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Manuais de Patologia Clínica Veterinária
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
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TEXTO DE APOIO AO CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLINICAS VETERINÁRIAS
Félix H. Diaz González Sérgio Ceroni da Silva (Editores)
Porto Alegre – Rio Grande do Sul – Brasil
Catalogação na publicação: Biblioteca da Faculdade de Medicina Veterinária da UFRGS
Alexander Welker Biondo - MV, MSc, PhD Departamento de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Paraná, Curitiba – PR
Ana Vera Finardi Rodrigues - Mestre em Biblioteconomia Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Andrea Pires dos Santos - MV, MSc Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Angela Patricia Medeiros Veiga - MV, MSc, DrSc Pesquisadora visitante da Universidade de Quebec (Canadá)
César Augusto M. Avancini - MV, MSc, DrSc Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Eliane Dallegrave - MV, MSc, DrSc Centro de Informação Toxicológica do Rio Grande do Sul – CIT/RS
Félix H. Diaz González - MV, MSc, DrSc Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
José Maria Wiest - MV, Doutor em Higiene Veterinária Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Laerte Ferreiro - MV, MSc, DrSc Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Luciana de Almeida Lacerda - MV, MSc Laboratório de Análises Clínicas Veterinárias, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Mary Jane Tweedie de Mattos - MV, MSc, DrSc Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
Nádia Almosny - MV, MSc, DrSc Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal Fluminense, Niterói - RJ
Nayro Xavier de Alencar - MV, MSc, DrSc Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal Fluminense, Niterói - RJ
Rita Pato Hoffmann - MV, MSc, DrSc Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre - RS
Sônia Terezinha dos Anjos Lopes - MV, MSc, DrSc Departamento de Clínica de Pequenos Animais, Universidade Federal de Santa Maria
Viviane Cristina Sebben – Bióloga, MSc Centro de Informação Toxicológica do Rio Grande do Sul – CIT/RS
Hematopoiese A hematopoiese ocorre extravascularmente na medula óssea dos mamíferos, entretanto nas aves a granulopoiese ocorre em locais extravasculares, mas a eritropoiese e os trombócitos são produzidos intravascularmente. Na vida embrionária a hematopoiese inicia-se no saco vitelino, estágio em que há o início da formação vascular. Com o desenvolvimento fetal o fígado, o baço e a medula óssea são os maiores órgãos hematopoiéticos (Figura 1). Durante a segunda metade do desenvolvimento do feto a medula óssea e os órgãos linfóides periféricos são os maiores locais de produção de células sangüíneas.
0
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0 10 20 30 40 50 60 70 dias pós concepção
%
saco vitelínico fígado baço medula óssea Figura 1. Contribuição da produção sangüínea no gato
Após o nascimento a hematopoiese passa a ocorrer somente na medula óssea. Inicialmente todos os ossos participam desta atividade, mas com a idade esta função vai limitando-se à medula dos ossos chatos e às extremidades dos ossos longos. No animal adulto, os principais ossos envolvidos no processo são o esterno, o crânio, o ílio, as costelas e as extremidades do fêmur e do úmero. A medula ativa, também chamada de medula vermelha, com o tempo vai desaparecendo e deixa de ser hematopoiética, sendo substituída por tecido gorduroso, o qual forma a medula inativa ou amarela. Em casos de necessidade ocorre regeneração e a medula amarela passa a ser vermelha. Nestes casos, a hematopoiese pode voltar a ser realizada pelo fígado, baço e linfonodos. A fase de crescimento rápido do jovem esta associada à expansão do volume sanguíneo, com pesada demanda na medula por eritrócitos. Como a demanda por eritrócitos decresce com a aproximação da maturidade, a hematopoiese regride para apenas parte dos ossos do corpo. Nos
demais locais a medula vermelha hematopoieticamente ativa é substituida pela medula amarela. A atividade hematopoiética continua através da vida nos ossos chatos, como esterno, costelas, vértebras e crânio, e nas epífises de ossos longos como úmero e fêmur. A medula amarela, quando há demanda eritrocitária, pode ser ativada novamente; no entanto na fase senil a medula óssea amarela é fibrosada e de difícil e vagarosa expansão.
