Imunobiologia de Janeway (Livro Completo) (1), Manuais, Projetos, Pesquisas de Fisioterapia

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Equipe de tradução:

Ana Paula Franco Lambert (cap. 2)

Farmacêutica bioquímica. Mestre em Gerontologia Biomédica pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). Doutoranda em Biologia Celular e Molecular na Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professora do Departamento de Ciências Biomédicas da Universidade de Caxias do Sul (UCS).

Christian Viezzer (cap. 6)

Biólogo. Mestre em Engenharia e Tecnologia de Materiais pela PUCRS. Doutorando em Engenharia de Minas, Metalúrgica e Materiais na UFRGS.

Cristina Beatriz C. Bonorino (cap. 5)

Bióloga. Mestre em Genética pela UFRGS. Doutora em Imunologia pela UFRGS/University of Colorado, USA. Professora da Faculdade de Biociências pela PUCRS.

Denise C. Machado (iniciais, apêndice I, cap. 4, cap. 7, cap. 8 e índice remissivo)

Bióloga. Mestre em Genética pela UFRGS. Doutora em Imunologia pela University of Sheffield, Inglaterra. Professora da Faculdade de Medicina e pesquisadora do Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS.

Florencia María Barbé-Tuana (cap. 12, 14)

Bioquímica. Mestre e Doutora em Ciências Médicas: Nefrologia Básica pela UFRGS.

Gaby Renard (cap. 9)

Médica veterinária. Mestre e doutora em Ciências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS. Pesquisadora da Quatro G Pesquisa & Desenvolvimento/TECNOPUC.

Gustavo Leivas Barbosa (cap. 13)

Biólogo. Mestre em Pediatria e Saúde da Criança pela Faculdade de Medicina da PUCRS. Doutorando em Pediatria e Saúde da Criança da Faculdade de Medicina da PUCRS.

Isabel Cristina Ribas Werlang (cap. 11, 15)

Farmacêutica bioquímica. Mestre e Doutoranda em Biologia Celular e Molecular na UFRGS.

Lucien Peroni Gualdi (cap. 1, 16, apêndices II a V, glossário)

Fisioterapeuta. Mestranda em Pediatria e Saúde da Criança na PUCRS.

Paula Müssnich de Freitas (cap. 3)

Bióloga. Mestre em Gerontologia Biomédica pela PUCRS.

Vanessa Argondizo dos Santos (cap. 10)

Bióloga. Mestre em Medicina e Ciências da Saúde pela PUCRS. Doutoranda em Medicina e Ciências da Saúde na PUCRS.

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à ARTMED® EDITORA S.A. Av. Jerônimo de Ornelas, 670 - Santana 90040-340 Porto Alegre RS Fone (51) 3027-7000 Fax (51) 3027-

É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora.

SÃO PAULO Av. Angélica, 1091 - Higienópolis 01227-100 São Paulo SP Fone (11) 3665-1100 Fax (11) 3667-

SAC 0800 703-

IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZIL

Obra originalmente publicada sob o título Janeway's immunobiology , 7th Edition.

ISBN 9780815341239

© 2008 by Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC All Rights Reserved. Authorized translation from English language edition published by Garland Science, part of Taylor & Francis Group LLC.

Capa: Mário Röhnelt

Preparação de original: Magda Regina Chaves

Leitura final: Lara Gobhardt Martins

Editora Sênior – Biociências: Letícia Bispo de Lima

Editoração eletrônica: Techbooks

M978i Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway [recurso eletrônico] / Kenneth Murphy, Paul Travers, Mark Walport ; tradução Ana Paula Franco Lambert ... [et al.]. – 7.ed. – Porto Alegre : Artmed,

Editado também como livro impresso em 2010. ISBN 978-85-363-2175-

1. Imunologia. I. Título. II. Travers, Paul. III. Walport, Mark.

CDU 616-

Catalogação na publicação: Renata de Souza Borges CRB-10/

Agradecimentos

Agradecemos aos seguintes especialistas, que leram parte

ou toda a 6ª e/ou 7ª edição, contribuindo com sugestões

valiosas para esta nova edição.

Capítulo 1: Hans Acha-Orbea, Université de Lausanne;

Leslie Berg, University of Massachusetts Medical Center;

Michael Cancro, University of Pennsylvania; Elizabeth Go-

drick, Boston University; Michael Gold, University of British

Columbia; Harris Goldstein, Albert Einstein College of Me-

dicine; Kenneth Hunter, University of Nevada, Reno; Derek

McKay, McMaster University; Eleanor Metcalf, Uniformed

Services University of the Health Sciences, Maryland; Ca-

rol Reiss, New York University; Maria Marluce dos Santos

Vilela, State University of Campinas Medical School, Bra-

zil; Heather Zwickey, National College of Natural Medicine,

Oregon.

Capítulo 2: Alan Aderem, Institute for Systems Biology, Wa-

shington; John Atkinson, Washington University School of

Medicine, St. Louis; Marco Colonna, Washington Univer-

sity School of Medicine, St. Louis; Jason Cyster, University

of California, San Francisco; John Kearney, The University

of Alabama, Birmingham; Lewis Lanier, University of Ca-

lifornia, San Francisco; Ruslan Medzhitov, Yale University

School of Medicine; Alessandro Moretta, University of Ge-

nova, Italy; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical

School; Kenneth Reid, University of Oxford; Robert Schrei-

ber, Washington University School of Medicine, St. Louis;

Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK; Andrea Tenner,

University of California, Irvine; Eric Vivier, Université de la

Méditerranée Campus de Luminy; Wayne Yokoyama, Wa-

shington University School of Medicine, St. Louis.

Capítulo 3: David Davies, NIDDK, National Institutes of

Health, US; K. Christopher Garcia, Stanford University; Da-

vid Fremont, Washington University School of Medicine;

Bernard Malissen, Centre d’Immunologie Marseille-Lu-

miny; Ellis Reinherz, Harvard Medical School; Roy Marriu-

zza, University of Maryland Biotechnology Institute; Robyn

Stanfield, The Scripps Research Institute; Ian Wilson, The

Scripps Research Institute.

Capítulo 4: Fred Alt, Harvard Medical School; David Da-

vies, NIDDK, National Institutes of Health, US; Amy Kenter,

University of Illinois, Chicago; Michael Lieber, University of

Southern California; John Manis, Harvard Medical School;

Michael Neuberger, University of Cambridge; David Schatz,

Yale University School of Medicine; Barry Sleckman, Wa-

shington University School of Medicine, St. Louis.

Capítulo 5: Paul Allen, Washington University School of

Medicine, St. Louis; Siamak Bahram, Centre de Recherche

d’Immunologie et d’Hematologie; Michael Bevan, Univer-

sity of Washington; Peter Cresswell, Yale University School

of Medicine; David Fremont, Washington University Scho-

ol of Medicine, St. Louis; K. Christopher Garcia, Stanford

University; Ted Hansen, Washington University School of

Medicine, St. Louis; Jim Kaufman, Institute for Animal He-

alth, UK; Philippa Marrack, National Jewish Medical and

Research Center, University of Colorado Health Sciences

Center, Denver; Jim McCluskey, University of Melbourne,

Victoria; Jacques Neefjes, The Netherlands Cancer Institu-

te, Amsterdam; Chris Nelson, Washington University Scho-

ol of Medicine, St. Louis; Hans-Georg Rammensee, Univer-

sity of Tubingen, Germany; John Trowsdale, University of

Cambridge; Emil Unanue, Washington University School of

Medicine, St. Louis.

