, mas está acontecendo por muito tempo naquele tecido. Nessa célula atrófica, é possível encontrar também acúmulo de alguns substratos = figuras de mielina.
Lesão por reperfusão: é quando o paciente tem uma isquemia e você vai reperfundir aquela área,
mas – na verdade – acaba causando mais dano do que ele já tinha → se não fizer a reperfusão ele morre, então dependendo do tipo de reperfusão
realizada, a resposta pode ser insatisfatória.
A resposta provável para isso é que novos processos lesivos são desencadeados durante a
reperfusão, causando a morte de células que, de outro modo, poderiam ter se recuperado.
Como que eu vou controlar a lesão por
reperfusão? Por monitoramento clínico.
Ex: um vaso está obstruído, mas dali para trás tem
sangue, cheio também de células inflamatórias e de radicais livres. Agora desentope, o sangue entra e vai inundar essa área, mas esse processo não
vai ajudar a reestabelecer como célula; e o pior, as células do lado que também são viáveis começam a sofrer danos por radicais livres, produzidos na
área de necrose e dentro do vaso sanguíneo.
Como são formados esses radicais livres? Essa hipóxia altera nosso metabolismo de aeróbico para
anaeróbico e produz mais RL do que agentes antioxidantes, principalmente por células de defesa (leucócitos); assim, eles começam a danificar as
células vivas e aquela lesão de reperfusão vai causar dano tecidual, reduzindo a capacidade funcional.
No musculo cardíaco, por exemplo, após abrí-lo, será visto uma área primariamente cheia de necrose que agora está repleta de hemorragia
devido a lesão de reperfusão. Portanto, até a forma de reperfundir deve ser cautelosa, de forma lenta e
progressiva, monitorando o paciente clinicamente, eletro cardiograficamente e eco cardiograficamente para saber como está sendo feito aquele
cateterismo.
A fibrose pulmonar envolve um processo degenerativo? Não, a fibrose é um processo
cicatricial que sucede uma inflamação, onde o pulmão perdeu sua capacidade de se regenerar.
Qual a relação da glicólise - quando se está
com hipóxia ou anóxia - e a proliferação das células cancerígenas? Quando você estressa uma célula, ela muda seu metabolismo e seus
fatores de transcrição e tradução de RNAm → isso facilita as mutações, que podem ocorrer em diversos segmentos do genoma; mas se ela
acontecer em uma área que é responsável pelo reparo do DNA, pela capacidade de diferenciação ou, pior, pela organização do ciclo celular, então
essa célula perde o seu controle e não consegue saber o quanto precisa se dividir. Dessa forma, ela
inicia uma divisão autônoma e, naquele tecido, começa a surgir uma neoplasia - novo crescimento. Logo, o estresse oxida�vo facilita a mutação nas células.
Nos feedbacks, sendo eles posi�vos ou nega�vos, existem os EIXOS ENDOCRINOLÓGICOS; por exemplo, o eixo hipotálamo-hipófise-�reoide ou o eixo hipotálamo- hipófise-ovário. Se há uma produção MAIOR (de T3 e T4) na TIREOIDE, vai haver um feedback NEGATIVO sobre a HIPÓFISE, para reduzir a quan�dade de TSH e inibir a síntese �reoidiana.
Mas se for uma Tireoidite de Hashimoto (inflamação autoimune na �reoide) que REDUZ a quan�dade de T e T4 circulante, haverá um feedback POSITIVO sobre a HIPÓFISE para es�mular a produção de TSH e propiciar a síntese na TIREOIDE. Ou seja, o feedback POSITIVO é quando há um es�mulo na glândula alvo para sinte�zar hormônio; e o feedback NEGATIVO é quando inibe a glândula alvo para não sinte�zar essa substância.
Ambos os feedbacks buscam a�ngir a homeostasia, mas nem sempre conseguem. Por exemplo:
No Norte do país, onde o sal é pouco iodado, a incidência de bócio é comum. Porque não há, nesse sal, matéria prima para a síntese de T3 e T4. Sendo que, a �rosina precisa ser iodada, pois apenas com a ligação iodo-�rosina, esse complexo é capaz de se ligar à globulina, formando a �reoglobulina → proteína primordial dos hormônios T3 e T4.