Órgãos envolvidos na hematopoiese O baço armazena e elimina hemácias (hemocaterese) e plaquetas, além de estar envolvido na hematopoiese inicial, produz linfócitos e plasmócitos, degrada hemoglobina, estoca o ferro, remove corpúsculos de Howell-Jolly, corpúsculos de Heinz e parasitas dos eritrócitos. O fígado, responsável pelo estoque de vitamina B 12 , folato e ferro, produz muitos dos fatores de coagulação, albumina e algumas globulinas, converte a bilirrubina livre à conjugada para excretá-la pela bile, participa da circulação entero-hepática do urobilinogênio, produz um precursor (α-globulina) da eritropoietina ou alguma eritropoietina e retém seu potencial embrionário para hematopoiese. O estômago produz HCl para liberação do ferro do complexo de moléculas orgânicas e o fator intrínseco para facilitar a absorção da vitamina B 12. A mucosa intestinal está envolvida na absorção da vitamina B 12 e folato e controla a taxa de absorção de ferro entre a relação das necessidades corporais. Os rins produzem eritropoietina também trombopoietina e degrada excessivamente a hemoglobina filtrada do ferro e bilirrubina para excreção na urina. O timo consiste em um órgão linfóide central responsável pela diferenciação das células precursoras derivadas da medula óssea entre linfócitos T imunologicamente competentes envolvidos na imunidade celular e produção de linfocinas. Os linfonodos e folículos produzem linfócitos e plasmócitos estão engajados ativamente na síntese de anticorpos. O sistema monocítico-fagocitário (sistema reticuloendotelial) consiste no maior sistema fagocítico do organismo encarregado da defesa celular na infecção microbiana, destrói várias células sangüíneas, degrada hemoglobina em ferro, globina e bilirrubina livre, estoca o ferro e secreta macromoléculas de importância biológica, por exemplo, fatores estimulantes de colônia e complemento.
Eritropoiese A eritropoiese é formada na medula óssea a partir de uma célula pluripotencial de origem mesenquimal chamada célula tronco ou célula mãe que é estimulada a proliferar e diferenciar-se
Os reticulócitos podem permanecer na medula óssea por dois a três dias antes de entrar no sangue por diapedese através de células endoteliais que contornam os sinusóides medulares. A sua liberação para o sangue é controlada por um número de fatores que agem em conjunto, incluindo a concentração de eritropoietina e deformabilidade capilar e carga de superfície. Variações interespécies podem ocorrer em consideração ao número de reticulócitos liberado no sangue sob condições fisiológicas e patológicas. Por exemplo, o eqüino não libera reticulócitos para o sangue periférico, mesmo em anemia severa. Cães e gatos respondem vigorosamente com reticulocitose no sangue durante anemia regenerativa, porém os ruminantes geralmente têm uma leve resposta (Tabela 1). Os reticulócitos maturam-se em eritrócitos 24-48 horas na circulação ou no baço, onde podem ser seqüestrados temporariamente. O processo de maturação envolve a perda de algumas superfícies de membranas, receptores para transferrina e fibronectina, ribossomos e outras organelas, obtenção da concentração normal de hemoglobina, organização final do esqueleto submembranoso, redução do tamanho celular e mudança de forma para o aspecto bicôncavo.
Figura 2. Desenvolvimento da eritropoiese na medula óssea.