Capítulo 6: Leslie Berg, University of Massachusetts Me-

dical Center; John Cambier, University of Colorado Health

Sciences Center; Doreen Cantrell, University of Dundee,

UK; Andy Chan, Genentech, Inc.; Gary Koretzky, University

of Pennsylvania School of Medicine; Gabriel Nunez, Uni-

versity of Michigan Medical School; Anton van der Merwe,

University of Oxford; Andre Veillette, Institut de Recherches

Cliniques de Montréal; Art Weiss, University of California,

San Francisco.

Capítulo 7: Avinash Bhandoola, University of Pennsylvania;

B.J. Fowlkes, National Institutes of Health, US; Richard Har-

dy, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia; Kris Hogquist,

University of Minnesota; John Kearney, The University of

Alabama, Birmingham; Dan Littman, New York University

School of Medicine; John Monroe, University of Pennsylva-

nia Medical School; David Raulet, University of California,

Berkeley; Ellen Robey, University of California, Berkeley;

Harinder Singh, University of Chicago; Barry Sleckman,

Washington University School of Medicine, St. Louis; Bri-

gitta Stockinger, National Institute for Medical Research,

London; Paulo Vieira, Institut Pasteur, Paris; Harald von

Boehmer, Harvard Medical School; Rose Zamoyska, Natio-

nal Institute for Medical Research, London.

Prefácio

Este livro tem como objetivo ser uma introdução à imu-

nologia para estudantes de medicina, biologia avançada,

estudantes de graduação e cientistas de outras áreas que

desejam aprender mais sobre o sistema imune. É uma ten-

tativa de apresentar o campo da imunologia de um ponto

de vista consistente, o da interação do hospedeiro com o

ambiente que contém muitas espécies de microrganismos

potencialmente nocivos. A justificativa para isso reside no

fato de que a ausência de um ou mais componentes do sis-

tema imune é, virtualmente, esclarecido pelo aumento da

suscetibilidade a uma ou mais infecções específicas. Assim,

acima de tudo, o sistema imune existe para proteger o hos-

pedeiro da infecção, e sua história evolutiva deve ter sido

moldada, principalmente, por este desafio. Outros aspectos

da imunologia, como alergia, autoimunidade, rejeição de

enxerto e imunidade aos tumores, são tratados como varia-

ção desta função protetora básica. Nesses casos, a natureza

do antígeno é a variável principal.

Nesta 7ª edição, todos os capítulos foram atualizados para

incorporar novas observações que permitiram expandir o

conhecimento e o entendimento a respeito do sistema imu-

ne. Os exemplos influenciam as novas pesquisas relaciona-

das aos receptores NK, a compreensão mais aprofundada

sobre o papel da citidina desaminase induzida por ativa-

ção (AID) na produção da diversidade dos anticorpos, as

imunoevasinas virais, a apresentação cruzada de antígenos

para as células T, as subpopulações de células dendríticas

de células T e os novos receptores inatos que reconhecem

os patógenos. O capítulo sobre evolução inclui novas des-

cobertas sobre as formas alternativas de imunidade adap-

tativa tanto em invertebrados quanto em organismos supe-

riores. Os capítulos clínicos contêm novas seções a respeito

da doença celíaca e seus mecanismos, a doença de Crohn

e as estratégias para o tratamento do câncer. Novas ques-

tões para discussão foram acrescentadas no final de cada

capítulo. Essas questões podem ser usadas para revisão ou

como base para discussões, tanto em sala de aula quanto

em grupos de estudo informais. O CD-ROM que acompa-

nha este livro foi expandido e aprimorado.

Após uma revisão geral e abrangente sobre o sistema imune

no Capítulo 1, os mecanismos da imunidade inata são tra-

tados no Capítulo 2 como um importante sistema de prote-

ção e como precursores necessários para a resposta imune

adaptativa. A abrangência dos receptores Toll foi estendida

e atualizada, refletindo-se o rápido progresso neste campo

nos últimos três anos, e a descrição das diferentes famílias

de receptores inibidores e ativadores NK foi revisada para

abarcar o conhecimento crescente a respeito destes últimos.

O conteúdo sobre patógenos que se encontrava no início do

Capítulo 10 nas edições anteriores foi colocado no Capítulo

2, fornecendo-se uma introdução mais completa sobre infec-

ção no início do livro. Após uma discussão a respeito da imu-

nidade inata, a ênfase passa a ser sobre a imunidade adapta-

tiva, pois conhecemos muito mais sobre esse assunto graças

aos esforços da maioria dos imunologistas. O tema central do

texto subsequente é a seleção clonal dos linfócitos.

Como na 6ª edição, consideramos duas linhagens de linfó-

citos – os linfócitos B e os linfócitos T – juntos e não sepa-

rados, pois parece que mecanismos comuns estão atuando

em ambos os tipos celulares. Um exemplo é o rearranjo dos

segmentos gênicos para produzir os receptores através dos

quais os linfócitos reconhecem o antígeno (Capítulo 4). O

Capítulo 5, sobre o reconhecimento do antígeno, foi atuali-

zado para incluir a apresentação cruzada de antígenos pelas

moléculas do MHC de classe I e a interferência das imuno-

evasinas virais na apresentação de antígenos. O Capítulo

6, sobre sinalização, foi revisado para descrever as vias de

sinalização de células T com mais detalhes, apresentando

uma discussão mais extensa e atualizada sobre a sinaliza-

ção coestimuladora. O Capítulo 7 foi reorganizado, de modo

que o desenvolvimento dos linfócitos B e T encontram-se

em seções separadas.

Os Capítulos 8 e 9 apresentam de forma cuidadosa as fun-

ções efetoras das células B e T separadamente, pois diferentes

mecanismos estão envolvidos. Atualizamos e estendemos a

discussão a respeito das células dendríticas e incluímos as

recentes descobertas sobre as subpopulações de células T,

as células TH17 e Treg (Capítulo 8). Tivemos a oportunidade

de redefinir o Capítulo 10, sobre a natureza dinâmica da res-

posta imune contra a infecção, desde a imunidade inata até

a formação da memória imunológica. Incluímos os avanços

recentes a respeito das mudanças temporais que ocorrem nas

subpopulações de células T durante a resposta imune e sobre

a natureza da memória imunológica. Devido ao crescente pa-

pel na defesa imune, criamos um novo capítulo inteiramente

dedicado à imunidade de mucosa (Capítulo 11).

Os três capítulos subsequentes (Capítulos 12 a 14) explicam

principalmente como doenças como o HIV/AIDS, a autoi-

viii Prefácio

munidade ou a alergia podem ser causadas por imunodefi-

ciências hereditárias ou adquiridas ou por uma falha ou

disfunção dos mecanismos imunes. Como nosso conheci-

mento a respeito das causas das doenças é crescente, esses

capítulos estão mais extensos, incluindo a descrição das sín-

dromes para as quais novos defeitos gênicos foram identifi-

cados. Esses capítulos, que descrevem as falhas do sistema

imune na manutenção da saúde do organismo, são seguidos

pelo Capítulo 15, sobre a manipulação da resposta imune

por meio da vacinação e outros métodos na tentativa de

combater não somente as doenças infecciosas, mas também

o câncer e a rejeição de transplantes. Estes quatro capítulos

foram extensamente revisados e atualizados, de modo espe-

cial com relação à nova geração da terapêutica “biológica”,

que está sendo introduzida na prática médica.

