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imunologia do segundo período, Esquemas de Imunologia

imunologia resumida, com questoes amplas de tutoria

Tipologia: Esquemas

2020

Compartilhado em 20/03/2022

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1 – SISTEMA IMUNE INATO (CÉLULAS, ORIGEM, FUNÇÃO E MECANISMOS DE AÇÃO).
• Primeira linha de defesa contra infecções.
• Seus mecanismos existem antes do encontro com microrganismos e são ativados rapidamente, antes do
desenvolvimento das respostas imunes adquiridas.
• É Inespecífica, rápida e aguda.
• Ativa a e contribui com a imunidade adquirida, através de citocinas e coestimulação.
•Tem três funções:
- Evitar a infecção do hospedeiro. (Barreiras, anticorpos naturais)
- Eliminar microrganismos, mesmo nas respostas imunes adquiridas.
- Estimular respostas imunes adquiridas para torna-las mais eficazes.
• Alguns mecanismos agem ainda antes da infecção. São as barreiras, representadas pelas superfícies epidérmicas e
mucosas.
RECONHECIMENTO:
• Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas características dos patógenos microbianos.
• Essas estruturas são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs: RNA viral dupla-hélice, LPS, ác
lipoteicoico).
• Moléculas endógenas liberadas por células danificadas/mortas também são reconhecidas. São os padrões
moleculares associados a danos (DAMPs).
• Receptores de Fagócitos (estimulam produção de citocinas e a migração dos leucócitos).
- TLRs: Receptores toll-like (receptores de reconhecimento padrões PRR) reconhecem PAMPs. Ex: LPS bactéria gram-
negativa, manose, RNA dupla-hélice.
- Receptor de manose (no antígeno, o PRR é a lectina).
- Receptor de citocinas (como interferon).
BARREIRAS NATURAIS
• Superfícies epiteliais formam barreiras físicas entre os micro-organismos do ambiente externo e os tecidos do
hospedeiro, além disso, as células epiteliais produzem substancias químicas antimicrobianas que impedem a entrada
de microrganismos.
• As principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele e as superfícies mucosas dos tratos
gastrointestinal, respiratório e genitourinario.
• A perda de integridade dessas camadas epiteliais, por traumas ou outras razões, predispões o indivíduo a
infecções.
• A função da barreira protetora é, em grande parte, física. (células epiteliais são muito próximas bloqueiam a
passagem de microrganismos).
• A camada externa de queratina, que se acumula com a morte dos queratinócitos da superfície cutânea, bloqueia a
penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme.
• O muco, presente em células epiteliais, é uma secreção que contém glicoproteínas chamadas mucinas e impede, ,
a invasão microbiana e facilita a remoção de microrganismo pela ação ciliar da árvore brônquica e do peristaltismo
intestinal.
• Células epiteliais, assim como alguns leucócitos, produzem peptídeos que apresentam propriedades
antimicrobianas. Duas famílias distintas de peptídeos antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas:
1) Defensinas:
• pequenos peptídeos produzidos por células epiteliais de superfícies de mucosa e por leucócitos contendo grânulos,
incluindo neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos.
• possuem efeitos tóxicos aos microrganismo.
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1 – SISTEMA IMUNE INATO (CÉLULAS, ORIGEM, FUNÇÃO E MECANISMOS DE AÇÃO).

  • Primeira linha de defesa contra infecções.
  • Seus mecanismos existem antes do encontro com microrganismos e são ativados rapidamente, antes do desenvolvimento das respostas imunes adquiridas.
  • É Inespecífica, rápida e aguda.
  • Ativa a e contribui com a imunidade adquirida, através de citocinas e coestimulação. •Tem três funções:
  • Evitar a infecção do hospedeiro. (Barreiras, anticorpos naturais)
  • Eliminar microrganismos, mesmo nas respostas imunes adquiridas.
  • Estimular respostas imunes adquiridas para torna-las mais eficazes.
  • Alguns mecanismos agem ainda antes da infecção. São as barreiras, representadas pelas superfícies epidérmicas e mucosas. RECONHECIMENTO:
  • Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas características dos patógenos microbianos.
  • Essas estruturas são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs: RNA viral dupla-hélice, LPS, ác lipoteicoico).
  • Moléculas endógenas liberadas por células danificadas/mortas também são reconhecidas. São os padrões moleculares associados a danos (DAMPs).
  • Receptores de Fagócitos (estimulam produção de citocinas e a migração dos leucócitos).
  • TLRs : Receptores toll-like (receptores de reconhecimento padrões PRR) reconhecem PAMPs. Ex: LPS bactéria gram- negativa, manose, RNA dupla-hélice.
  • Receptor de manose (no antígeno, o PRR é a lectina).
  • Receptor de citocinas (como interferon). BARREIRAS NATURAIS
  • Superfícies epiteliais formam barreiras físicas entre os micro-organismos do ambiente externo e os tecidos do hospedeiro, além disso, as células epiteliais produzem substancias químicas antimicrobianas que impedem a entrada de microrganismos.
  • As principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal, respiratório e genitourinario.
  • A perda de integridade dessas camadas epiteliais, por traumas ou outras razões, predispões o indivíduo a infecções.
  • A função da barreira protetora é, em grande parte, física. (células epiteliais são muito próximas bloqueiam a passagem de microrganismos).
  • A camada externa de queratina, que se acumula com a morte dos queratinócitos da superfície cutânea, bloqueia a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme.
  • O muco, presente em células epiteliais, é uma secreção que contém glicoproteínas chamadas mucinas e impede, , a invasão microbiana e facilita a remoção de microrganismo pela ação ciliar da árvore brônquica e do peristaltismo intestinal.
  • Células epiteliais, assim como alguns leucócitos, produzem peptídeos que apresentam propriedades antimicrobianas. Duas famílias distintas de peptídeos antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas: 1) Defensinas:
  • pequenos peptídeos produzidos por células epiteliais de superfícies de mucosa e por leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos.
  • possuem efeitos tóxicos aos microrganismo.

