Livro que fala sobre diversas doenças raras de A a Z, Manuais, Projetos, Pesquisas de Medicina

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Prefácio

A

s Doenças Raras são um importante problema de saúde

no mundo, o que não é diferente no Brasil.

Estimativas apontam que cerca de 13 milhões de pessoas

vivem com essas enfermidades em nosso país.

O Ministério da Saúde considera esta publicação

da Associação Paulista de Mucopolissacaridose um importante

instrumento de disseminação de informações para a população

e profissionais de saúde sobre o tema.

O conteúdo deste livro traz conceitos fundamentais

para o reconhecimento de algumas doenças consideradas

raras - patologias caracterizadas pela prevalência

de 5 casos para cada grupo de 10 mil pessoas

Doenças Raras são crônicas, progressivas e incapacitantes,

com consequências importantes na qualidade de vida e saúde

dos cidadãos acometidos, bem como dos seus familiares e amigos.

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■ Professora adjunta de Endocrinologia, na Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) ■ Coordenadora do Centro de Pesquisa em Neuroendocrinologia, do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ ■ Membro da diretoria do departamento de Neuroendocrinologia, da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Monica Gadelha

res que 0,4 ng/dL e IGF-I normal excluem a doença. Caso contrário, deve ser realizado o teste de tolerância oral à glicose, sendo confirmado o diagnóstico caso não haja supressão do GH para níveis menores que 0,4 ng/dL. Após o diagnóstico laboratorial, deve ser realizado exame de imagem de sela túrcica, ressonância magnética, preferencialmente. O tratamento cirúrgico está indicado nos pacientes com tumores pequenos (< 10 mm), naqueles com tumores maiores, mas sem expansão extra-selar impor- tante ou ainda naqueles com perda visual recente. Nos pacientes não curados com a cirurgia ou naqueles em que esta não seja indicada, o tratamento medi- camentoso deve ser instituído. Três classes de drogas estão disponíveis para o tratamento da Acromegalia: análogos da somatostatina (octreotide e lanreoti- de), agonistas dopaminérgicos (cabergolina) e antagonista do receptor de GH (pegvisomanto). Há ainda a opção da radioterapia, restrita aos pacientes não controlados pelos tratamentos cirúrgico e medicamentoso. A Acromegalia é uma doença com alta morbi-mortalidade e o seu diagnós- tico e tratamento devem ser realizados em centros especializados. No Brasil, existem centros habilitados para o manejo desses pacientes como, por exem- plo, o Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Hospital das Clínicas, da Universidade de São Paulo e o Hospital São Paulo, da Universidade Federal de São Paulo.

Para saber mais www.nedo.pt/item.aspx?id_item=88&id_rubrica=80&id_seccao= http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/RelatorioPegvisomanto18_CP.pdf www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=963&lng=PT