O livro é finalizado com um capítulo atualizado (Capí-

tulo 16) sobre a evolução do sistema imune nos animais.

As análises das sequências genômicas de invertebrados e

vertebrados inferiores têm permitido uma nova visão acer-

ca da sofisticação das defesas imunes dos invertebrados e

a descoberta de que nosso sistema imune adaptativo ba-

seado em anticorpos e células T não é a única maneira de

produzir uma imunidade adaptativa.

Esta 7ª edição inclui um CD-ROM*, que traz animações ori-

ginais baseadas nas figuras do livro e vídeos selecionados

de experimentos visualmente atraentes. As animações fo-

ram revisadas e atualizadas para esta edição, contando com

cinco novas animações: Infecção pelo HIV, Resposta DTH,

Evasinas Virais, Reconhecimento Inato de Patógenos e Re-

ceptores de Reconhecimento de Patógenos.

Esta edição foi renomeada Imunobiologia de Janeway em

memória a Charles A. Janeway, o qual originalmente criou

este livro-texto e foi inspiração continua até sua morte em

2003. Andrey Shaw, da Washington University School of

Medicine, St. Louis, revisou o Capítulo 6 sobre transdução

de sinais detalhadamente e o atualizou. Allan Mowat, da

University of Glasgow, fez o mesmo no Capítulo 11 sobre

imunidade de mucosa; Claudia Mauri (Capítulos 12 e 14) e

Michael Ehrenstein (Capítulos 13 e 15), da Univesity Colle-

ge London, revisaram e atualizaram os capítulos clínicos. O

Apêndice III, Citocinas e seus Receptores, foi atualizado e re-

organizado por Robert Schreiber, da Washington University

School of Medicine, St. Louis. Joost Oppenheim, do National

Câncer Institute, Washington, D.C., atualizou o Apêndice IV,

Quimiocinas e seus Receptores. Somos muito gratos a eles

pelo esforço e cuidado que tiveram com estas revisões.

Colaboradores, ilustradores e editores foram essenciais na

produção deste livro. Fomos beneficiados com a experiên-

cia de Eleanor Lawrence, editora desde o início, e do talento

artístico e criatividade de Matthew McClements, nosso ilus-

trador desde a 2ª edição. Sua “memória institucional” sus-

tenta a coerência desta edição amplamente atualizada. Na

Garland, Mike Morales criou as atraentes animações que fa-

zem com que importantes conceitos tomem vida. Nenhum

desses esforços seria produtivo sem a hábil (mas paciente)

coordenação de Sigrid Masson e as criteriosas sugestões e o

apoio contínuo de nossa editora, Denise Schanck. Kenneth

Murphy agradece a Theresa Murphy e a Paul, Mike, Mark

e Jason por seu apoio e estímulo. Paul Travers agradece a

Rose Zamoyska por sua paciência infinita e seu apoio. Mark

Walport agradece a sua esposa, Julia, e a seus filhos, Louise,

Robert, Emily e Fiona, por sua paciência e apoio irrestritos.

Expressamos especial agradecimento a todas as pessoas que

leram partes ou todos os capítulos da 6ª edição, bem como

os esboços da 7ª edição, e que nos sugeriram como podería-

mos melhorá-la. Seus nomes estão indicados por capítulos

nas páginas v e vi. Todos os esforços são destinados à produ-

ção de um livro-texto sem erros, no entanto, é possível que

eventualmente seja encontrado algum e ficaríamos muito

agradecidos se você pudesse nos comunicar a respeito.

• Em www.artmed.com.br (Área do professor), professores terão aces- so às figuras da obra, em formato PowerPoint, que poderão ser utiliza- das como recurso didático em sala de aula.

Parte I 2-1 Reconhecimento Inato de Patógenos 2-2 Fagocitose 2-3 Receptores de Reconhecimento de Patógenos 2-4 Sistema do Complemento 2-5 Adesão de Rolamento 2-6 Rolamento de Leucócitos (V) 2-7 Extravasamento de Leucócitos

As animações e vídeos selecionados para este CD-ROM

ilustram conceitos importantes abordados no livro, sendo

uma importante ferramenta de aprendizagem. Os vídeos

estão indicados com (V).

CD-ROM com animações e vídeos em imunobiologia

Sumário

Parte I

Introdução à Imunobiologia

e à Imunidade Inata

1 Conceitos Básicos em Imunologia............. 1

2 Imunidade Inata..........................

Parte II

Reconhecimento do Antígeno

3 Reconhecimento do Antígeno pelos

Receptores de Células B e de Células T........ 111

4 A Geração dos Receptores de Antígenos

dos Linfócitos............................ 143

5 Apresentação de Antígenos para

os Linfócitos T........................... 181

Parte III

Desenvolvimento de Repertórios dos

Receptores dos Linfócitos Maduros

6 Sinalização por meio de Receptores do

Sistema Imune........................... 219

7 Desenvolvimento e Sobrevivência dos

Linfócitos...............................

Parte IV

Resposta Imune Adaptativa

8 Imunidade Mediada por Células T........... 321

9 Resposta Imune Humoral.................. 377

10 Dinâmica da Imunidade Adaptativa......... 419

11 O Sistema Imune de Mucosa...............

Parte V

Sistema Imune na Saúde e na Doença

12 Falhas nos Mecanismos de Defesa

do Hospedeiro...........................

13 Alergia e Hipersensibilidade...............

14 Autoimunidade e Transplante..............

15 Manipulação da Resposta Imune...........

Parte VI

Origens das Respostas Imunes

16 Evolução do Sistema Imune................

I Ferramentas dos Imunologistas............. 731

II Antígenos CD............................ 779

III Citocinas e Seus Receptores................

IV Quimiocinas e Seus Receptores.............

V Constantes Imunológicas..................

Biografias............................... 801

Glossário...............................

Índice..................................