Logo, sem o iodo, não há os hormônios T3 e T4, iniciando um quadro de Hipo�reoidismo, que causa um feedback POSITIVO sobre a hipófise para es�mular a síntese de TSH. Mesmo com esse es�mulo intenso do TSH sobre a �reoide, não há formação de T3 e T4 pois o organismo do indivíduo não possui iodo. Nesse processo de es�mulação crônica, os folículos da �reoide tornam- se hipertrofiados , fazendo com que haja o aumento do tamanho da �reoide → resultando no bócio.
A lesão celular IRREVERSÍVEL possui sinais morfológicos importantes, como:
- Desintegração das membranas da: própria célula, das mitocôndrias, dos lisossomo e da carioteca. Por isso, se encontrará figuras de mielina dentro da célula a par�r da microscopia eletrônica.
- Cromossomo mais condensado → ele pode sofrer tanto cariólise (lise/quebra), como cariorrexe (fragmentação) e picnose (condensação desse cromossomo).
- Início de degradação da célula pelas próprias enzimas, mas que posteriormente cessa. Esse processo deixa a célula coagulada.
Importante: na necrose coagula�va, o tecido em parte está preservado e em outra está necró�co (caracterizado por células com citoplasma pálido e núcleo picnó�co).
RESUMINDO: uma célula em homeostasia sofre uma agressão, seja ela fisiológica ou patológica, alterando a velocidade do seu metabolismo. Assim, ela começou a acumular substratos e substâncias (degeneração) = lesão celular reversível. Se você re�ra aquele agente causador, a célula reestabelece seu metabolismo e retorna à homeostasia.
Mecanismos de acúmulo de substratos / substâncias:
- Hipotrofia : redução do tamanho, apenas. - Hipoplasia : alteração do desenvolvimento e NÃO do crescimento → “se desenvolveu pouco”. Ex: a criança nasce e o seu pulmão direito se desenvolve normalmente, mas o seu pulmão esquerdo não se desenvolve normalmente, ele fica hipoplásico.
OBS: não confundir alteração do desenvolvimento com alteração do crescimento.
- Alterações do crescimento PROGRESSIVAS: hiperplasia e hipertrofia.
- Alterações do crescimento REGRESSIVAS: atrofia e hipotrofia.
Alteração do desenvolvimento: hipoplasia → mesmo se aquele tecido - de repente pela hipóxia, anóxia, por agressão química, �sica ou biológica - ele reduz, além do tamanho de suas células, o número delas por apoptose = ATROFIA e não HIPOPLASIA.
Tem alguma alteração do desenvolvimento progressiva? Não, pois a hipoplasia é alteração do desenvolvimento e ponto; não há nada que regrediu, apenas não se desenvolveu normalmente. Para ele regredir ele teria que ter chegado a determinado ponto e depois “decrescer”.
- Aplasia : a estrutura se desenvolveu mal.
- Agenesia: o órgão ou tecido nem foi originado.
INVOLUÇÃO: processo de redução do número de células que ocorre em tecidos relacionados com o desenvolvimento do nosso organismo; é fisiológico → Ex: a �reoide é formada através de invaginações da laringe, que formam células foliculares primi�vas e, a par�r dai, um ducto traz essa �reoide da base da língua até a porção anterior da car�lagem crico�reoidea = ducto �reoglosso.
Com o desenvolvimento da criança, esse ducto involui, ou seja, as células dele sofrem apoptose; é uma redução do número de células que ocorrem em um processo de desenvolvimento. “O cérebro de um idoso involuiu com a idade!” Não, ele sofreu atrofia (não é fisiológico, é algo danoso, patológico).
OBS: se houve involução é SEMPRE por apoptose. Pois a necrose é um processo patológico.
METAPLASIA: é a subs�tuição de um tecido maduro por outro mais adaptado, não é transformação.
Ex: Paciente fumante, apresenta células glandulares (epitélio do pulmão - pseudoestra�ficado cilíndrico ciliado com células caliciformes). Como ele pode vir a ter, mediante tabagismo, células escamosas também? Por metaplasia.
Caso o indivíduo resolva fumar, essa fumaça entra e agride todo o epitélio; normalmente tais células
morrem pela agressão de substâncias tóxicas do cigarro (temperatura, CO2, CO, etc). Dessa forma, essas substâncias matam as células por necrose,
levando a um processo inflamatório → se acomete o brônquio = bronquite; se acomete o bronquíolo = bronquiolite. Caso o indivíduo seja
jovem e ainda esteja iniciando sua vida tabagista, esse epitélio inflama e vai se regenerar, voltando
ao seu estado clássico. Portanto, há uma agressão → uma lesão celular → necrose → inflamação e, durante essa inflamação, houve um reparo, ou seja, regeneração (através de células indiferenciadas da camada basal).