2) Catelicidinas:

  • produzidas por neutrófilos e diversas barreiras epiteliais.
  • efeitos tóxicos diretos a uma ampla gama de microrganismos e a ativação de diversas repostas em leucócitos. OBS : As barreiras epiteliais também contem os linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e atuam na defesa do organismo através da secreção de citocinas, da ativação de fagócitos e da morte de células infectadas. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO Estão presentes no sangue, na linfa, nos órgãos linfoides e nos tecidos. FAGÓCITOS: Tem função de fagocitar e destruir microrganismos. Neutrófilos são responsáveis pelas respostas imediatas e macrófagos agem em respostas mais tardias. NEUTRÓFILOS:
  • Produzidos pela medula.
  • São granulócitos circulantes mais abundante entre os glóbulos brancos.
  • núcleo multilobulado.
  • vida 6h – 8h e quando fagocita morre.
  • primeira célula que chega no caso de inflamação tecidual.
  • No caso de infecção duradoura, a medula não consegue repor efetivamente.
  • Assim, são liberadas formas imaturas destes (pró-mielócitos – mielócitos – meta-mielócitos – bastonetes – segmentados [maduros]): desvio à esquerda (referência à hematopoese, só está liberando sangue jovem).
  • Contém dois tipos de grânulos: enzimas degradativas (lisozimas, colagenase e elastase) e azurófilos (lisossomas).
  • Se não recrutado para um sítio de inflamação, sofrerá apoptose ou é fagocitose por macrófagos do fígado/baço. MACRÓFAGOS/MONÓCITOS :
  • Além de fagócitos, atuam como APC.
  • São agranulócitos.
  • Além de fagocitar microrganismos, também ingerem células mortas, limpando o organismo após infecção/lesão.
  • Produzem citocinas que auxiliam no processo inflamatório.
  • Monócitos se desenvolvem na medula óssea e podem permanecer na circulação por extensos períodos.
  • Depois de entrarem nos tecidos, diferenciam-se em macrófagos teciduais, que ficam residentes:
  • no tecido conjuntivo subepitelial,
  • no revestimento dos sinusóides vasculares do fígado e do baço e
  • nos seios linfáticos dos linfonodos.
  • Ou seja, estão dispostos em todos os sítios onde pode haver entrada de microrganismos.
  • Respondem quase ao mesmo tempo que neutrófilos, mas persistem mais tempo nos sítios de inflamação. OBS : Monócitos participam da composição de granulomas (tuberculose, hanseníase, filariose).
  • A ativação dos macrófagos também ocorre quando receptores na membrana plasmática se ligam a opsoninas na superfície do microrganismo. OPSONINA: é uma molécula que age como facilitadora de ligação no processo de fagocitose. Revestem os microrganismos e aumentam a capacidade de englobamento por parte dos fagócitos, como os neutrófilos e macrófagos. (Ex: de opsoninas: anticorpos, proteínas do sistema complemento e lectinas). Obs : na imunidade adaptativa os macrófagos são ativados por citocinas e proteínas de membrana de linfócitos T. GRANULÓCITOS: Mastócitos, basófilos e eosinófilos: característica em comum: presença de grânulos citoplasmáticos preenchidos por mediadores inflamatórios e antimicrobianos. MASTÓCITOS:
  • não circulante. MO. Pele e epitélio das mucosas.
  • Grânulos de histamina e citocinas, que promovem alterações nos vasos sanguíneos e auxiliam a inflamação.
  • Importante para o processo alérgico. Defesa contra helmintos. São responsáveis por sintomas alérgicos.
  • Expressam receptores de membrana para anticorpos IgE e IgG e são revestidos por esses anticorpos.
  • Constituem 5% a 15% das células mononucleares do sangue.
  • Desempenham funções na resposta imune inata, principalmente contra vírus e bactérias intracelulares.
  • Reconhecem células infectadas e sob estresse.
  • Realizam sua função de morte sem necessidade de expansão clonal e diferenciação, ao contrário dos CTL.
  • sua ativação é regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados por receptores de ativação e de inibição.
  • Estes receptores interagem e reconhecem moléculas na superfície de outras células e geram sinais de ativação ou inibição que promovem ou inibem as respostas das células NK.
  • receptores de ativação: reconhecem ligantes em células infectadas e danificadadas.
  • receptores de inibição: reconhecem ligantes que são normalmente expressos nas células saudáveis normais.
  • Funções efetoras :
  • matar células infectadas: Quando as células NK são ativadas, a exocitose de seus grânulos liberam essas proteínas na proximidade das células alvo. Uma das proteínas presentes nos grânulos da célula NK, chamada perforina , facilita a entrada das granzimas (sinalização para eventos da apoptose da célula) , no citoplasma das células-alvo.
  • ativar macrófagos para destruição dos microrganismos por fagocitose: As células NK respondem à IL-12 produzida por macrófagos e secretam IFN-y, que induz os macrófagos a matar os microrganismo fagocitados. RESPOSTA IMUNE INATA
  • Principais formas de atuação do sistema imune inato: INFLAMAÇÃO (aprofundada mais a frente e DEFESA ANTI- VIRAL (reação de citocinas em que as células adquirem resistência à infecção viral e acontece a destruição de células infectadas por vírus pelas NK.
  • Após as alterações vasculares e o recrutamento de leucócitos promovidos pela inflamação, haverá o reconhecimento dos patógenos pelas células da imunidade inata como os neutrófilos e macrófagos.
  • Receptores dos fagócitos permitem o reconhecimento de produtos microbianos (TLR).