Apêndice

Apêndice

Apêndice

Apêndice

Apêndice

Sumário Detalhado

Parte I

Introdução à Imunobiologia e à Imunidade Inata

1 Conceitos Básicos em Imunologia............. 1

Princípios da imunidade inata e adaptativa.............. 3

1-1 Funções da resposta imune................................ 1-2 As células do sistema imune derivam de precursores da medula óssea.................................................. 1-3 A linhagem mieloide compreende a maioria das células do sistema imune inato............................................. 1-4 Os linfócitos do sistema imune adaptativo e as células matadoras naturais da imunidade inata pertencem à linhagem linfoide........ 1-5 Linfócitos amadurecem na medula óssea ou no timo e então se reunem nos tecidos linfoides por todo o organismo.............. 1-6 A maioria dos agentes infecciosos ativa o sistema imune inato e induz a uma resposta inflamatória........................... 1-7 A ativação de células apresentadoras de antígeno especializadas é o primeiro passo necessário para indução da imunidade adaptativa.... 1-8 O sistema imune inato permite uma discriminação inicial entre o próprio e o não-próprio................................... 1-9 Os linfócitos ativados pelo antígeno dão origem a clones de células efetoras específicas para o antígeno que medeiam a imunidade adaptativa..................................... 1-10 A seleção clonal de linfócitos é o princípio central da imunidade adaptativa............................................. 1-11 A estrutura da molécula de anticorpo ilustra o problema central da imunidade adaptativa.................................. 1-12 Cada linfócito em desenvolvimento produz um único receptor antigênico por meio de rearranjos dos segmentos gênicos dos seus receptores......................................... 1-13 As imunoglobulinas ligam uma ampla variedade de estruturas químicas, enquanto os receptores de células T são especializados no reconhecimento de antígenos estranhos como fragmentos peptídicos ligados às proteínas do complexo de histocompatibilidade principal... 1-14 O desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos são determinados por sinais recebidos através de seus receptores antigênicos......... 1-15 Os linfócitos encontram e respondem ao antígeno nos órgãos linfoides periféricos...................................... 1-16 A interação com outras células bem como com antígenos é necessária à ativação dos linfócitos......................... 1-17 Os linfócitos ativados por antígenos proliferam nos órgãos linfoides periféricos, gerando células efetoras e memória imunológica......

Resumo....................................................

Os mecanismos efetores da imunidade adaptativa...... 27

1-18 Anticorpos lidam com formas extracelulares de patógenos e seus produtos tóxicos................................... 1-19 As células T são necessárias para controlar os patógenos intracelulares e para ativar as repostas das células B contra a maioria dos antígenos.................................. 1-20 As células T CD4 e CD8 reconhecem os peptídeos ligados a duas classes diferentes de moléculas do MHC............... 1-21 Defeitos no sistema imune resultam no aumento da suscetibilidade à infecção................................. 1-22 Entender a resposta imune adaptativa é importante para o controle das alergias, das doenças autoimunes e da rejeição de órgãos transplantados.................................... 1-23 A vacinação é o meio mais eficaz de controlar as doenças infecciosas............................................. Resumo.................................................... Resumo do Capítulo 1.........................................

2 Imunidade Inata..........................

A linha de frente da defesa do hospedeiro............. 40

2-1 As doenças infecciosas são causadas por diversos agentes que vivem e se replicam em seus hospedeiros.................... 2-2 Os agentes infecciosos devem superar as defesas inatas do hospedeiro para estabelecer um foco de infecção.............. 2-3 As superfícies epiteliais do organismo são as primeiras linhas de defesa contra infecções................................... 2-4 Muitos patógenos são reconhecidos, ingeridos e mortos pelos fagócitos logo após entrarem nos tecidos..................... 2-5 O reconhecimento do patógeno e a destruição dos tecidos iniciam uma resposta inflamatória................................. Resumo....................................................

Reconhecimento de padrões do sistema imune inato.... 53

2-6 Receptores com especificidade para as moléculas dos patógenos reconhecem padrões de motivos estruturalmente repetidos.............................................. 2-7 Os receptores semelhantes ao Toll são receptores de sinalização que distinguem diferentes tipos de patógenos e direcionam uma resposta imune adequada................................. 2-8 Os efeitos do lipopolissacarídeo bacteriano nos macrófagos são mediados pela ligação do CD14 ao receptor TLR-4............. 2-9 As proteínas NOD atuam como sensores intracelulares de infecções bacterianas....................................

xiv Sumário Detalhado

3-17 As proteínas de superfície celular CD4 e CD8 das células T são necessárias para dar uma resposta adequada ao antígeno...... 3-18 As duas classes de moléculas do MHC são expressas diferencialmente nas células.............................. 3-19 Um subgrupo distinto de células T possui um receptor alternativo formado por cadeias  e ...............................

Resumo...................................................

Resumo do Capítulo 3........................................

4 A Geração dos Receptores de Antígenos

dos Linfócitos............................ 143

O rearranjo gênico primário das imunoglobulinas...... 144

4-1 Os genes de imunoglobulinas são rearranjados nas células produtoras de anticorpos................................. 4-2 Os genes completos que codificam a região variável são produzidos pela recombinação somática de segmentos gênicos separados............................................ 4-3 Múltiplos segmentos gênicos V adjacentes estão presentes em cada lócus de imunoglobulinas............................ 4-4 O rearranjo dos segmentos gênicos V, D e J é orientado por sequências flanqueadoras no DNA......................... 4-5 As reações de recombinação dos segmentos gênicos V, D e J envolvem enzimas específicas de linfócitos e enzimas modificadoras de DNA presentes em todas as células.......... 4-6 A diversidade do repertório de imunoglobulinas é gerada por quatro processos principais............................... 4-7 Múltiplos segmentos gênicos herdados são usados em diferentes combinações.................................. 4-8 A adição e a deleção de um número variável de nucleotídeos nas junções entre os segmentos gênicos contribuem para a diversidade da terceira região hipervariável..................

Resumo...................................................

Rearranjo gênico dos receptores de células T......... 155

4-9 Segmentos gênicos dos receptores de células T estão organizados de modo similar aos segmentos gênicos das imunoglobulinas e são rearranjados pelas mesmas enzimas..... 4-10 Os receptores de células T concentram sua diversidade na terceira região hipervariável.............................. 4-11 Receptores de células T : são também gerados por rearranjo gênico...............................................

Resumo...................................................

Variação estrutural nas regiões constantes das

imunoglobulinas.................................. 160

4-12 Diferentes classes de imunoglobulinas são distinguidas pela estrutura de suas regiões constantes de cadeia pesada............................................... 4-13 As regiões constantes conferem especialização funcional ao anticorpo............................................. 4-14 Células B virgens maduras expressam tanto IgM quanto IgD na sua superfície......................................... 4-15 As formas secretadas e transmembrana das imunoglobulinas são geradas de transcritos alternativos de cadeia pesada....... 4-16 IgM e IgA podem formar polímeros......................... Resumo...................................................

Diversificação secundária do repertório de anticorpos... 167

4-17 A citidina desaminase induzida por ativação introduz mutações nos genes transcritos nas células B............................ 4-18 Os genes da região V rearranjados são posteriormente diversificados por hipermutação somática............................... 4-19 Em algumas espécies, a maioria da diversificação gênica nas imunoglobulinas ocorre após o rearranjo gênico............... 4-20 A troca de classe permite que o mesmo éxon VH se associe a diferentes genes CH durante a resposta imune................ Resumo................................................... Resumo do Capítulo 4........................................

