RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE, Resumos de Experimentação Química

Baixe RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE e outras Resumos em PDF para Experimentação Química, somente na Docsity!

Rita Isabel Lourenço Alves

Anestésicos Locais

Universidade Fernando Pessoa

Porto, Outubro de 2013

ii

iv

Rita Isabel Lourenço Alves

Anestésicos Locais

Declaro, sob compromisso de honra, que este trabalho é original e que todas as contribuições não originais foram devidamente referenciadas com identificação da fonte.

_______________________________________________

Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de mestre em Ciências Farmacêuticas.

v

Sumário

Neste estudo, propõe-se analisar o grupo terapêutico dos anestésicos locais, doravante designados por AL.

A abordagem do tema desenvolveu-se, basicamente, em quatro vetores: características dos AL; farmacodinâmica; farmacocinética e seleção tendo em conta as reações adversas, hipersensibilidade e toxicidade dos mesmos. Nesse âmbito, este trabalho pretendeu compreender a importância destes fármacos em intervenções médicas, analisar a evolução que os mesmos sofreram ao longo do tempo e quais as especificidades a atender para uma seleção criteriosa para o seu uso seguro e eficaz. Assim, procurou-se apreender a química dos anestésicos locais, as suas características farmacológicas, eventuais reações adversas e toxicidade. As classificações destes fármacos e o seu mecanismo de ação são, também, alguns dos aspetos abordados no presente trabalho.

Para tanto, foi utilizada como metodologia a revisão bibliográfica, reunindo publicações recentes e de livros técnicos da especialidade.

Identificaram-se, ao longo do estudo, múltiplas especificidades que distinguem os diferentes fármacos desta classe muito embora todos eles provoquem a diminuição da condução do estímulo nervoso perifericamente, por atuação ao nível dos canais de sódio dependentes da voltagem. Na base da sua atividade, existem várias teorias explicativas, desde a dissolução a nível da membrana do neurónio, à ligação a locais específicos no canal iónico.

Apesar de se registarem reações adversas na utilização dos AL foram notórios os avanços conseguidos ao longo do tempo que permitiram minorar os impactos da sua utilização.

vii

Agradecimentos

No decurso do presente trabalho, pude contar com a colaboração de algumas pessoas a quem desejo aqui manifestar o meu reconhecimento.

As primeiras palavras são dirigidas à minha orientadora, Professora Doutora Carla Matos, pela sua incansável e douta colaboração. Quero aqui reafirmar o meu apreço pela sua competência, capacidade e entrega académica.

Quero também agradecer à Universidade Fernando Pessoa que me acolheu neste projeto, e a todos os docentes com quem me cruzei neste meu percurso, bem como, a todos os colegas que comigo partilharam horas de estudo e de trabalho, em especial, à Diana.

À minha amiga Marta, pelas impressões, críticas e comentários que foi partilhando comigo ao longo de toda a dissertação.

À minha irmã Eva, pela sua prestimosa ajuda, ao nível da formatação de texto e de todo o apoio informático.

Por último, e não menos importante, quero também testemunhar a importância do estímulo e solidariedade dos meus pais e irmãs.

A todos o meu muito obrigada!

viii

• I. INTRODUÇÃO Índice
• II. DESENVOLVIMENTO
  • 1. Perspetiva Histórica
  • 2. Definição e Propriedades dos Anestésicos Locais
  • 3. Química dos Anestésicos Locais
  • 4. Mecanismo de Ação
  • 5. Relação Estrutura-Atividade
  • 6. Farmacocinética........................................................................................
    • i. Absorção................................................................................................
    • ii. Distribuição
    • iii. Metabolização
    • iv. Eliminação
  • 7. Seleção e Usos Clínicos dos Anestésicos Locais
  • 8. Efeitos Secundários
    • i. Reações Adversas
    • ii. Reações de Hipersensibilidade a Anestésicos Locais
    • iii. Toxicidade
• III. CONCLUSÃO
• IV. BIBLIOGRAFIA
• V. ANEXOS
  • 1. Anexo

x

Lista de tabelas

Tabela 1: Estrutura química de anestésicos locais do grupo éster …………..…

Tabela 2: Estrutura química de anestésicos locais do grupo amida ……….. ...

Tabela 3: Classificação das fibras nervosas ..............................………….....

Tabela 4: Valores da ação vasodilatadora e de lipossolubilidade para a lidocaína e bupivacaína (fração não-ionizada - %) ……………………………………

Tabela 5: Propriedades farmacocinéticas de alguns AL do grupo amida .…..

Tabela 6: Hipersensibilidade a fármacos de acordo com a classificação de Coombs e Gell………………………………………………………………………….

xi

Lista de abreviaturas

AL Anestésicos locais

Cl Clearence

IgE Imunoglobina E

K+^ Ião potássio

meta-Hb Meta-hemoglobinemia

Na+^ Ião sódio

PABA Ácido para-aminobenzóico

SC Sistema cardiovascular

SNC Sistema nervoso central

2

II. DESENVOLVIMENTO

1. Perspetiva Histórica

Na Antiguidade, as intervenções cirúrgicas tinham de ser extremamente rápidas e desde essa altura que os cirurgiões se interrogavam sobre uma forma de poderem prolongar o tempo da cirurgia, diminuindo o sofrimento do doente (Malamed, 2005).

Dioscórides (40-90 d.C.), médico grego dos exércitos de Tibério e Nero, tinha já utilizado o termo “anestesia” e também descreveu as propriedades medicinais de inúmeras plantas, nomeadamente os efeitos da mandrágora. A mandrágora fazia parte duma preparação, que incluía meimendro, papoila e vinho, em que se embebia uma esponja soporífera, com a qual, muito antes, também Hipócrates (460-377 AC), anestesiara os doentes que submetia a cirurgias (Sousa, 1981).