  • A migração de leucócitos é estimulada pelas citocinas e mediada pelos receptores dos leucócitos e pelos ligantes endoteliais para esses receptores.
  • TNF e quimiocinas são produzidas pelos macrófagos e pelas células endoteliais em resposta a infecção.
  • O TNF dos macrófagos estimula as células endoteliais a expressarem selectina-E em cerca de 1h a 2h de exposição.
  • As selectinas (epitélio) medeiam a fraca ligação dos leucócitos às vênulas nos sítios de inflamação.
  • O fluxo sanguíneo diminuído envia os leucócitos para a periferia dos vasos e causa um rolamento destas células ao longo da superfície endotelial.
  • Com 6 a 12h depois da exposição ao TNF, surge, no endotélio, a VCAM-1 (molécula-1 de adesão as células vasculares), que é ligante para a integrina VLA-4 e o ICAM-1, que é ligante para o LFA-1 e para as integrinas Mac-1. •As integrinas (fagócito) medeiam a inserção estável dos leucócitos ao endotélio.
  • A adesão estável é seguida pela migração através de espaços interendoteliais para o tecido extravascular.
  • As quimicionas promovem a adesão dos leucócitos ao endotélio e estimulam a quimiotaxia (locomoção) dentro dos tecidos.
  • Quimiocinas são são produzidas por macrófagos ativados, células T ativadas e células endoteliais ativadas pelo TNF e pela IL-1. FAGOCITOSE:
  • Neutrófilos e macrófagos ingerem os microrganismos para vesículas, onde são destruídos.
  • Um fagócito se liga a um microrganismo através de seus receptores PRR como o TLR.
  • Após a ligação, essas células estendem uma projeção de membrana caliciforme em volta do antígeno, deslocando- o para o seu interior, formando uma vesícula intracelular, o fagossoma.
  • Depois eles matam os microrganismos fagocitados pela fusão dos lisossomas com os fagossomas.
  • vários mediadores como as enzimas lisossômicas atuam matando os microrganismos. HEMATOPOIESE
  • É a formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue.
  • Células tronco se diferenciam em células maduras e amadurecem na medula (exceto linfócito T, originam na medula e se diferenciam no timo).
  • Linha linfoide (linfócito T ou B, NK) e linha mieloide (monócito, neutrófilo, eosinófilo, basófilo, plaquetas). 2 – SISTEMA IMUNE ADQUIRIDO.
  • Se desenvolve em resposta a infecções e se adapta à infecção.
  • Possui alta especificidade para distinguir as diferentes moléculas e microrganismos e uma habilidade de se lembrar e responder com mais intensidade a exposições subsequentes ao mesmo microrganismo.
  • Principais componentes da imunidade adquirida: linfócitos e seus produtos, como os anticorpos. Tipos de respostas imunológicas adquiridas Imunidade humoral:
  • Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.
  • Mediada por anticorpos (moléculas presentes no sangue – produzidas por linfócitos B).
  • Anticorpos: reconhecem antígenos, neutralizam sua infecciosidade e os preparam para serem eliminados.
  • Anticorpos são especializados e podem ativar mecanismos efetores diferentes. Ex : alguns anticorpos promovem a fagocitose de microrganismos por células do hospedeiro (opsonização), enquanto outros se ligam e estimulam a liberação de mediadores da inflamação nas células. Imunidade celular:
  • É mediada pelos linfócitos ou células T.
  • Microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras células do organismo, onde estão protegidas dos anticorpos.
  • Assim, a defesa contra tais infecções cabe à imunidade celular, que promove a destruição dos microrganismos localizados em fagócitos ou a destruição das células infectadas. CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS Especificidade:
  • As respostas imunológicas são específicas para cada antígeno, uma vez que os linfócitos expressam receptores que distinguem diferenças discretas na estrutura dos mais variados antígenos.
  • As partes desses antígenos que são reconhecidas pelos linfócitos são chamadas de determinantes / EPÍTOPOS.
  • Indivíduos não imunizados apresentam clones de linfócitos com especificidades diversas, sendo capazes de reconhecer e responder a antígenos estranhos.
  • O número de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo (repertório linfocitário) é muito grande.
  • Ou seja, existem vários clones linfocitários que diferem na estrutura de seus receptores de antígenos e, consequentemente, em sua especificidade para antígenos, criando um repertório total que é extremamente diverso.
  • Linfócitos específicos para um grande número de antígenos existem antes da exposição ao antígeno; quando o antígeno entra no organismo, ele seleciona linfócitos específicos e os ativa ( seleção clonal ).
  • De acordo com essa hipótese, antes mesmo da exposição ao antígeno, já existem diversos grupos de clones de linfócitos específicos para os mais variáveis antígenos.
  • Cada grupo de clones específicos para um antígeno, possui receptores antigênicos idênticos e que diferem dos receptores de outros clones.
  • Estima-se que há mais de 10^6 especificidades diferentes de linfócitos T e B. Memória
  • Cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa, específicas para o antígeno.
  • Respostas imunológicas secundárias costumam ser mais rápidas e intensas.
  • Linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam com maior afinidade.
  • Células T de memória reagem muito mais rapidamente e com mais vigor.