5 Apresentação de Antígenos para

os Linfócitos T........................... 181

A produção dos ligantes dos receptores de células T... 182

5-1 As moléculas do MHC de classe I e de classe II carregam peptídeos para a superfície celular a partir de dois compartimentos intracelulares distintos..................... 5-2 Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC de classe I são transportados ativamente do citosol para o retículo endoplasmático........................................ 5-3 Os peptídeos para transporte dentro do retículo endoplasmático são gerados no citosol................................... 5-4 O transporte retrógrado do retículo endoplasmático para o citosol permite que as proteínas exógenas sejam processadas para apresentação cruzada por moléculas do MHC de classe I....... 5-5 Moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas são retidas no retículo endoplasmático até que se liguem a peptídeos......... 5-6 Muitos vírus produzem imunoevasinas que interferem na apresentação de antígeno por moléculas do MHC de classe I.... 5-7 Os peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC de classe II são produzidos em vesículas endocíticas acidificadas.......... 5-8 A cadeia invariante direciona as moléculas do MHC de classe II recém-sintetizadas para as vesículas intracelulares acidificadas.... 192 5-9 Uma molécula especializada, semelhante à molécula do MHC de classe II, catalisa o carregamento dos peptídeos para as moléculas do MHC de classe II............................ 5-10 A ligação peptídica estável pelas moléculas do MHC permite uma apresentação de antígeno eficaz na superfície celular...... Resumo...................................................

O complexo de histocompatibilidade principal e suas

funções......................................... 196

5-11 Muitas proteínas envolvidas no processamento e na apresentação de antígenos são codificadas por genes localizados no complexo de histocompatibilidade principal........................... 5-12 Os produtos proteicos dos genes MHC de classes I e II são altamente polimórficos................................... 5-13 O polimorfismo do MHC afeta o reconhecimento do antígeno pelas células T, influenciando a ligação peptídica e os contatos entre o receptor da célula T e a molécula do MHC................... 5-14 As células T alorreativas que reconhecem moléculas do MHC não-próprias são muito abundantes........................ 5-15 Muitas células T respondem aos superantígenos.............. 5-16 O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antígenos contra os quais o sistema imune pode responder...................

Sumário Detalhado xv

5-17 Diversos genes com funções especializadas na imunidade também são codificados no MHC.......................... 5-18 Moléculas do MHC de classe I especializadas atuam como ligantes para ativação e inibição das células NK............... 5-19 A família CD1 das moléculas tipo MHC de classe I é codificada fora do MHC e apresenta lipídeos microbianos para células T restritas a CD1............................................... Resumo...................................................

Resumo do Capítulo 5........................................

Parte III

Desenvolvimento de Repertórios dos

Receptores dos Linfócitos Maduros

6 Sinalização por meio de Receptores do

Sistema Imune........................... 219

Princípios gerais da transdução de sinais............. 220

6-1 Receptores transmembrana convertem sinais extracelulares em eventos bioquímicos intracelulares...................... 6-2 A transdução do sinal intracelular frequentemente ocorre em um grande complexo sinalizador multiproteico................... 6-3 A ativação de alguns receptores gera segundos mensageiros de moléculas pequenas.................................... 6-4 As proteínas G pequenas atuam como interruptores moleculares em diversas vias de sinalização........................... 6-5 Proteínas sinalizadoras são recrutadas para a membrana por vários mecanismos..................................... 6-6 As proteínas de transdução de sinal estão organizadas na membrana plasmática dentro de uma estrutura chamada de balsa lipídica.......................................... 6-7 A degradação de proteínas tem um papel importante na finalização das respostas de sinalização.....................

Resumo...................................................

Sinalização do receptor de antígeno e ativação do

linfócito......................................... 227

6-8 As cadeias variáveis dos receptores de antígenos são associadas às cadeias acessórias invariáveis que efetuam a função de sinalização do receptor.................................. 6-9 Os linfócitos são extremamente sensíveis ao seu antígeno específico............................................ 6-10 A ligação do antígeno leva à fosforilação das sequências ITAM associadas aos receptores de antígenos.................... 6-11 Nas células T, a fosforilação completa dos ITAMs liga a quinase ZAP-70 permitindo que ela seja ativada..................... 6-12 A ZAP-70 ativada fosforila proteínas de arcabouço que medeiam muitos dos efeitos posteriores da sinalização do receptor de antígeno.............................................. 6-13 A PLC- é ativada pela tirosina quinase Tec.................. 6-14 A ativação da proteína G pequena Ras ativa a cascata da quinase MAP, resultando na produção do fator de transcrição AP-1................................................. 6-15 O fator de transcrição NFAT é ativado indiretamente pelo Ca2+^.... 6-16 O fator de transcrição NFB é ativado pela ação da proteína quinase C............................................

6-17 A lógica da sinalização do receptor de célula B é similar à sinalização do receptor de célula T, mas alguns componentes da sinalização são específicos para a célula B................ 6-18 Os ITAMs também são encontrados em outros receptores de leucócitos que sinalizam para a ativação celular............... 6-19 A proteína de superfície celular CD28 é um receptor coestimulador para células T virgens........................ 6-20 Os receptores inibidores dos linfócitos ajudam a regular as respostas imunes...................................... Resumo...................................................

Outros receptores e vias de sinalização.............. 244

6-21 As citocinas ativam tipicamente uma rápida via de sinalização que finaliza no núcleo................................... 6-22 Os receptores de citocina formam dímeros ou trímeros durante a ligação do ligante..................................... 6-23 Os receptores de citocinas estão associados à família da tirosina quinase JAK que ativa os fatores de transcrição STAT.......... 6-24 A sinalização da citocina é finalizada por um mecanismo retroativo negativo...................................... 6-25 Os receptores que induzem a apoptose ativam proteases intracelulares especializadas chamadas de caspases.......... 6-26 A via intrínseca da apoptose é mediada pela liberação do citocromo c mitocondrial................................. 6-27 Os microrganismos e seus produtos influenciam a via dos receptores semelhantes ao Toll para ativar o NFB............ 6-28 Peptídeos bacterianos, mediadores da resposta inflamatória e quimiocinas sinalizam através dos membros da família de receptores acoplados à proteína G......................... Resumo................................................... Resumo do Capítulo 6........................................

7 Desenvolvimento e Sobrevivência dos

Linfócitos...............................

Desenvolvimento dos linfócitos B................... 259

7-1 Os linfócitos derivam das células-tronco hematopoiéticas da medula óssea......................................... 7-2 O desenvolvimento das células B inicia com o rearranjo do lócus de cadeia pesada...................................... 7-3 O receptor de células pré-B verifica a produção bem sucedida de uma cadeia pesada completa e sinaliza para a proliferação de células pró-B.......................................... 7-4 A sinalização por meio do receptor de célula pré-B inibe novos rearranjos no lócus de cadeia pesada e reforça a exclusão alélica... 7-5 As células pré-B rearranjam o lócus de cadeia pesada e expressam a imunoglobulina de superfície celular............. 7-6 Células B imaturas são avaliadas para autorreatividade antes de deixar a medula óssea................................ Resumo...................................................

Desenvolvimento dos linfócitos T no timo............. 273

7-7 Os progenitores de células T se originam na medula óssea, mas todos os eventos importantes do seu desenvolvimento ocorrem no timo............................................... 7-8 Os precursores das células T proliferam extensivamente no timo, mas a maioria morre no próprio órgão......................