Célula pluripotencial
Rubriblasto
Pró-rubrícito
Rubrícito basofílico
Rubrícito basofílico
Rubrícito policromático
Metarrubrícito
Metarrubrícito
Multiplicação (2 a 3 dias)
Maturação (5 dias) 24 a 48 horas
Metarrubrícitos
Reticulócito s
Eritrócito
Fase de hemoglobinização
Rubrícito policromático
A contagem de reticulócitos é o melhor indicativo semiquantitativo da atividade efetiva da eritropoiese medular, mas sua contagem deve ser interpretada em relação às diferentes espécies. A contagem de reticulócitos é então calculada pelo percentual de reticulócitos contados em esfregaço sangüíneo obtido com um corante supravital e multiplicado seu resultado pela contagem global de eritrócitos. A percentagem de reticulócitos pode ser corrigida para o grau de anemia pela seguinte fórmula: VG paciente Reticulócitos corrigidos (%) = % reticulócitos x VG médio normal* *37% para o gato e 45% para o cão Contagem de reticulócitos absoluta/ l = % de reticulócitos x contagem de eritrócitos do
paciente. Por exemplo: Um cão tem um VG de 28%, contagem de eritrócitos de 4,4 x 10^6 / l e contagem de reticulócitos de 15%, aplicando a fórmula teríamos: % de reticulócitos corrigida = 15% x 28 = 9, 45 Uma contagem corrigida de reticulócitos acima de 1% em cães e gatos indica eritropoiese ativa (anemia regenerativa). Usualmente há necessidade de um período de 3 a 4 dias para que uma significante reticulocitose, seja encontrada no sangue periférico após uma hemorragia aguda e a resposta máxima pode levar de 1 a 2 semanas ou mais. Em uma anemia hemolítica severa, entretanto, uma rápida liberação de reticulócitos pode levar somente 1 ou 2 dias e ser seguida de uma intensa eritropoiese. Após hemorragia a resposta da medula óssea pode ser avaliada a partir do 3 dias após a perda de sangue, pois este é o tempo mínimo necessário para a liberação de células jovens após a hipóxia. Em quadros agudos a avaliação clínica do grau de anemia e estimativa de perdas é muito mais útil que os parâmetros laboratoriais isolados; deve-se, inicialmente estabilizar o paciente com transfusão e fluidoterapia.
Tabela 1. Grau de resposta da medula na produção de reticulócitos (%) Grau de resposta
% de reticulócitos (canino)
% de reticulócitos (felino)
% de reticulócitos (ruminantes e eqüinos) Normal 0-1,5 0-0,4 ausentes Leve 1-4 0,5-2,0 1 é sinal regenerativo Moderada 5-20 3,0-4, Intensa 21-50 >
Vários órgãos endócrinos influenciam a eritropoiese, através de seus efeitos na síntese de eritropoietina. A pituitária media estes efeitos através da produção de TSH, ACTH e hormônio do crescimento; as adrenais através da produção de corticosteróides; as glândulas tireóides através da produção de tiroxina; e as gônadas através da produção de andrógenos e estrógenos. A única influência negativa é a de estrógenos. Em conjunto com a eritropoietina a IL-3 produzida por linfócitos T; o FEC-GM por linfócitos T, células endoteliais e fibroblastos; e o FEC-G por macrófagos, granulócitos, células endoteliais e fibroblastos estimulam a multiplicação de uma célula progenitora eritróide jovem, a unidade formadora de explosão eritróide (UFE-E) e sua diferenciação na célula progenitora da UFC-E. A UFE-E é relativamente insensível a eritropoietina sozinha. Doses farmacológicas de andrógenos aumentam a taxa de glóbulos vermelhos, estimulando a produção de eritropoietina ou potencializando sua ação, por isso, machos apresentam maior número de eritrócitos que as fêmeas. Os estrógenos, por sua vez, apresentam efeito inibitório sobre a eritropoiese. Hormônios tireoidianos, hipofisários e adrenocorticais alteram a demanda de oxigênio nos tecidos, alterando a necessidade de eritropoiese. Para que ocorra a adequada multiplicação eritrocitária, há necessidade também de substrato para possibilitar a divisão celular, principalmente material nucléico. Os substratos que constituem maior importância são a vitamina B12, o ácido fólico, o cobalto e o ácido nicotínico. Na fase de maturação eritrocitária, o RNA mensageiro encarrega-se da hemoglobinização citoplasmática. Nesta fase são importantes o ferro na forma ferrosa, o cobre e a piridoxina.
Nutrientes essenciais para eritropoiese Para uma adequada eritropoiese há o requerimento de suprimento continuado de nutrientes como vitaminas e minerais. A deficiência destes fatores por qualquer causa levará a anemia. Uma causa comum de anemia é a deficiência de ferro. Anemias nutricionais no homem e nos animais são aquelas causadas por deficiências de proteínas, vitamina B12, folato, niacina, vitamina E, selênio, cobre e cobalto.