da MO ou do timo migram para os órgãos linfoides secundários, onde são ativados pelos antígenos a proliferar e diferenciarem-se em células efetoras e de memória. LINFÓCITOS VIRGENS OU NAIVE :

  • São células T ou B maduras que residem nos órgãos linfoides periféricos ou na circulação e que nunca encontraram o antígeno correspondente.
  • São considerados, juntamente com os de memória, linfócitos em repouso , já que não estão desempenhando funções efetoras.
  • Citocinas são essenciais para a sobrevivência desses linfócitos. IL-7 é a citocina mais importante. LINFOBLASTOS : linfócitos ativados. Maiores, mais citoplasma e mais organelas. LINFÓCITOS EFETORES :
  • Produzem moléculas que atuam para eliminar o antígeno.
  • Incluem os Th1, Th2 e Th17, CTL e plasmócitos secretores de anticorpos.
  • A maioria dos linfócitos T efetores diferenciados tem vida curta e não é autorrenovável. OBS : Plasmócitos se desenvolvem nos órgãos linfoides e nos sítios de resposta imune. Alguns deles migram pra medula óssea, onde podem sobreviver e secretar anticorpos por longos períodos. LINFÓCITOS DE MEMÓRIA :
  • Podem sobreviver após a eliminação do antígeno, por meses ou anos sem a necessidade de estimulação.
  • Linfócitos B de memória expressam IgG, IgE ou IgA, enquanto células B virgem expressam somente IgM e IgD.
  • As células T de memória expressam altos níveis do receptor de IL-7 , assim como as virgens. (sobrevivência). APCs:
  • São os macrófagos, células dendríticas e linfócitos B.
  • Capturam antígenos microbianos e os transportam até os órgãos linfoides, apresentando-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas. CÉLULAS NKT: As células NK apresentam funções efetoras semelhantes às das CTL, mas seus receptores são distintos dos observados em células B e T. Já as células NKT representam uma pequena população de linfócitos T e são assim chamadas em razão da expressão de uma molécula de superfície tipicamente encontradas em células NK. Essas células expressam receptores antigênicos semelhantes ao de células T e B. A IMUNIDADE ADAPTATIVA
  • Utiliza de três estratégias para combater a maioria dos microrganismos.
  • Anticorpos: ligam-se aos microrganismos extracelulares, bloqueiam a sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos (opsonização).
  • Células T auxiliares: aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem os microrganismos e os destroem, além de ativar células B, CD, e LTCD8+, indiretamente.
  • CTLs: destroem as células infectadas inacessíveis aos anticorpos e a destruição fagocítica. ETAPAS : 1 – Captura e apresentação dos antígenos microbianos :
  • CDs, macrófagos e linfócitos B são as APCs que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos T CD4+ e CD8+ virgens, iniciando respostas imunológicas.
  • Elas capturam os microrganismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressem, em sua superfície, os peptídeos ligados a moléculas MHC.
  • Elas transportam sua carga antigênica até os gânglios linfáticos regionais e estabelecem residência nas mesmas regiões por onde os linfócitos T virgens recirculam continuamente.

2 – Reconhecimento dos antígenos:

  • O antígeno entra em contato com vários clones de linfócitos T nos linfonodos, através das APCs.
  • Até que encontra os clones de linfócitos T específicos para ele e os ativam (Hipótese de Seleção Clonal).
  • Uma característica do sistema consiste na geração de um numero muito grande de clones durante a maturação dos linfócitos, maximizando, assim, o potencial de reconhecimento de diversos microrganismos.
  • Após o reconhecimento dos clones específicos, ocorre a expansão clonal, que é a divisão desses linfócitos para acompanhar a rápida multiplicação microbiana.
  • A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados pelas APCs.
  • Essa característica é necessária, juntamente com a necessidade de coestimulação para que as células T respondam a microrganismos, e não a substâncias inofensivas.
  • A ligação dos MHC I ou II das APCs aos receptores TCR dos receptor, bem como dos coestimuladores B7 ao CD dos Linfócitos, desencadeiam a ativação, diferenciação e a proliferação dos linfócitos. 3 – Memória Imunológica:
  • Além das células efetoras, a ativação dos linfócitos gera células de memória de vida longa, que podem sobreviver durante anos após a infecção.
  • Essas células são mais efetivas no combate aos microrganismos do que linfócitos naive.
  • Sua maior eficiência deve-se também ao fato de que essas células representam um reservatório maior de linfócitos específicos para um determinado antígeno e respondem mais rapidamente e de modo mais efetivo contra o antígeno do que as células virgens. ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES Órgãos linfoides geradores ou primários: onde os linfócitos são gerados (MO: LT e LB) e maturados (MO: LB, Timo: LT). Órgãos linfoides periféricos: onde os linfócitos são ativados. São os gânglios linfáticos, baço, sistema imunológico cutâneo e mucoso. MEDULA ÓSSEA :
  • sítio de geração da maioria das células sanguíneas circulantes (hematopoese).
  • sítio dos eventos iniciais da maturação da célula B.
  • Quando ela é lesionada ou quando ocorre uma demanda excepcional de novas células sanguíneas, o fígado e o baço frequentemente tornam-se os locais preferenciais de hematopoese extramedular.
  • Eritócitos, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e células NK originam-se da célula-tronco hematopoiética (HSC) na medula óssea. As HSC são pluripotentes e autorrenováveis.
  • Elas dão origem a dois tipos de células multipotentes, o progenitor linfoide comum e o progenitor mieloide comum.
  • Progenitor linfoide comum: fonte de precursores de linhagem comprometida com as células T, B e NK.
  • Progenitores mieloides comuns: dão origem aos progenitores de linhagem única, comprometidos com as linhagens eritroide, megacariocítica, granulocítica e monocítica, que originarão células maduras, respectivamente eritrócitos, plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e monócitos.
  • A proliferação e a diferenciação das células precursoras na medula óssea são estimuladas por citocinas (TNF, IL-1 a 15, eritropitina, etc.
  • A medula contém também numerosos plasmócitos (linf B) secretores de anticorpos.
  • Alguns linfócitos T de memória de longa duração também migram e podem se estabelecer na medula óssea. TIMO : é o sítio de maturação da célula T. Órgão bilobado situado no mediastino anterior. Dividido em lóbulos. Cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna. Córtex: coleção densa de linfócitos T Medula: população mais dispersa de linfócitos.