Sumário Detalhado xvii

8-14 O sinal 2 pode ser modificado por vias coestimuladoras adicionais............................................. 8-15 O reconhecimento do antígeno na ausência de coestimulação leva à inativação funcional ou deleção clonal das células T periféricas............................................ 8-16 As células T em proliferação se diferenciam em células T efetoras que não necessitam de coestimulação para desempenhar suas funções.............................................. 8-17 As células T se diferenciam em várias subpopulações de células efetoras funcionalmente distintas.......................... 8-18 As células T CD8 virgens podem ser ativadas de diferentes formas para se tornarem células efetoras citotóxicas armadas............................................. 8-19 Diferentes formas do sinal 3 levam à diferenciação das células T CD4 virgens para vias efetoras distintas..................... 8-20 As células T CD4 reguladoras estão envolvidas no controle da resposta imune adaptativa................................

Resumo...................................................

Propriedades gerais das células T efetoras e suas

citocinas........................................ 354

8-21 As interações das células T efetoras com as células-alvo são iniciadas pelas moléculas de adesão celular sem especificidade ao antígeno........................................... 8-22 A ligação do complexo do receptor de célula T dirige a liberação de moléculas efetoras direcionando-as para as células-alvo........................................... 8-23 As funções efetoras das células T são determinadas por uma gama de moléculas efetoras que elas produzem.............. 8-24 As citocinas podem atuar localmente ou à distância............ 8-25 As citocinas e seus receptores classificam-se em famílias distintas de proteínas estruturalmente relacionadas............ 8-26 As citocinas da família do TNF são proteínas triméricas normalmente associadas à superfície celular.................

Resumo...................................................

Citotoxicidade mediada por células T................. 362

8-27 As células T citotóxicas podem induzir as células-alvo a sofrer morte celular programada................................ 8-28 Proteínas efetoras citotóxicas que ativam a apoptose se localizam nos grânulos das células T citotóxicas CD8........... 8-29 As células T citotóxicas matam seletivamente e de forma seriada os alvos que expressam um antígeno específico.............. 8-30 As células T citotóxicas também atuam liberando citocinas......

Resumo...................................................

Ativação dos macrófagos por células TH1............. 366

8-31 As células TH1 desempenham um papel central na ativação dos macrófagos........................................... 8-32 A ativação dos macrófagos pelas células TH1 promove a morte microbiana e deve ser estritamente regulada para evitar dano aos tecidos........................................... 8-33 As células TH1 coordenam a resposta do hospedeiro contra os patógenos intracelulares.................................

Resumo...................................................

Resumo do Capítulo 8........................................

9 Resposta Imune Humoral.................. 377

Ativação de células B e produção de anticorpos....... 379

9-1 A resposta imune humoral é iniciada quando células B que se ligam ao antígeno são sinalizadas por células T auxiliares ou por certos antígenos microbianos isolados...................... 9-2 As respostas da célula B ao antígeno são aumentadas pela coligação do correceptor da célula B........................ 9-3 As células T auxiliares ativam as células B que reconhecem o mesmo antígeno...................................... 9-4 Peptídeos antigênicos ligados a moléculas do MHC de classe II próprias nas células B ativam as células T auxiliares a produzir moléculas ligadas à membrana e secretadas que podem ativar a célula B.............................................. 9-5 As células B que se ligaram ao antígeno via receptor de célula B são aprisionadas nas zonas de células T dos tecidos linfoides secundários........................................... 9-6 Células plasmáticas secretoras de anticorpos se diferenciam das células B ativadas...................................... 9-7 A segunda fase da resposta imune primária de células B ocorre quando células B ativadas migram para os folículos e proliferam para formar os centros germinativos........................ 9-8 Centros germinativos de células B sofrem hipermutação somática nas regiões V, e as células com mutações que aumentam a afinidade pelo antígeno são selecionadas.................... 9-9 A troca de classe nas respostas de anticorpos timo-dependentes requer a expressão do ligante CD40 pela célula T auxiliar e é direcionada por citocinas................................. 9-10 A ligação do receptor de célula B e CD40, junto com o contato direto com as células T, é necessária para manter as células B dos centros germinativos................................. 9-11 As células B sobreviventes do centro germinativo se diferenciam em células plasmáticas ou em células de memória............. 9-12 As respostas das células B aos antígenos bacterianos com capacidade intrínseca para ativar células B não requerem o auxílio de células T..................................... 9-13 As respostas de células B para polissacarídeos bacterianos não requerem a ajuda de células T peptídeo-específicas........ Resumo...................................................

Distribuição e funções das classes de imunoglobulinas... 398

9-14 Anticorpos de diferentes classes atuam em locais distintos e possuem funções efetoras distintas....................... 9-15 As proteínas de transporte que se ligam às regiões Fc dos anticorpos levam os isotipos específicos através das barreiras epiteliais.............................................. 9-16 Os anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem neutralizar toxinas bacterianas..................................... 9-17 Anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem inibir a infectividade dos vírus................................... 9-18 Os anticorpos podem bloquear a adesão de bactérias às células do hospedeiro......................................... 9-19 Os complexos antígeno:anticorpo ativam a via clássica do complemento por meio da ligação à molécula C1q............. 9-20 Os receptores do complemento são importantes na remoção dos complexos imunes da circulação....................... Resumo...................................................

xviii Sumário Detalhado

Destruição de patógenos recobertos por anticorpos

via receptores Fc................................. 407

9-21 Os receptores Fc das células acessórias são receptores sinalizadores específicos para imunoglobulinas de diferentes isotipos.............................................. 9-22 Os receptores Fc nos fagócitos são ativados por anticorpos ligados à superfície dos patógenos, permitindo a ingestão e a destruição dos patógenos pelos fagócitos.................... 9-23 Os receptores Fc ativam as células NK para destruir os alvos recobertos com anticorpos............................... 9-24 Mastócitos, basófilos e eosinófilos ativados ligam o anticorpo IgE via receptor Fc de alta afinidade.......................... 9-25 A ativação de células acessórias mediada por IgE tem um importante papel na resistência à infecção parasitária..........

Resumo...................................................

Resumo do Capítulo 9........................................

10 Dinâmica da Imunidade Adaptativa......... 419

O curso da resposta imune à infecção................ 420

10-1 O processo infeccioso pode ser dividido em várias fases distintas.............................................. 10-2 As respostas inespecíficas da imunidade inata são necessárias ao início de uma resposta adaptativa....................... 10-3 As citocinas produzidas nas fases iniciais da infecção influenciam a diferenciação das subpopulações de células T CD4 em T (^) H17.......................................... 10-4 As citocinas produzidas nas fases finais de uma infecção influenciam a diferenciação das células T CD4 em células T (^) H 1 ou TH 2............................................ 10-5 Os subgrupos distintos de células T podem regular o crescimento e as funções efetoras de outros subgrupos de células T......... 10-6 As células T efetoras são guiadas aos locais de infecção por quimiocinas e moléculas de adesão recém-expressas.......... 10-7 As células T efetoras diferenciadas não são uma população estática, mas respondem continuamente a sinais ao mesmo tempo em que desempenham suas funções efetoras........... 10-8 As respostas iniciais das células T CD8 a patógenos podem ocorrer sem o auxílio de CD4............................. 10-9 As respostas dos anticorpos desenvolvem-se nos tecidos linfoides sob orientação das células T CD4 auxiliares........... 10-10 As respostas dos anticorpos são mantidas nos cordões medulares e na medula óssea............................. 10-11 Os mecanismos efetores usados para eliminar uma infecção dependem do agente infeccioso........................... 10-12 A resolução de uma infecção é acompanhada pela morte da maioria das células efetoras e pela produção de células de memória........