Raimundo Lúlio, alquimista espanhol do século XII, sintetizou o éter, mas somente séculos depois este foi utilizado como anestésico. Primeiramente, no século XVI, foi utilizado em animais pelo suíço e também alquimista Paracelso e, só depois, usado em humanos. Além do éter, outro grande avanço foi dado quando, no ano de 1772, o químico inglês Joseph Priestley (1733-1804) identificou o óxido nitroso. Este foi primeiro utilizado como droga de abuso e, por isso, ficou conhecido como gás hilariante ou gás do riso, registando-se em 1844, a sua primeira aplicação em pacientes, quando o dentista americano Horace Wells (1789-1869) extraiu um dente depois de ter inalado o gás (Maia, 2002).

Apesar dos passos dados ao longo de vários séculos nesta área, o primeiro anestésico relatado foi a cocaína. As propriedades estimulantes e euforizantes da cocaína, provenientes das folhas do arbusto Erythroxylon coca são conhecidas, há vários séculos, pelos povos dos Andes. Foi isolada pela primeira vez, em 1860, por Albert Niemann, que observou os seus poderes de causar entorpecimento (Maia, 2002).

3

Figura 1: Estrutura química da cocaína.

Em 1886, Carl Koller introduziu a cocaína na prática clínica como anestésico oftalmológico tópico para cirurgia de um glaucoma. Outro grande progresso da anestesiologia deu-se quando Heinrich Braun, em 1897, adicionou uma solução de epinefrina (ou adrenalina – figura 2) à cocaína (Friedman, 2000).

Figura 2: Estrutura química da epinefrina.

Até ao início do século XX, podiam encontrar-se produtos com a cocaína como princípio ativo. No entanto, experiências posteriores, realizadas por Sigmund Freud e outros, demonstraram o grande potencial da cocaína (figura 1) para desenvolvimento de dependência química, o que levou à sua proibição em 1914, tendo sido necessária a pesquisa de substitutos para esta molécula (Araújo, 2008). A procaína (figura 3), o primeiro desses substitutos, foi sintetizada em 1905 pelo químico alemão Alfred Einhorn. Conhecida como Novocain®^ devido à larga difusão deste nome comercial,

5

2. Definição e Propriedades dos Anestésicos Locais

A palavra anestesia provém diretamente do grego: an , que significa sem, e aisthesis , que significa sensação. Os anestésicos locais podem então ser definidos como uma substância química capaz de bloquear de forma reversível a transmissão do estímulo nervoso no local onde for aplicado, inibindo a perceção das sensações, especialmente a dor, e prevenindo o movimento, sem ocasionar alterações no nível da consciência, sendo que, o seu uso é seguido de recuperação completa da função do nervo (Katzung, 2007).

O local de atuação dos AL é a membrana celular, bloqueando o processo de excitação-condução. Os AL são utilizados numa variedade de situações, desde a aplicação tópica para queimaduras e pequenos cortes, até injeções durante tratamento dentário, a bloqueio epidural durante procedimentos obstétricos e grandes cirurgias (Golan et al ., 2009).

As propriedades químicas e farmacológicas de cada fármaco determinam a sua utilização clínica. Os fármacos pertencentes a este grupo variam substancialmente no que se refere a potência, toxicidade, duração de ação, estabilidade, solubilidade e capacidade de penetrar nas mucosas. Estas variações determinam a aplicabilidade dos diferentes princípios ativos às potenciais vias de administração: tópica, infiltração, epidural ou bloqueio espinal (INFARMED, 2012).

6

3. Química dos Anestésicos Locais

A ligação do fármaco ao componente biologicamente ativo, chamado de recetor, está intimamente relacionada com sua estrutura química (Barreiro, 2001).

A molécula de um anestésico local é constituída, numa das extremidades, por um grupo aromático que influencia a hidrofobicidade do fármaco, a parte lipossolúvel, responsável pela penetração no nervo e, na outra extremidade, por uma amina terciária ou secundária, grupo hidrofílico (ver Figura 1), que é a parte ionizável da molécula, que vai sofrer a influência do pH, além de determinar a velocidade de início de ação e a potência do anestésico local.

Figura 4: Estrutura química de dois protótipos de anestésicos locais, o aminoéster procaína e a aminoamida lidocaína (Katzung, 2007).

Estes grupos terminais estão unidos por uma cadeia intermédia que fornece a separação espacial necessária entre as extremidades lipófíla e hidrófila, bem como a ligação química entre os dois grupos. Existem, quanto à estrutura química, dois grupos

8

Tabela 2: Estrutura química de anestésicos locais do grupo amida (Nettis, 2001).

Anestésico local Grupo lipofílico Cadeia amida Substituintes amino

Lidocaína

Mepicaína

Bupivacaína (levobupivacaína)

Prilocaína

Ropivacaína

9

Existem outros tipos de químicos disponíveis, incluindo éteres (éter hidroclórico, paramoxina), cetonas (diclonina), e derivados de fenetidina (fenacaína).

Além das propriedades físico-quimicas gerais das moléculas, configurações estereoquímicas específicas estão associadas a diferenças na potência dos estereoisómeros (p.ex, bupivacaína, ropivacaína). Como as ligações éster são mais propícias a sofrer hidrólise do que as ligações amida, os ésteres apresentam, habitualmente, uma duração de ação mais curta.