Neutrófilos : Aumento indica infecção bacteriana. Eosinófilos : Aumento ocorre em pessoas alérgicas, asmáticas ou em caso de infecção intestinal por parasitas. Basófilos : Aumento indica processos alérgicos e estados de inflamação crônica. Linfócitos Monócitos : Níveis elevados indicam casos de infecção crônica, como tuberculose. LEUCÓCITOS LEUCOCITOSE :

  • É o aumento do número global de leucócitos circulantes.
  • Pode ocorrer por reação a várias infecções, processos inflamatórios e a processos fisiológicos (estresse extremo).
  • É mediada por várias moléculas liberadas em resposta a eventos estimuladores, tais como o fator estimulador de colônias de macrófagos (GM-CSF); interleucinas 1, 2 e 3; TNF, entre outros.
  • A leucocitose está presente na resposta de fase aguda a muitas doenças, incluindo-se infecções: bactérias, vírus, fungos protozoários. LEUCOPENIA :
  • Diminuição do número de leucócitos circulantes em virtude de fatores como destruição ou degeneração medular.
  • Está associada a uma ampla variedade de infecções virais e bacterianas.
  • Quando causada por uma doença viral (p. ex. hepatite A e B, rubéola), geralmente, as alterações agudas são notadas dentro de 1 a 2 dias de infecção e muitas vezes podem persistir durante várias semanas.
  • Considerar a presença de infecção por salmonela, estafilococos e micobactérias.
  • Nos portadores de drepanocitose (anemia falciforme), o leucograma geralmente encontra-se entre 12.000 e 15.000 células/mm3. Esta elevação decorre da mobilização dos granulócitos periféricos para o sistema circulatório. A contagem de neutrófilos segmentados costuma aumentar nas crises vaso-oclusivas e nas infecções bacterianas. Reação leucemóide: São elevações dos números de leucócitos acima de 50.000/mm3 levando às vezes à confusão com leucemia. Existem muitos casos de reações leucemóides que podem ser mielóide ou linfóide. Avaliação Quantitativa Leucopenia X Leucocitose Avaliação Qualitativa Alterações morfológicas e/ou funcionais e reacionais; Granulações Tóxicas Granulações mais intensas (mais evidenciadas). São produzidas por quadro de infecção, principalmente bacteriana, que estimulam a produção de maior número de neutrófilos além de aumentar o seu conteúdo proteolítico (alteração reacional). Vacuolização

Halo branco bem formado no citoplasma do neutrófilo. Pode ser um ou mais. Podem atingir também linfócitos e monócitos. A perda da estabilidade das membranas é sinal de morte celular. A primeira membrana destruída é dos lisossomos o que leva a fermentação celular gerando a formação de “gases” que é o responsável pelos vacúolos formados. Sugestivos de Septicemia. Hipersegmentação Nuclear (Neutrofílica) Presença de Neutrófilos apresentando mais de 5 segmentos Associado a deficiência de Vitamina B12 e Ácido Fólico. Importante porque permite fazer o diagnóstico precoce. Linfócitos Atípicos (Síndrome de Downey) Sinônimos : Linfócitos virócitos ou reativos Normalmente presentes nas infecções virais (ex.; citomegalovirus, rubéola, hepatite viral, mononucleose infecciosa.) Tipos : Linfocitóide Monocitóide Plasmocitóide NEUTRÓFILOS : Células móveis, fagocíticas, com a função especializada de destruir microrganismos. São produzidos e armazenados na medula óssea e liberados para o sangue periférico através de mediadores químicos produzidos pelo processo inflamatório. Podem circular (população flutuante = metade) ou permanecer marginados ao endotélio dos vasos sanguíneos (população marginal). NEUTROFILIA : principal causa da leucocitose

  • Certos estímulos mobilizam a população marginal, produzindo neutrofilia, sem necessariamente envolver liberação pela medula óssea: adrenalina e os corticosteróides (estresse, medicamento).
  • Outro dado importante: lactentes com menos de 3 meses de idade possuem uma reserva muito pequena de neutrófilos e, na presença de infecções graves, podem apresentar neutropenia ao invés de neutrofilia.
  • É importante salientar que crianças com síndrome de Down frequentemente apresentam leucocitose, neutrofilia, desvio para a esquerda e presença de formas imaturas (blastos) no sangue periférico. Na maioria dos casos, trata-se de um distúrbio mieloproliferativo transitório, mas alguns pacientes podem evoluir para leucemia posteriormente. Desvio à esquerda: A resposta inicial da medula óssea frente ao processo infeccioso é a liberação da população de neutrófilos de reserva. Ocorrerá também aceleração do processo de maturação e liberação das células levando como resultado o desvio à esquerda:

extremamente elevada (> 15.000/mm3 ). As presenças de linfócitos atípicos acompanham freqüentemente as linfocitoses secundárias a processos infecciosos (na mononucleose infecciosa pode ser superior a 20% do total de linfócitos). A linfocitose com presença concomitante de anemia, quadro purpúrico, plaquetopenia e (ou) dores ósseas deve levantar a suspeita clínica de leucemia linfoblástica aguda. LINFOPENIA :