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Malformação

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ma Anomalia da Diferenciação Sexual (ADS) é uma situação em que o sexo (46,XX ou 46,XY), o sexo gonadal (ovários ou testícu- los) e o sexo fenotípico (a aparência masculina ou feminina) não estão de acordo. Assim, uma criança com aparência externa femi- nina, com genitália feminina, mas um cariótipo 45,X e ovários em fita, ilustra bem que o sexo genético e o gonadal não estão de acordo e, portanto, trata-se de uma ADS. No entanto, são os casos que se apresentam com ambiguidade genital (genitália externa atípica) que acabam sendo diagnosticados precoce- mente. Uma criança com ambiguidade genital deve ser sempre vista como uma emergência médica, já que a determinação do sexo de criação fica postergada até que se tenha uma definição mais precisa quanto a esta escolha. Em muitos casos, o diagnóstico é feito com rapidez mas, em algumas situações, exames e até mesmo uma abordagem cirúrgica com biópsia gonadal é necessária para uma correta definição do sexo de criação. Uma minuciosa história clínica e um cuidadoso exame clínico auxiliam muito na linha diagnóstica mas, em geral, são necessários exames de laborató- rio, bioquímicos e de imagem para que se chegue ao diagnóstico. Na história, o uso de medicamentos potencialmente virilizantes pela mãe pode induzir a uma virilização de um feto feminino, que acaba nascendo com ambiguidade genital. Outras vezes, a mãe viriliza durante a gravidez (luteoma gravídico, por exemplo) e isto acaba virilizando um feto feminino. Há doenças, como a hiperplasia congênita de suprarrenais em que o feto produz andrógenos em exagero e, numa menina, novamente teremos graus variados de virilização. Ao exame físico, o dado mais importante é a palpação de gônadas. Uma crian- ça com ambiguidade genital sem gônadas palpáveis é, provavelmente, uma hiperplasia congênita de suprarrenais. Nestes casos, um cuidado especial deve ser tomado quanto à perda de sal que tais crianças apresentam, em geral após a primeira ou a segunda semanas de vida. Portanto, o distúrbio hidroeletrolítico (Na baixo e K alto) acabam ocorrendo quando a criança já está em casa e, se a família não estiver atenta, a criança pode morrer por choque hipovolêmico,

Anomalias

da Diferenciação

Uma criança com ambiguidade genital deve ser sempre vista

como uma emergência médica, já que a determinação do sexo

de criação fica postergada até que se tenha

uma definição mais precisa quanto a esta escolha

Síndrome

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taxia telangiectasia (AT) ou síndrome de Louis-Bar resulta de mu- tações que ocorrem no gene ATM, descrito em 1995. Esse é um dos genes responsáveis por reparos no DNA, portanto, mutações nesse gene facilitam a instabilidade cromossômica, aumentando inclusi- ve a susceptibilidade a tumores. A herança genética é autossômica recessiva e, neste contexto, a presença de consanguinidade pode ser um fator de risco para o aparecimento da doença. Ambos os pais portadores apresentam 25% de chance de gerar um filho acometido e um risco de 50% de que os seus herdeiros sejam portadores da doença. Os sintomas decorrentes da mutação genética são de caráter progressivo e po- dem ser observados nos primeiros anos de vida sendo os comprometimentos imunológico e neurológico os mais relevantes. Pode haver diversidade na gra- vidade das manifestações, sendo que, para alguns, pode haver mais prejuízo na fala, para outros no sistema locomotor, mas um achado laboratorial comum é a elevação da alfa-fetoproteína sérica. As alterações do sistema nervoso são principalmente motoras e degenerativas. As manifestações iniciais podem ser percebidas quando a criança tenta dar os seus primeiros passos e o envolvimento do sistema nervoso central não é unifor- me, destacando-se a disfunção cerebelar. Como resultado, a marcha, a postura e o tônus muscular dos pacientes ficam bastante comprometidos. No início, as crianças conseguem caminhar, até mais rapidamente para manter o equilíbrio, mas a ataxia faz com que os seus passos sejam entrelaçados levando a grandes chances de queda. Com o progredir da doença, o tônus muscular também se altera e os pacientes usam andadores ou passam a ficar restritos a cadeiras de ro- das. Podem ocorrer movimentos involuntários de braços e mãos. Pacientes com AT apresentam apraxia oculomotora (incoordenação dos movimentos oculares) o que dificulta a visão. A fala também pode ficar prejudicada, mais lenta e pas- tosa, decorrente da disartria. Torna-se difícil avaliar a cognição destes pacientes, mas em geral ela é preservada assim como a audição, facilitando o processo de comunicação e aprendizado.