Todo este processo de agressão-morte-inflamação- regeneração está ocorrendo. Entretanto, o ambiente é uma mistura de oxigênio e gás carbônico, logo, o genótipo + genoma + ambiente que ele se encontra faz com que as células se diferenciem em células pulmonares normais. Mas, caso esse indivíduo esteja fumando há 5 anos, o ambiente que antes era rico em O2, agora estará repleto de CO2, CO e outras substâncias tóxicas.
Assim, a reserva da célula tronco começa a receber uma mensagem de mudança ambiental , a qual se diferencia em uma célula mais adaptada a esse ambiente de combate = célula escamosa. Houve então uma subs�tuição de um epitélio respiratório maduro por um epitélio metaplásico escamoso, mais adaptado a esse novo ambiente agressivo.
Se a pessoa não era fumante, a única população de célula que ela possui no pulmão é a pseudo-estra�ficada cilíndrica ciliada com células caliciformes, (epitélio glandular). Se eventualmente, age sobre essa célula algo extremamente agressivo, químico, �sico ou biológico, causa mutação, transformando-a em uma neoplasia benigna ou maligna. Na maligna, tem-se o câncer.
- Se é glândula = ADENO.
- Se é de epitélio = CARCINOMA.
O nome dado a esse câncer é Adenocarcinoma. Ou seja, não sendo fumante, o único �po de neoplasia epitelial maligna que ele pode desenvolver é esse.
Mas se o paciente for tabagista ou se ele trabalhar em uma zona muito contaminada, ocorre no pulmão metaplasia escamosa → ele agora possui dupla população celular. Se con�nuar fumando, tanto a área escamosa quanto a glandular con�nuarão sofrendo agressão, mas a metaplásica é mais instável, sendo mais propícia a sofrer mutação, dando origem a um crescimento novo, podendo ser benigno ou maligno de células escamosas, PAPILOMA ou CARCINOMA.
1 - Caso clínico
a) Paciente não era fumante aos 20 anos de idade, mesmo assim ele evoluiu com uma neoplasia epitelial do pulmão. Qual o nome dessa neoplasia? ADENOCARCINOMA.
b) O paciente começou a fumar aos 18 anos de idade, tendo 35 anos hoje. Quais são as duas possíveis neoplasias malignas que ele pode desenvolver? ADENOCARCINOMA e CARCINOMA ESCAMOSO.
c) Qual a neoplasia mais prevalente que ele pode desenvolver sendo tabagista por décadas? CARCIONOMA ESCAMOSO.
Quanto mais áreas metaplásicas o indivíduo �ver:
- BENEFÍCIO = maior resistência ao cigarro;
- MALEFÍCIOS = menor será sua capacidade funcional de realizar a hematose, além do risco aumentado de se desenvolver um câncer.
A degeneração por si só é uma alteração celular REVERSÍVEL, ou seja, se o es�mulo agressor for re�rado, a célula retorna à homeostasia. Apesar disso, se con�nuar a agressão àquele tecido em degeneração, essa constância pode levar a célula para um processo necró�co.
Esôfago = escamoso / Estômago = glandular;
O esôfago é reves�do primordialmente por células escamosas. Ele é agredido de forma crônica pelo suco gástrico (substância química); e existe no esôfago uma junção gastro-esofágica.
Quem tem incompetência do Es�ncter Esofágico Inferior acaba evoluindo com Doença do Refluxo Gastroesofágico. Dessa forma, o paciente tem agora um contato crônico do suco gástrico, de baixo pH, com a mucosa do terço inferior do esôfago. Esse contato gera morte celular por necrose; entretanto, ele possui células tronco na CAMADA BASAL do esôfago.
Assim, haverá uma inflamação decorrente do refluxo = Esofagite de Refluxo. Após esse processo, iniciará um reparo denominado REGENERAÇÃO. Dessa maneira, essas células tronco se diferenciam em novas células escamosas e o epitélio volta a manter a sua capacidade estrutural e funcional.