  • Doenças inflamatórias/ infecções graves
  • Após radioterapia
  • Drogas imunossupressoras: corticóide em dose alta
  • AIDS
  • Síndromes genéticas raras Na reação de fase aguda, o hemograma freqüentemente demonstrará linfocitopenia absoluta (<1.500/mm3 ) refletindo a mobilização dos linfócitos em nível tecidual para o reconhecimento antigênico. Na fase de convalescença, a contagem de linfócitos pode se elevar discretamente, retornando aos níveis normais posteriormente. Ocorre linfocitopenia também em situações de estresse ou uso de corticosteróides. BASÓFILOS : Contém grânulos com grande quantidade de heparina e histamina. Ocorrem aumentos nos pacientes com leucemia mielógena crônica, colite ulcerativa, artrite reumatóide juvenil, deficiência de ferro, insuficiência renal crônica e após radioterapia. Basofilia : Reações alérgicas Neoplasias (leucemia mieloide crônica) Basopenia Tratamento prolongado com glicocorticóides Infecção aguda MONÓCITOS : Exercem fagocitose (com capacidade para fagocitar partículas maiores). Apresentam antígenos às células T auxiliares (CD4+). Secretam citocinas (IL-1, IL-3, interferons e TNF-α) e fatores de crescimento (GM-CSF, G- CSF, M-CSF) Os monócitos têm grande importância no processo inflamatório em nível tecidual devido a sua importância na fagocitose, eliminação de microorganismos e, principalmente, como célula apresentadora de antígenos. Monocitose : Na fase aguda apresenta pouca alteração, mas observamos a monocitose na fase de convalescença e cronificação da doença. Doenças infecciosas de evolução crônica como a tuberculose, paracoccidioidomicose, sífilis, endocardite bacteriana subaguda, febre tifóide e por protozoários a presença de monocitose é comum. A monocitose também incluem a leucemia mielomonocítica, leucemia monocítica, doença de Hodgkin, fases de recuperação de episódios de neutropenia ou infecções agudas, doenças auto-imunes (p.ex.: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, retocolite ulcerativa, etc) e sarcoidose.
  • Acompanha a neutrofilia em processos inflamatórios
  • Doenças infecciosas (endocardite subaguda, tuberculose, brucelose, AIDS e outras)
  • Leucemia mielomonocítica crônica
  • Convalescença de processos infecciosos. Monocitopenia - Achado incomum
  • Aplasia medular
  • A monocitopenia pode ocorrer secundariamente a endotoxemia ou no uso farmacológico de glicocorticóides. 4 – IMUNIZAÇÃO ATIVA E PASSIVA (ADJUVANTES). IMUNIDADE ATIVA: Capacidade de produzir uma resposta imunológica mediante a exposição patogênica. Essa capacidade pode ser adquirida de forma natural ou artificial. Natural : ocorre por meio do contato com um agente infeccioso quando há uma invasão ao organismo Artificial : ocorre quando o desenvolvimento da imunidade é feito através de vacinas, em que o indivíduo que a recebe é estimulado pela mesma a produzir anticorpos para combater os agentes patogênicos. OBS : Esse tipo de imunidade cria memória imunológica , por outro lado, ela não é uma resposta imediata. Por isso, as vacinas, normalmente são aplicadas sem antes haver uma exposição, participando da imunidade preventiva. IMUNIDADE PASSIVA: É a imunidade conferida pela transferência de anticorpos ou linfócitos T específicos para determinados antígenos. Sua relevância se dá quando há deficiência na síntese de anticorpos ( defeito nas células B), ou, em caráter de urgência, quando não há tempo para a imunização (ex: tétano). Natural : é representada pela transferência de anticorpos pela via placentária, pelo colostro ou durante a amamentação nos primeiros meses do recém nascido. Artificial : ocorre pela introdução de anticorpos produzidos por outro organismo. Ex: soro com anticorpos (usado para evitar a DHRN). Neste tipo de imunização, a resposta é imediata, porém não cria memória. 5 – VACINAS:
  • Estimulam o organismo para a produção de anticorpos dirigida, contra o agente infeccioso
  • Além disso, desencadeiam uma resposta imune específica mediada por linfócitos e formam células de memória. - É um meio artificial de se adquirir imunidade ativa sem contrair uma doença infecciosa.
  • As vacinas contêm um ou mais agentes imunizantes (vacina isolada ou composta), sob diversas formas: bactérias ou vírus atenuados, vírus inativados, bactérias mortas e componentes de agentes infecciosos purificados ou modificados quimicamente ou geneticamente.
  • Atualmente, a maioria das vacinas em uso induz a imunidade humoral.
  • Os anticorpos constituem o único mecanismo imunológico que previne infecções através da neutralização e eliminação dos microrganismos antes que consigam se estabelecer no hospedeiro.
  • As melhores vacinas são aquelas que estimulam o desenvolvimento de plasmócitos de vida longa, produtores de anticorpos de alta afinidade, assim como células B de memória. Composição: O produto em que a vacina é apresentada contém, além do agente imunizante: Líquido de suspensão: constituído geralmente por água destilada, podendo conter proteínas. Conservantes, estabilizadores e antibióticos: pequenas quantidades de substancias antibióticas ou germicidas são incluídas nas vacinas para evitar o crescimento de contaminantes (bactérias e fungos). ADJUVANTES :
  • utilizados para aumentar o poder imunogênico das vacinas, amplificando o estimulo dos agentes imunizantes.
  • sais de alumínio são um exemplo. Eles potencializam a produção de anticorpos, concentrando o antígeno nos locais adequados. Além de possuírem uma função depósito, induzindo pequenos granulomas nos quais o antígeno é retido.
  • Podem ser úteis em pacientes imunocomprometidos que fracassam nas respostas as vacinas normais.
  • São agentes que aumentam a resposta inflamatória.
  • Agem como grandes PAMPs. Vacinas bacterianas e virais atenuadas
  • compostas de microrganismos não patogênicos intactos
  • são produzidas pelo tratamento do microrganismo de modo que não possa causar doença (abaixa a virulência).

Características gerais da Estrutura de Anticorpos: Fc, sítio de resposta efetora, que fica exposta após a sensibilização do antigeno, podendo realizar suas funções efetoras.