Destruição eritrocitária A duração média da vida do eritrócito varia com a espécie animal. Abaixo estão representados o número, o tamanho e a vida média das hemácias, de acordo com a espécie animal (Tabela 2).
Tabela 2. Número, tamanho e meia-vida das hemácias nas diferentes espécies animais*. Espécie (^) (milhões/μl)Número^ Diâmetro (μm)^ Meia (dias)-vida Canino 6-8 7 120 Felino 5-10 5,8 70 Eqüino 9-12 5,7 150 Bovino 5-10 5,5 160 Ovino 9-15 4,5 100 Caprino 8-18 4,0 100 Suíno 5-8 6,0 65
Morfologia dos eritrócitos Tamanho Normal : célula grande em caninos, sendo que os caprinos apresentam a menor hemácia das espécies domésticas. Anisocitose : é a diferença de tamanho entre as hemácias. Quanto mais grave a anemia, maior a ocorrên Macrocitose : predominância de hemácias grandes, geralmente jovens, recém-produzidas. Presente em reticulocitose, metarrubrícitos, hipertireoidismo, deficiência de fatores de multiplicação, determinadas raças, animais jovens. Microcitose : predominância de hemácias pequenas. Ocorre em anemias crônicas, principalmente ferropriva. Quanto maior a quantidade, mais grave. É fisiológica em animais idosos e algumas raças.
Outras alterações das hemácias Corpúsculos de Howell-Jolly : inclusões esféricas de restos celulares. Consiste em uma resposta da medula óssea ao estado anêmico, função esplênica reduzida ou uso de glicocorticóides em cães. Metarrubrícitos : eritrócitos imaturos nucleados. Indicam anemia regenerativa, doenças mieloproliferativas ou hemangiossarcomas. Corpúsculos de Heinz : estruturas redondas na membrana interna do eritrócito, devido à desnaturação oxidativa da hemoglobina. Normal em felinos até 50% e incomum em cães. Nesta espécie, ocorre em animais esplenectomizados e em uso de glicocorticóides. Reticulócitos : hemácias jovens, indicando reposta medular à anemia. Ponteado basofílico : hemácias que apresentam pequenos pontos basofílicos no citoplasma (RNA residual). Ocorre em intensa eritropoiese, intoxicação por chumbo quando acompanhada de metarrubrícitos sem anemia e nas anemias em bovinos e ovinos. Rouleaux : hemácias empilhadas. Ocorrência normal em eqüinos sadios, desidratação ou inflamação nas demais espécies. Em eqüinos severamente anêmicos ou caquéticos, pode estar ausente. Em ruminantes, é raro, tanto em animais sadios quanto em doentes Aglutinação : aglomeração espontânea dos eritrócitos. Ocorrem em doenças auto-imunes ou transfusões incompatíveis, devido à presença de anticorpos contra hemácias. Parasitas : Podem ocorrer dentro dos eritrócitos ou na superfície da célula. Os mais comumente encontrados são : Haemobartonella felis , H. canis , Anaplasma marginalis , Babesia equi , B. caballi , B. canis , Eperythrozoon suis e Cytauxzoon felis (Figura 4).
Hemoglobina Trata-se de uma proteína conjugada formada de 96% de proteínas (globinas) e por um grupo prostético de coloração vermelha chamado heme (4%), o qual é formado por ferro e grupamentos porfirínicos.
Figura 4. Alterações nas hemácias, hematozoários e outras inclusões.