Resumo...................................................

Memória imunológica.............................. 440

10-13 A memória imunológica tem duração prolongada após a infecção ou a vacinação......................................... 10-14 As respostas das células B de memória diferem das respostas das células B virgens.................................... 10-15 Imunizações repetidas levam ao aumento da afinidade do anticorpo, devido à hipermutação somática e à seleção pelo antígeno nos centros germinativos.........................

10-16 As células T de memória são mais frequentes e possuem necessidades de ativação e proteínas de superfície celular distintas que as diferenciam das células T efetoras............. 10-17 As células T de memória são heterogêneas e incluem memória central e populações de memórias efetoras.................. 10-18 A célula T CD4 auxiliar é necessária para a célula T CD8 de memória e envolve a sinalização do receptor CD40 e da interleucina IL-2........................................ 10-19 Em indivíduos imunocompetentes, a resposta secundária e as subsequentes são mediadas principalmente por linfócitos de memória.............................................. Resumo................................................... Resumo do Capítulo 10.......................................

11 O Sistema Imune de Mucosa...............

A organização do sistema imune de mucosa.......... 457

11-1 O sistema imune de mucosa protege as superfícies internas do corpo.............................................. 11-2 O sistema imune de mucosa pode ser o sistema imune vertebrado original...................................... 11-3 O tecido linfoide associado ao intestino está localizado em compartimentos anatomicamente definidos no intestino......... 11-4 O intestino tem diferentes vias e mecanismos de captação de antígenos............................................. 11-5 O sistema imune de mucosa contém um grande número de linfócitos efetores, mesmo na ausência de doença............. 11-6 A circulação de linfócitos dentro do sistema imune de mucosa é controlada por moléculas de adesão tecido-específicas e receptores de quimiocinas................................ 11-7 A sensibilização em um tecido de mucosa pode induzir imunidade protetora em outras superfícies mucosas........... 11-8 A IgA secretora é o isotipo de anticorpo associado ao sistema imune de mucosa...................................... 11-9 A deficiência de IgA é comum em humanos, porém pode ser revertida pela IgM secretora.............................. 11-10 O sistema imune de mucosa contém linfócitos T incomuns...... Resumo...................................................

A resposta de mucosa à infecção e a regulação

de respostas imunes de mucosa.................... 474

11-11 Os patógenos entéricos causam uma resposta inflamatória local e o desenvolvimento de imunidade protetora................. 11-12 O resultado da infecção por patógenos é determinado por uma complexa interação entre o microrganismo e a resposta imune do hospedeiro......................................... 11-13 O sistema imune de mucosa deve manter um balanço entre a imunidade protetora e a homeostase para um grande número de diferentes antígenos.................................. 11-14 O intestino saudável contém grandes quantidades de bactérias, porém não gera imunidade produtiva contra elas.............. 11-15 Respostas imunes completas a bactérias comensais provocam doença intestinal....................................... 11-16 Os helmintos intestinais provocam fortes respostas imunes mediadas por TH2...................................... 11-17 Outros parasitos eucarióticos provocam imunidade protetora e patologia no intestino....................................

xx Sumário Detalhado

13-7 Os mastócitos localizam-se nos tecidos e coordenam as reações alérgicas...................................... 13-8 Os eosinófilos estão normalmente sob rígido controle para prevenir respostas tóxicas inadequadas..................... 13-9 Eosinófilos e basófilos causam inflamação e lesão tecidual nas reações alérgicas...................................... 13-10 A reação alérgica pode ser dividida em respostas de fase imediata e tardia....................................... 13-11 Os efeitos clínicos das reações alérgicas variam de acordo com o local de ativação dos mastócitos..................... 13-12 A inalação de alérgenos está associada ao desenvolvimento de rinite e de asma........................................ 13-13 A alergia cutânea se manifesta como urticária ou eczema crônico... 13-14 A alergia a alimentos pode causar sintomas limitados ao intestino e reações sistêmicas............................. 13-15 A doença celíaca é um modelo de imunopatologia antígeno-específica..................................... 13-16 A alergia pode ser tratada pela inibição da produção de IgE ou das vias efetoras ativadas pela ligação cruzada da IgE da superfície celular.......................................

Resumo...................................................

Doenças de hipersensibilidade...................... 581

13-17 Antígenos inócuos podem causar reações de hipersensibilidade tipo II em indivíduos suscetíveis, ligando-se à superfície das células sanguíneas circulantes............................ 13-18 A doença sistêmica causada pela formação de complexos imunes ocorre após a administração de grandes quantidades de antígenos pouco catabolizados............................ 13-19 As reações de hipersensibilidade tardia são mediadas por células TH 1 e células T CD8 citotóxicas...................... 13-20 Mutações nos reguladores moleculares da inflamação podem causar respostas inflamatórias de hipersensibilidade, resultando na “doença autoinflamatória”.............................. 13-21 A doença de Crohn é uma doença inflamatória relativamente comum com etiologia complexa............................ Resumo...................................................

Resumo do Capítulo 13.......................................

14 Autoimunidade e Transplante..............

A geração e a destruição da autotolerância........... 598

14-1 Uma função crucial do sistema autoimune é discriminar o que é próprio do que é estranho................................ 14-2 Múltiplos mecanismos de tolerância previnem normalmente a autoimunidade......................................... 14-3 Deleção central ou inativação de linfócitos recém-formados é o primeiro ponto de checagem da autotolerância................ 14-4 Linfócitos que se ligam a antígenos próprios com uma afinidade relativamente baixa em geral os ignoram, mas, em alguns casos, tornam-se ativados..................................... 14-5 Antígenos em sítios imunologicamente privilegiados não induzem ataque imune, mas podem servir como alvo........... 14-6 Células T autorreativas que expressam citocinas particulares podem ser não-patogênicas ou suprimir linfócitos patogênicos... 14-7 As respostas autoimunes podem ser controladas em várias etapas por células T reguladoras................................

Resumo...................................................

Doenças autoimunes e mecanismos de patogênese.... 608

14-8 Respostas imunes adaptativas específicas a antígenos próprios podem causar doença autoimune.......................... 14-9 As doenças autoimunes podem ser classificadas em grupos que são tipicamente órgão-específicos ou sistêmicos.............. 14-10 Múltiplos aspectos do sistema imune são tipicamente recrutados na doença autoimune................................... 14-11 A doença autoimune crônica pode desenvolver-se devido à retroalimentação positiva da inflamação, à incapacidade de eliminar dos antígenos próprios e ao aumento da resposta autoimune....... 14-12 Anticorpos e células T podem causar dano tecidual na doença autoimune............................................ 14-13 Autoanticorpos contra células sanguíneas promovem a sua destruição............................................ 14-14 A fixação de doses sublíticas do complemento às células dos tecidos estimula uma poderosa resposta inflamatória........... 14-15 Autoanticorpos contra receptores causam doença estimulando ou bloqueando a função destes............................ 14-16 Autoanticorpos contra antígenos extracelulares causam lesão inflamatória por mecanismos semelhantes às reações de hipersensibilidade tipos II e III da pele....................... 14-17 Células T específicas para antígenos próprios podem causar dano tecidual direto e exercer um papel na resposta contínua a autoanticorpos......................................... Resumo...................................................