  • Todas os anticorpos compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam enorme variabilidade na região de ligação aos antígenos.
  • Isto se deve a capacidade de diferentes Ig se ligarem a um número elevado de Ag estruturalmente diversos.
  • A região C da cadeia pesada interagem com outras moléculas efetoras e células do sistema imune, portanto, medeiam a maioria das funções biológicas dos anticorpos, mas não participam do reconhecimento do antígeno.
  • As moléculas de anticorpos são divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças estruturais de suas regiões C da cadeia pesada (constante). Essas classes são: IgA, IgD, IgE, IgM e IgG, que podem, ainda serem subdivididas em IgA1, IgA2, IgG1, IgG4, etc.
  • Diferentes isótipos e subtipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras.
  • Isso se deve ao fato de que a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada a receptores de Fc (fragmento cristalizável) em diferentes células (fagócitos, proteínas do complemento).
  • Como os isótipos possuem diferentes regiões C, cada uma delas se liga a diferentes células e executam funções efetoras diversas. OBS : Mudança de isótipo : Quando um LB é maturado, ele é programado para produzir especificamente as IgMs, porém, quando há a apresentação de antígeno via MHC de classe II para os linfócitos TCD4+, bem como após a ligação CD40 com seu ligante, esses linfócitos vão emitir um sinal para os LB iniciarem o que se chama de eccisão nucleotídica de segmentos que codificam a cadeia pesada das imunoglobulinas M. Assim, essas alterações nos genes responsáveis pela expressão da cadeia pesada das IgM, vão gerar novos isótipos, de acordo com o estímulo antigênico. OBS : DHRN: Teste de coombs indireto: teste realizado com o sangue da mãe para ver se possui anticorpos anti-RH, ou seja, se já houve o reconhecimento do antígeno pela mãe. Teste de Coombs direto: teste realizado com o sangue do bebe , para ver se o filho possui anticorpos da mãe ligados aos seus eritrócitos. Anticorpos Monoclonais:
  • São anticorpos de qualquer especificidiade desejada.
  • sintetizados por células imortalizadas produtores de anticorpos de um animal imunizado com um antígeno conhecido.
  • Um tumor de plasmocitos (mieloma ou plasmocitoma) é monoclonal e, portanto, produz Ig de uma única especificidade.
  • Os anticorpos monoclonais possuem muitas aplicações práticas na pesquisa e no diagnóstico e na terapia médica: Imunodiagnóstico, detecção de tumores e terapia.
  • Esses Ig, por sua grande especificidade, podem ser direcionados a células e moléculas envolvidas na patogênese de muitas doenças, através da análise funcional de moléculas secretadas ou ancoradas à superfície. Meia-vida dos anticorpos: diferentes isótipos de Ig apresentam meias-vidas bastante variáveis na circulação.
  • IgE : na circulação, cerca de 2 dias. Quando a IgE está ligada a célula e associada a seu receptor de alta afinidade nos mastócitos apresenta meia-vida muito longa.
  • IgA : cerca de 3 dias.
  • IgM : cerca de 4 dias.
  • IgG : cerca de 21 a 28 dias. A longa meia-vida das IgGs é atribuída a sua capacidade de ligação a receptores de Fc específicos, denominados receptores neonatais de Fc (FcRn), envolvidos no transporte da IgG da circulação materna através da barreira placentária e na transferência da IgG materna pelo intestino dos neonatos. O FcRn é estruturalmente simular as moléculas de MHC classe I. É encontrado na superfície de células endoteliais. Não direciona a IgG para os lisossomos, mas a sequestra por um período e, então, a devolve a circulação, ao voltar a superfície celular, liberando-a em pH neutro. Este sequestro intracelular da IgG impede que sua degradação seja tão rápida quanto a das demais proteínas séricas. Características dos ANTICORPOS relacionadas ao reconhecimento do antígeno
  • Todas as características de reconhecimento do Ag refletem as propriedades das regiões V da imunoglobulina.
  • Especificidade :
  • são muito específicos para os antígenos, distinguindo-os por pequenas diferenças em sua estrutura química.
  • reconhecem todas as classes de moléculas.
  • A estrutura bioquímica dos seres vivos é similar, então, esse alto grau de especificidade é necessário para que as Ig geradas em resposta a um Ag de um microrganismo não reajam contra uma estrutura própria similar.
  • Reatividade cruzada: Igs produzidos contra um Ag se ligam a Ag diferentes, mas similares. Quando isso acontece com Ag próprios, pode ser a base de doenças imunes.
  • Diversidade : capacidade dos Ig de se ligar de forma específica a um grande número de diferentes Ag.
  • Maturação de afinidade : IPC
  • No início da resposta, há Ag suficiente para interagir com LB tanto de alta quanto de baixa afinidade e os anticorpos produzidos são heterogêneos.
  • No decorrer da resposta, quantidades maiores de anticorpos se ligam ao Ag diminuindo sua disponibilidade.
  • Nessa fase, os LB com Ig de maior afinidade, que interagem melhor com o determinante antigênico, são preferencialmente estimulados.
  • Esse processo é denominado maturação da afinidade.
  • O aumento da afinidade de anticorpos para um dado Ag, durante a progressão da resposta humoral T dependente, é resultado de mutação somática nos genes de Ig durante a expansão clonal.
  • Algumas destas mutações vão gerar células capazes de produzir anticorpos de alta afinidade, contudo, outras podem resultar na diminuição ou mesmo na perda da capacidade de ligação com o antígeno.
  • Nesse processo é fundamental a interação CD40/CD40L bem como a presença de fatores solúveis derivados dos linfócitos T e por isso a maturação de afinidade ocorre somente na resposta aos antígenos T dependentes .1,2,
  • Pelo fato de que persistem LB de memória após uma exposição a antígenos T dependentes, os anticorpos produzidos numa resposta secundária apresentam afinidade média mais alta que os produzidos na primária. Esse processo é importante na eliminação de antígenos persistentes ou recorrentes. Características relacionadas às Funções Efetoras
  • Muitas das funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas porções Fc destas moléculas.
  • Isótipos de anticorpos que diferem quanto a tais regiões Fc desempenham funções distintas.
  • Um mecanismo efetor da imunidade humoral dependente de Fc é a ativação da via clássica do sistema complemento.
  • Este sistema gera mediadores inflamatórios e promove a fagocitose e a lise de microrganismos.
  • Ligação de polissacarídeos microbianos às lectinas circulantes, como a lectina ligadora de manose plasmática (MBL) ou às ficolinas.