Uma vez que a agressão ocorra por anos (crônica), haverá um momento em que as células lesadas vão morrer; ocorrendo a formação de uma Esofagite de Refluxo e o reparo agora será da seguinte maneira: a célula tronco reconhece esse novo ambiente e se diferencia em célula glandular = Metaplasia Glandular do Terço Inferior do Esôfago.
OBS: a célula que compõe a área metaplásica dá nome à metaplasia. Ou seja, se for subs�tuída célula glandular por escamosa = metaplasia escamosa; caso ocorra o contrário = metaplasia glandular.
Se essa metaplasia é glandular e ela vem com células em anel de Sinete, chamada células de Paneth (células mucossecretoras), isso denomina-se: Esôfago de Barre�. Com tais definições, perceba que o paciente que tem Doença do Refluxo Gastroesofágico e apresenta Esôfago de Barre� possui duas populações celulares no esôfago (glandular e escamosa).
2 – Caso clínico
a) O paciente até 2016 não �nha Doença do Refluxo Gastroesofágico, qual a única neoplasia epitelial maligna primi�va que ele pode desenvolver? Carcinoma de células escamosas.
b) Mas em 2018 ele começou com a Doença do Refluxo Gastroesofágico grave e em 2019 ele passou a apresentar dupla população celular no seu terço inferior do esôfago. Quais são as principais neoplasias epiteliais malignas que ele pode evoluir? Carcinoma de células escamosas (no terço superior e no médio) e Adenocarcinoma (no terço inferior), pois ele adquiriu uma nova capacidade.
c) Qual é a neoplasia mais prevalente em pacientes que têm Esofagite de Refluxo e Esôfago de Barre�? Adenocarcinoma no terço inferior do esôfago.
Se o paciente é fumante e ele tem metaplasia escamosa, uma vez que ele pare de fumar, esse ambiente volta para homeostasia e é possível que essas células metaplásicas escamosas morram e depois voltem a ser subs�tuídas por células glandulares, porém isso requer tempo e talvez o indivíduo não tenha tempo de vida para isso.
O mesmo acontece com o Esôfago de Barret , se você iden�fica o quadro e corrige a incompetência do es�ncter esofágico inferior, você evita o risco disso se perpetuar e permite que ele volte à homeostasia; mas tal fato também demanda tempo, pois dessa forma essas células vão morrendo de forma lenta e progressivamente pelo envelhecimento próprio do tecido e, de repente, as células tronco voltam a se diferenciar em células fisiologicamente estáveis.
OBS: 90% dos pacientes que tem o esôfago de barret, são assintomá�cos.
Como proceder? Realizar ANAMNESE + EXAME FÍSICO, detalhando os fatores de risco.
Fatores de Risco (Esôfago de Barret e CA esofágico) a serem notados na inves�gação:
- Paciente Fumante;
- Paciente E�lista;
- Ingere alimentos/bebidas quentes (acima de 60ºC ±) de forma crônica (chimarrão, café);
- Alimentos Condimentados;
Tríade do Esôfago de Barret:
- disfagia (dificuldade para deglu�r);
- odinofagia (dor à deglu�ção);
- pirose (sensação de desconforto/queimação retroesternal).
Na ocorrência de uma mutação, deixa de ser metaplasia e passa a ser neoplasia , que pode ser benigna ou maligna = câncer.
A neoplasia é uma mutação irreversível, mesmo quando se trata de uma benigna, já que a mutação não retorna a homeostasia, a não ser que se faça uma correção gênica, que é o que alguns estudos cien�ficos vêm tentando realizar; por exemplo, em um gene importante chamado gene p53 , responsável por iden�ficar as mutações e corrigi-las automa�camente nos nossos tecidos. Ou seja, nós temos mecanismos de reparo de DNA, o problema é que muitas vezes as mutações acontecem nesses genes, que são chamados de genes supressores tumorais.
O gene normal é chamado de proto-oncogene , que produz proto-proteínas = proteínas normais que regulam o ciclo celular, o metabolismo, a capacidade de divisão e diferenciação celular e iden�ficam mutações no DNA; a par�r daí elas tentam fazer correção do dano, quando isso não é possível, elas conduzem a célula à apoptose.
Quando ocorre uma mutação nesse gene que antes era o proto-oncogene que regulava o ciclo celular, ele se torna um gene multado, passa a ser chamado de oncogene e não consegue mais exercer suas funções; assim, ele começa a transcrever proteínas anômalas (oncoproteinas), que também não tem mais funções e