Ataxia

Telangiectasia

As manifestações iniciais podem ser percebidas

quando a criança tenta dar os seus primeiros passos

e o envolvimento do sistema nervoso central não é uniforme,

destacando-se a disfunção cerebelar

■ Mestre e Doutora em Ciências pela Faculdade de Medicina da USP ■ Diretora Secretária da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia ■ Médica Assistente da Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança, do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da USP

Ana Paula Beltran Moschione

O sistema imunológico é frequentemente comprometido em pacientes com AT, especialmente a imunidade humoral, responsável pela produção de anticor- pos, portanto tornam-se necessários cuidados especiais no diagnóstico e trata- mento dos processos infecciosos. Cerca de dois terços dos pacientes com AT apresentam deficiência de imunoglobulina A (IgA), importante na proteção das mucosas das vias aéreas superiores e do sistema digestório. Frequentemente há diminuição do número de linfócitos T e a resposta vacinal pode ficar prejudica- da. Para diminuição dos processos infecciosos, pode ser necessária reposição de gamaglobulina por via endovenosa e antibioticoterapia profilática. Todos os pa- cientes com AT devem realizar avaliação imunológica periódica e ser orientados, sempre que indicado, a receberem as vacinas próprias para a idade, com destaque para a gripe e pneumonia (pneumococo). O estado nutricional dos pacientes deve ser monitorado. As dificuldades na deglutição podem impedir a adequada ingestão calórica e proteica, além de faci- litar a aspiração de alimentos ocasionando complicações respiratórias. Especial atenção deve ser dada ao comprometimento pulmonar dos pacientes. Todos os pacientes devem realizar avaliações periódicas da função pulmonar, devendo a espirometria ser incluída na monitorização rotineira do paciente. A instabilidade cromossômica gerada pelas mutações no gene ATM pode facilitar o desenvolvi- mento de neoplasias. Entre 10 a 30% dos pacientes poderão apresentar algum tipo de câncer, sendo os linfomas e as leucemias os mais frequentes. Recomenda-se fortemente evitar a exposição à radiação, portanto só se devem realizar exames que envolvam esta tecnologia se forem extremamente necessários. É fundamental adequada vigilância para o diagnóstico precoce e rápido início do tratamento. A confirmação diagnóstica se faz quando se detectam as mutações do gene ATM em ambos os alelos. Uma vez confirmado o diagnóstico, uma equipe multi- disciplinar deve cuidar do paciente: imunologistas, neurologistas, nutricionistas, fonoaudiólogos e fisioterapeutas. O paciente deve ser inserido em programas de reabilitação motora, terapia ocupacional e apoio emocional. Tudo isto dosado e respeitando os limites do paciente e estrutura familiar.

Para saber mais www.asbai.org.br/revistas/Vol243/ataxia.htm http://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia www.orpha.net

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Síndrome

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aracteriza-se por macrocefalia, lipomas múltiplos, pólipos intestinais hamartomatosos, malformações vasculares, máculas pigmentadas no pênis. Cerca de 50% dos casos apresentam hipotonia e deficiência intelectual moderada a grave. Podem-se observar também alterações miopáticas proximais, hiperextensibilidade articular, pectus excavatum e esco- liose. A predisposição para tumores, especialmente de mama, de tireóide e do endométrio está definida para os casos decorrentes de mutação no gene PTEN. O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas, porém, através de técni- cas de biologia molecular, têm sido encontradas mutações no gene PTEN, em cerca de 65% dos casos. Este gene também está relacionado a outros fenóti- pos, tais como a doença de Cowden a síndrome de Proteus, síndrome Proteus- -like e autismo com macrocefalia. O seguimento deve ser realizado por uma equipe multidisciplinar (incluindo estimulação precoce para os casos que apresentam hipotonia). As manifesta- ções benignas ou malignas são tratadas de forma convencional. Para as lesões mucocutâneas, podem ser utilizados agentes tópicos, curetagem, criocirurgia e ablação a laser, reservando-se a exérese cirúrgica para os casos de suspeita de malignidade ou de sintomas significativos, tais como dor e deformidade. Recomenda-se também o rastreamento para câncer, pelo menos para os casos relacionados ao gene PTEN: ultrassonografia de tireóide e avaliação dermatológica anuais, colonoscopia a partir dos 35/40 anos, com frequência dependente do grau de polipose identificado. As mulheres devem iniciar a partir de 30 anos o autoexame mensal da mama, exame de imagem da mama anualmente e ultrassom transvaginal ou biópsia endometrial. Para outros tipos de cânceres diagnosticados em familiares em idade precoce, deve iniciar-se o rastreio 5 a 10 anos antes da idade do caso mais jovem da família. Acredita-se que os pólipos hamartomatosos gastrointestinais (observados em cerca de 45% dos afetados) não aumentam o risco de câncer colorretal, porém podem estar associados a sangramento retal e intussucepção.