  • As MBL e as ficolinas se associam às serinoproteases associadas a MBL (MASP) incluindo MASP1, MASP2 e MASP3.
  • As proteinas MASP são homólogas às proteínas C1r e C1s e clivam C4 e C2 para ativar o complemento. VIA CLÁSSICA:
  • imunidade adquirida
  • É iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios Ch2 de IgG ou aos domínios Ch3 de IgM que possuem antígenos ligados;
  • C1 é um complexo composto das subunidades C1q, C1r e C1s. C1q se liga ao anticorpo e C1r e C1s são proteases.
  • A ligação de duas ou mais cabeças globulares de C1q às regiões Fc de IgG ou de IgM leva á ativação enzimática do C1r, o qual cliva e ativa o C1s. Etapas finais da ativação do complemente:
  • As c5-convertases geradas pelas vias alternativa, clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes finais do sistema complemento, que culmina na formação do complexo de ataque a membrana (MAC) com atividade lítica.
  • Proteínas envolvidas: C5a, C5b, C6, C7, C8 e C9.
  • Essa via comum resulta na formação de poros, por C9 polimerizados, que são similares aos poros de membrana formadas por perforina, a proteína granular citolítica encontrada nos linfócitos T citotóxicos e nas células NK.
  • Esses poros permitem a entrada de água, resultando no aumento de volume osmótico e na ruptura das células em cujas superfícies houve deposição de MAC. Funções do Complemento
  • Este sistema gera mediadores inflamatórios e promove a fagocitose e a lise de microrganismos.
  • Opsonização – frações grandes (B)
  • Formação de MAC-citolítico que causa a lise celular
  • Induzir inflamação e quimiotaxia (C5a, C3a e C4a)
  • Estimular a produção de anticorpos
  • Remoção de imuno = complexos
  • Os produtos da ativação do complemento facilitam a ativação de linfócitos B e a produção de anticorpos (C3d)/
  • Opsonização e Fagocitose: Os microrganismos sobre os quais o complemento é ativado pela via alternativa ou clássica tornam-se cobertos por C3b, iC3b ou C4b e são fagocitados pela ligação dessas proteínas a receptores específicos em M0 e N0. C3b e iC3b agem como opsoninas pelo fato de se ligarem especificamente a receptores em neutrófilos e macrófagos.
  • Estimulação das Respostas Inflamatórias:
  • Os fragmentos proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem inflamação aguda por meio da ativação de mastócitos e neutrófilos.
  • Induzem a desgranulação dos mastócitos, fazendo com que ocorra a liberação de mediadores vasoativos como a histamina.
  • São chamados de anafilatoxinas.
  • C5a pode agir diretamente nas células endoteliais vasculares e induzir aumento da permeabilidade vascular e expressão de P-selectina, que promove a ligação de neutrófilos.
  • C5a é o mediador mais potente da degranulação de mastócitos.
  • o receptor de C5a é expresso em neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, células endoteliais, células musculares lisas, células epiteliais e astrócitos. 8 – INFLAMAÇÃO
  • A principal forma pela qual o sistema imune INATO lida com infecções e lesões teciduais é através da inflamação aguda, que é o acumulo de leucócitos, proteínas plasmáticas (PCR, MBL, SC) e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção ou lesão no tecido extravascular.
  • Principal leucócito recrutado: do sangue aos sítios de inflamação aguda: neutrófilo.
  • mas monócitos circulantes, se transformam em macrófagos nos tecidos, e tornam-se cada vez mais proemientes.
  • A chegada destes componentes sanguíneos ao sitio inflamatório depende de alterações nos vasculares dos tecidos infectados ou danificados:
  • aumento do fluxo sanguíneo no tecido pela dilatação dos vasos,
  • maior adesão dos leucócitos circulantes ao revestimento endotelial das vênulas
  • e aumento da permeabilidade de capilares e vênulas às proteínas plasmáticas e aos fluidos.
  • Estas alterações são induzidas por citocinas e por mediadores como histamina e óxido nítrico, derivados de células residentes nos tecidos, como Mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação de PAMP ou DAMP. ATIVAÇÃO DO ENDOTÉLIO: Para que ocorra a inflamação é necessário a ativação do endotélio, promovida por citocinas e mediadores como o TNF, IL-1 a histamina, o óxido nítrico e que é caracterizada por:
  • Retração celular (alteração a nível do citoesqueleto, que aumenta os espaços interendoteliais).
  • Vasodilatação (fluxo sanguíneo diminui e os leucócitos que se encontravam no centro, se marginalizam).
  • Exsudação plasmática: formação de edema e fenestrações.
  • Expressão de moléculas de recrutamento: selectinas(E-S e P-S) e integrinas-ligantes (ICAM-1 e VCAM-1). Histamina
  • Fonte principal: mastócnitos.
  • Também é encontrada em basófilos e nas plaquetas do sangue.
  • A histamina é liberada dos grânulos dos mastócitos em resposta à lesão/inflamação, causando dilatação das arteríolas e aumentando a permeabilidade das vênulas. Óxido nítrico
  • gás solúvel produzido pelas células endoteliais, macrófagos e por alguns neurônios do cérebro.
  • Age nas células-alvo iniciando eventos que levam ao relaxamento das células musculares lisas, causando vasodilatação.
  • Com o desenvolvimento do processo inflamatório, os mediadores podem ser derivados de leucócitos recém- chegados e ativados e de proteínas do sistema complemento. CITOCINAS pró-inflamatórias: TNF, IL-1 e IL-
  • Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a infecções/lesões é a secreção de citocinas por células, que é extremamente importante nas respostas inflamatórias agudas.
  • Três das mais importantes citocinas pró-inflamatórias do sistema imune inato são o TNF, a IL-1 e a IL-6.
  • Os macrófagos e os mastócitos teciduais são as principais fontes destas citocinas, apesar de que outras células, como as endoteliais e epiteliais , possam também produzir IL-1 e IL-6. 1) FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF)
  • É um mediador das respostas inflamatórias agudas a bactérias e outros microrganismos infecciosos.
  • Além de inibir e matar células tumorais, também infectadas, também estimula a resposta de inflamação e outras citocinas que causam febre e combatem infecções.
  • É produzido por macrófagos , CDs e outros tipos celulares, em estimulação a PAMPs e DAMPs.
  • Os dois receptores de TNF são encontrados na maioria das células e são expressos na membrana plasmática.
  • A ligação da citocina aos receptores de TNF (como TNF-RI, TNF-RII e CD40), leva ao recrutamento de proteínas chamadas fatores associados ao receptor de TNF (TRAF) aos domínios citoplasmáticos dos receptores.