A produção hemoglobínica ocorre no citoplasma das células nucleadas precursoras de eritrócitos. O ferro obtido pelas células eritróides no processo normal de eritropoiese provém dos macrófagos adjacentes que, por sua vez, recebem o ferro por endocitose da ferritina, uma proteína transportadora, por meio de um processo chamado rofeocitose. As moléculas de ferritina consistem em milhares de átomos de ferro envolvidos por uma proteína (apoferritina). A ferritina pode ser visualizada como partículas densas, localizadas na membrana celular ou no citoplasma de células eritróides e macrófagos. A degradação da ferritina por enzimas lisossomais intracelulares nos macrófagos converte-a em hemossiderina. A ferritina é hidrossolúvel enquanto que a hemossiderina, não, porém ambas servem como estoques de ferro que são mobilizados para a síntese da heme. Em anemias ocasionadas por doenças crônicas, os estoques de ferro estão aumentados, pois há um seqüestro nos macrófagos do SMF. Na formação deficiente de hemoglobina, intervêm fundamentalmente três fatores: a) deficiência de ferro por ingestão deficiente ou absorção anormal deste elemento;
Reticulócito Rouleaux Corpúsculo^ de^ Heinz Corp. Howell-Jolly
Metarrubrícitos^ Babesia^ canis^ Anaplasma^ marginale Haemobartonella canis
Policromasia (^) Hipocromia Esferócito (^) Crenação
Corpúsculo de Lentz Microfilária
Figura 5. Esquema do catabolismo normal da hemoglobina.
Figura 6. Esquema do catabolismo da hemoglobina livre no plasma.
Também é alta a concentração de bilirrubina, nesta espécie, ao nascimento, assim permanecendo nos potros. No entanto, a causa precisa da hiperbilirrubinemia neonatal em animais é desconhecida, observação semelhante em neonato humano indica que vários
HEMOGLOBINA
Metahemoglobina
Complexo Hematina-Hemopexina Meta-Hemalbumina
FÍGADO Ferro Bilirrubina Excretada na bile
Complexo Hemoglobina Haptoglobina
SER Fígado 70% Medula 20% Baço 8%
Sistema Fagocítico Mononuclear SRE
Hematina
Globina (^) Ferro hemossiderinúria
Células Tubulares Renais
Bilirrubina
mecanismos estão envolvidos. Estes incluem a perda do mecanismo excretório placentário da bilirrubina, um nível baixo da atividade de UDP-glucoroniltransferase no fígado do neonato e uma maior concentração de -glucuronidase no intestino, o qual degrada a bilirrubina conjugada à bilirrubina livre que é reabsorvida.
ANEMIAS A anemia é definida como a presença de eritrócitos, concentração de hemoglobina e/ou hematócrito abaixo dos valores normais de referência. Constitui-se raramente em uma doença primária; geralmente é o resultado de um processo (doença) generalizado. Portanto, é necessário que se saiba a causa da anemia para que o tratamento racional seja empregado, pois ele não é direcionado, por si só, para a anemia, exceto como uma medida de emergência.
Sinais clínicos Os sinais clínicos da anemia resultam da reduzida capacidade de o sangue carrear oxigênio e de certos ajustes fisiológicos para aumentar a eficiência da reduzida massa de eritrócitos circulantes e reduzido trabalho do coração. Assim, o desenvolvimento de vários sinais clínicos depende do grau e da causa da anemia. Os mais comuns são dispnéia, intolerância ao exercício, palidez das mucosas, aumento da freqüência cardíaca, algumas vezes acompanhada de murmúrios (sopro sistólico), aumento da freqüência respiratória e depressão. Na anemia hemolítica aguda incluem-se ainda icterícia, hemoglobinemia, hemoglobinúria e febre. Na perda crônica de sangue, o organismo consegue manter a homeostase circulatória e em alguns casos, mesmo com menos de 50% da hemoglobina normal, o animal pode não apresentar sinais clínicos.
Classificação das anemias A anemia pode ser classificada como relativa ou absoluta , em termos de massa total de eritrócitos. A anemia relativa pode se desenvolver pela expansão do volume plasmático, como em fêmeas gestantes e neonatos ou após fluidoterapia. A anemia absoluta é clinicamente importante e merece ampla investigação. Trata-se da forma mais comum de anemia, e é classificada de acordo com a morfologia dos eritrócitos, mecanismos patogênicos e resposta eritróide da medula óssea. Embora nenhum destes fatores seja completamente satisfatório quando considerado isoladamente, eles são complementares, e juntos proporcionam meios lógicos de se analisar a anemia. O objetivo de se classificar as anemias em vários tipos é determinar possíveis mecanismos patofisiológicos e causas prováveis. Anemia por uma causa particular pode envolver mais de um mecanismo patogênico (por exemplo, componente