Bannayan-Riley-

-Ruvalcaba

O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas, porém,

através de técnicas de biologia molecular,

têm sido encontradas mutações no gene PTEN,

em cerca de 65% dos casos

Deficiência

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Deficiência de Biotinidase (DB) é um erro inato do metabolis- mo de herança autossômica recessiva. Na DB, a capacidade de obtenção da vitamina biotina a partir dos alimentos está prejudi- cada. Consequentemente, o funcionamento das carboxilases que dependem da biotina como coenzima é afetado. Além disso, a biotina não pode ser reutilizada a partir das carboxilases quando elas são degradadas (Baumgartner e Suormala, 2000). Existem duas formas da doença de acordo com a atividade residual da biotinidase: a deficiência total – menos de 10% da média da atividade sé- rica normal da biotinidase e a deficiência parcial – 10 a 30% da média da atividade normal. No mundo, estima-se que a incidência da DB seja de 1 para 60 089 recém-nascidos e que as incidências de DB total e parcial sejam semelhantes entre si (Wolf, 1991). O Brasil parece apresentar uma alta fre- quência da doença embora existam poucos estudos sobre esta frequência e os que existem apresentam resultados ainda discrepantes. Neto et al. (2004) descreve uma incidência no país de 1 para 9000 recém-nascidos enquanto que, no Estado do Paraná, Pinto et al. (1998) relata 1 por cada 62 500 recém- -nascidos e, especificamente, no município paranaense de Maringá de 1 para 6843, segundo Luz et al. (2008). Manifestações neurológicas (hipotonia muscular, letargia, convulsões mioclônicas, ataxia) são os sinais clínicos iniciais mais frequentes. Além disso, sintomas respiratórios (estridor, hiperventilação e apneias) ocorrem com frequência (Baumgartner et al., 1989). Rash cutâneo e alopécia são achados característicos da doença, no entanto, eles podem ocorrer mais tar- diamente ou até mesmo não ocorrer em alguns pacientes (Wastell et al., 1988; Wolf et al., 1985; Wolf, 2001). De modo geral, há uma grande varia- bilidade nas manifestações clínicas e na idade de apresentação dos sintomas (do período neonatal até à adolescência) (Baumgartner et al., 1985; Wolf et al., 1998) , o que gera um grande risco de atraso no diagnóstico (Grunewald et al., 2004). Pacientes com diagnóstico tardio podem apresentar retardo