As bases genéticas e ambientais da autoimunidade.... 624

14-18 As doenças autoimunes têm importantes componentes genéticos e ambientais.......................................... 14-19 Um defeito em um único gene pode causar doença autoimune... 14-20 Diversas abordagens têm nos dado conhecimento sobre as bases genéticas da autoimunidade......................... 14-21 Genes que predispõem à autoimunidade estão dentro de categorias que afetam uma ou mais das etapas de tolerância.... 14-22 Os genes MCH têm um importante papel no controle da suscetibilidade à doença autoimune........................ 14-23 Eventos externos podem iniciar a autoimunidade.............. 14-24 A infecção pode levar à doença autoimune propiciando um ambiente que promova a ativação dos linfócitos............... 14-25 Reatividade cruzada entre moléculas próprias e moléculas estranhas em patógenos pode levar a respostas contra o que é próprio e, assim, à doença autoimune....................... 14-26 Drogas e toxinas podem causar síndromes autoimunes......... 14-27 Eventos randômicos podem ser necessários à iniciação da autoimunidade......................................... Resumo...................................................

Respostas a aloantígenos e rejeição de transplante.... 635

14-28 A rejeição dos enxertos é uma resposta imunológica mediada primariamente por células T.............................. 14-29 A combinação do MHC entre doador e receptor melhora a evolução do transplante......................................... 14-30 Em enxertos com MHC idênticos, a rejeição é causada por peptídeos de outros aloantígenos ligados a moléculas do MHC do enxerto..... 638 14-31 Existem dois modos de apresentar aloantígenos aos linfócitos T do receptor no transplante................................ 14-32 Os anticorpos que reagem com o endotélio causam rejeição hiperaguda do enxerto...................................

Sumário Detalhado xxi

14-33 A rejeição crônica de órgãos é causada pela lesão vascular inflamatória ao enxerto..................................

14-34 Diversos órgãos são rotineiramente transplantados em medicina clínica...............................................

14-35 O corolário da rejeição de enxertos é a doença enxerto- versus -hospedeiro...............................

14-36 Células T reguladoras estão envolvidas na resposta imune alorreativa............................................

14-37 O feto é um aloenxerto que é repetidamente tolerado...........

Resumo................................................... Resumo do Capítulo 14.......................................

15 Manipulação da Resposta Imune...........

Regulação extrínseca das respostas imunes

indesejáveis..................................... 653

15-1 Os corticosteroides são poderosos fármacos anti-inflamatórios que alteram a transcrição de muitos genes................... 15-2 Os fármacos citotóxicos causam imunossupressão matando as células em divisão e causando sérios efeitos colaterais......... 15-3 Ciclosporina A, tacrolimus (FK506) e rapamicina (sirolimus) são poderosos agentes imunossupressores que interferem na sinalização das células T................................. 15-4 Os fármacos imunossupressores são sondas valiosas das vias de sinalização intracelular em linfócitos........................ 15-5 Anticorpos contra moléculas de superfície celular têm sido utilizados para remover subpopulações específicas de linfócitos ou inibir a função celular................................. 15-6 A engenharia de anticorpos pode reduzir sua imunogenicidade em seres humanos..................................... 15-7 Os anticorpos monoclonais podem ser utilizados para inibir a rejeição de aloenxertos.................................. 15-8 Agentes biológicos podem ser usados para aliviar e suprimir a doença autoimune...................................... 15-9 A depleção ou a inibição de linfócitos autorreativos pode tratar doenças autoimunes....................................

15-10 A interferência em vias coestimuladoras para a ativação dos linfócitos pode ser um tratamento para a doença autoimune............................................

15-11 A indução de células T reguladoras por meio da terapia de anticorpos pode inibir a doença autoimune...................

15-12 Um número de fármacos comumente utilizados apresentam propriedades imunomoduladoras..........................

15-13 A administração controlada de antígenos pode ser usada para manipular a natureza de uma resposta antígeno-específica..................................... Resumo...................................................

Utilizando a resposta imune para atacar tumores....... 670

15-14 O desenvolvimento de tumores transplantáveis em camundongos levou à descoberta de respostas imunes protetoras contra os tumores..............................................

15-15 Os tumores podem evitar a rejeição de muitas formas.......... 15-16 Os linfócitos T podem reconhecer antígenos específicos em tumores humanos, e a transferência adotiva de células T está sendo testada em pacientes com câncer....................

15-17 Anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais, isolados ou ligados a toxinas, podem controlar o crescimento do tumor......

15-18 A intensificação da resposta imune aos tumores pela vacinação é promissora para a prevenção e a terapia do câncer............ Resumo...................................................

Manipulando a resposta imune para combater

a infecção....................................... 685

15-19 Existem várias exigências para uma vacina efetiva............. 15-20 A história da vacinação contra Bordetella pertussis ilustra a importância do desenvolvimento de uma vacina efetiva que seja percebida como segura.............................. 15-21 As vacinas conjugadas foram desenvolvidas como resultado da compreensão de como as células T e B colaboram em uma resposta imune........................................ 15-22 O uso de adjuvantes é outra abordagem importante para aumentar a imunogenicidade das vacinas.................... 15-23 As vacinas de vírus vivos atenuados normalmente são mais potentes do que as vacinas “mortas” e podem ser mais seguras com o emprego da tecnologia do DNA recombinante........... 15-24 As vacinas bacterianas vivas atenuadas podem ser desenvolvidas pela seleção de mutantes incapacitados ou não-patogênicos....................................... 15-25 Os peptídeos sintéticos dos antígenos protetores podem desencadear imunidade protetora.......................... 15-26 A via de vacinação é um importante determinante de sucesso... 15-27 A imunidade protetora pode ser induzida pela injeção muscular de DNA que codifica antígenos microbianos e citocinas humanas.... 15-28 A eficácia de uma vacina pode ser aumentada dirigindo-a para os locais de apresentação de antígenos..................... 15-29 Uma questão importante é se a vacinação pode ser usada terapeuticamente para controlar infecções crônicas existentes... 15-30 A modulação do sistema imune pode ser usada para inibir as respostas imunopatológicas a agentes infecciosos............. Resumo................................................... Resumo do Capítulo 15.......................................

Parte VI

Origens das Respostas Imunes

16 Evolução do Sistema Imune................

Evolução do sistema imune inato.................... 710

16-1 A evolução do sistema imune pode ser estudada pela comparação de genes expressos em diferentes espécies....... 16-2 Peptídeos antimicrobianos são provavelmente as defesas imunes mais antigas.......................................... 16-3 Receptores semelhantes ao Toll podem representar o mais primitivo sistema de reconhecimento de patógenos............ 16-4 Receptores gênicos semelhantes ao Toll podem ter sofrido ampla diversificação em algumas espécies de invertebrados.......... 16-5 Um segundo sistema de reconhecimento em Drosophila homólogo à via do receptor TNF de mamíferos fornece proteção contra bactérias Gram-negativas........................... 16-6 Um sistema do complemento ancestral opsoniza patógenos para a captação por células fagocíticas........................... 16-7 A via da lectina de ativação do complemento evoluiu nos vertebrados........................................... Resumo...................................................