Biotinidase

Com uma grande variabilidade nas manifestações clínicas

e na idade de apresentação dos sintomas esta patologia

é frequentemente diagnosticada tardiamente

■ Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular, UFRGS

■ Médico geneticista

■ Biomédica

Ida Vanessa D. Schwartz

Osvaldo Artigalás

Taciane Borsatto

psicomotor, leucoencefalopatia, perda auditiva e atrofia óptica, que podem ser irreversíveis e, até mesmo, fatais (Ramaekers et al., 1992; Weber et al., 2004; Wolf et al., 2002). O diagnóstico de DB pode ser realizado a partir da suspeita clínica e con- firmado pela medida da atividade da biotinidase no soro (Wolf et al., 1983; Wastell et al., 1984). A detecção de pacientes ainda assintomáticos pode ser feita por triagem neonatal (teste do pezinho). Nesse caso, a avaliação da atividade enzimática é realizada em cartão de papel filtro impregnado com sangue. Quando o resultado for indicativo de DB, a confirmação é dada pela medida no soro (Heard et al., 1984). É recomendado que o teste seja realiza- do, ao mesmo tempo, nos pais do paciente e num indivíduo não relacionado, para auxiliar na interpretação e distinguir a verdadeira deficiência, de uma diminuição da atividade devido ao transporte ou manipulação da amostra (Cowan et al., 2010). Após a confirmação do diagnóstico, o tratamento deve ser instituído sem demora, inclusive para os assintomáticos, pois os pacientes tornam-se de- ficientes em biotina poucos dias após o nascimento (Baumgartner et al., 1985). O tratamento consiste em suplementação oral de biotina livre (dispo- nível em cápsula, comprimido e preparação líquida) ao longo de toda vida. Todos os indivíduos devem ser tratados, independente do grau da deficiên- cia (total ou parcial) (Wolf, 2010). Invariavelmente, os pacientes tratados com biotina apresentam melhoras, embora os problemas de atrofia óptica, perda auditiva e retardo no desen- volvimento não sejam revertidos completamente. Além disso, as crianças identificadas por triagem neonatal têm os sintomas prevenidos com a terapia (Wolf, 2010).

Para saber mais www.deficienciadabiotinidase.com www.institutocanguru.org.br http://biotinidasedeficiency.20m.com

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Síndrome

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síndrome de Chédiak-Higashi (sCH) é uma doença rara, de he- rança autossômica recessiva, caracterizada por albinismo oculo- cutâneo, infecções de repetição, sangramentos e manifestações neurológicas progressivas. A causa da doença é uma mutação no gene CHS/LYST (Lysosomal Trafficking Regulator) , localizado no cromos- somo 1q42.1-q42.2, que codifica uma proteína citosólica do citoesqueleto que regula o tamanho e movimento das organelas do lisossoma, resultante da fusão aberrante dos grânulos azurófilos das células. Isso causa num au- mento das vesículas de origem lisossomal, o que inclui lisossomos, mela- nossomas e plaquetas. Foram descritas cerca de 8 mutações neste gene e todas levam à formação de uma proteína incompleta. O quadro clínico inicial consiste de infecções de repetição, em geral pio- gênicas, associadas à hipopigmentação. Em geral, os pacientes apresentam albinismo parcial, com albinismo oculocutâneo, sendo frequente a queixa de mudanças na coloração de pele, com clareamento da mesma de forma hetero- génea, e cabelos acinzentados. Essas manifestações chamam bastante a atenção de familiares, em especial naqueles de cor negra, que percebem a modificação da coloração da pele e cabelos dos pacientes. Como queixas visuais podem ser referidas fotossensibilidade e alterações da acuidade visual. As infecções afetam especialmente o trato respiratório e pele, podendo acometer outros sistemas. As manifestações neurológicas podem ser variadas, com convulsões, ataxia, defeitos sensoriais e progressiva degeneração neurológica. Cerca de 80% dos casos evoluem com uma fase acelerada, caracterizada por uma síndrome hemo- fagocítica com febre, hepatoesplenomegalia, distúrbios de coagulação, anemia, plaquetopenia e alterações metabólicas, que podem evoluir para óbito. O diagnóstico pode ser feito pelas manifestações clínicas e pelo esfregaço de sangue em lâmina, observando-se grânulos gigantes em polimorfonucleares, hemácias e plaquetas. A microscopia óptica dos fios de cabelo mostra pigmentos agrupados e salpicados ao longo do comprimento do fio, em oposição ao padrão normal de pigmentação fina e difusa.

Chédiak-Higashi

O quadro clínico inicial consiste de infecções de repetição,

em geral piogênicas, associadas à hipopigmentação.

Em geral, os pacientes apresentam albinismo parcial,

com albinismo oculocutâneo