Hanna Barbosa Lemos e Vitória Helena Castro

Importância da cinética química para a área farmacêutica

A cinética química está associada ao movimento e mais precisamente à velocidade

das moléculas, ela estuda as velocidades das reações químicas (categorias: rápida,

moderada e lenta), podendo estudar também como acontece o aumento da

velocidade da reação, o que é necessário para uma reação química acontecer, entre

outros. Para uma reação química acontecer esta deve ter 2 pilares: o contato e a

afinidade química.

Durante a reação química os reagentes precisam entrar em contato entre si e em

seguida, precisa-se de afinidade química, as moléculas precisam se sentir atraídas

umas pelas outras, outros fatores acessórios, mas também importantes são: colisão

favorável onde precisa-se de uma colisão efetiva que gere uma resposta e a energia

de ativação a qual é a energia mínima necessária para que a reação ocorra.

Sabendo disso, a estabilidade é considerada um parâmetro fundamental para

avaliação de qualidade, eficácia e segurança dos produtos farmacêuticos durante

todo o seu prazo de validade. Neste aspecto a qualidade está diretamente relacionada

às características físicas e químicas do medicamento, enquanto a eficácia e a

segurança estão relacionadas, principalmente, com a dosagem terapêutica e a

formação de produtos de degradação (CARARINE, 2016).

Os principais fatores que podem interferir na estabilidade dos medicamentos são:

temperatura, ar atmosférico, umidade, luz, materiais de embalagem ou interação

entre fármaco e excipientes. Essas alterações podem ser tão grandes que podem

desestabilizar as propriedades organolépticas do fármaco e alterar a constituição do

medicamento.

A instabilidade física, apesar de ser menos referida, por vezes, pode revelar-se

mais importante, pois as alterações que a forma farmacêutica pode sofrer durante o

armazenamento podem ter implicações mais graves do que a instabilidade química

(Waterman, 2009). A forma física original deve ser mantida, assim como as

características organolépticas, aparência, uniformidade e dissolução. A

formação/crescimento de cristais, alterações na velocidade de dissolução ou

desintegração, formação de sedimento e descoloração são exemplos de alterações

físicas (Lachman et al., 2001).

As formas farmacêuticas sólidas são as que apresentam maior estabilidade, dado

a ausência de água. Contudo podem sofrer alterações por ação da umidade, ou

mesmo do material onde se encontram acondicionadas. A estabilidade destas formas

farmacêuticas também depende dos excipientes escolhidos, os quais, podem

interferir na estabilidade física, química e biodisponibilidade. Estes, podem melhorar

significativamente as características da formulação, como também, diminuir a sua

eficácia.

As formas farmacêuticas líquidas são bastante mais instáveis do que as sólidas.

Variações na temperatura de armazenamento e pH podem provocar problemas na

solubilização do fármaco. As soluções devem ser límpidas, com cor e odores

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Hanna Barbosa Lemos e Vitória Helena Castro Importância da cinética química para a área farmacêutica A cinética química está associada ao movimento e mais precisamente à velocidade das moléculas, ela estuda as velocidades das reações químicas (categorias: rápida, moderada e lenta), podendo estudar também como acontece o aumento da velocidade da reação, o que é necessário para uma reação química acontecer, entre outros. Para uma reação química acontecer esta deve ter 2 pilares: o contato e a afinidade química. Durante a reação química os reagentes precisam entrar em contato entre si e em seguida, precisa-se de afinidade química, as moléculas precisam se sentir atraídas umas pelas outras, outros fatores acessórios, mas também importantes são: colisão favorável onde precisa-se de uma colisão efetiva que gere uma resposta e a energia de ativação a qual é a energia mínima necessária para que a reação ocorra. Sabendo disso, a estabilidade é considerada um parâmetro fundamental para avaliação de qualidade, eficácia e segurança dos produtos farmacêuticos durante todo o seu prazo de validade. Neste aspecto a qualidade está diretamente relacionada às características físicas e químicas do medicamento, enquanto a eficácia e a segurança estão relacionadas, principalmente, com a dosagem terapêutica e a formação de produtos de degradação (CARARINE, 2016). Os principais fatores que podem interferir na estabilidade dos medicamentos são: temperatura, ar atmosférico, umidade, luz, materiais de embalagem ou interação entre fármaco e excipientes. Essas alterações podem ser tão grandes que podem desestabilizar as propriedades organolépticas do fármaco e alterar a constituição do medicamento. A instabilidade física, apesar de ser menos referida, por vezes, pode revelar-se mais importante, pois as alterações que a forma farmacêutica pode sofrer durante o armazenamento podem ter implicações mais graves do que a instabilidade química (Waterman, 2009). A forma física original deve ser mantida, assim como as características organolépticas, aparência, uniformidade e dissolução. A formação/crescimento de cristais, alterações na velocidade de dissolução ou desintegração, formação de sedimento e descoloração são exemplos de alterações físicas (Lachman et al., 2001). As formas farmacêuticas sólidas são as que apresentam maior estabilidade, dado a ausência de água. Contudo podem sofrer alterações por ação da umidade, ou mesmo do material onde se encontram acondicionadas. A estabilidade destas formas farmacêuticas também depende dos excipientes escolhidos, os quais, podem interferir na estabilidade física, química e biodisponibilidade. Estes, podem melhorar significativamente as características da formulação, como também, diminuir a sua eficácia. As formas farmacêuticas líquidas são bastante mais instáveis do que as sólidas. Variações na temperatura de armazenamento e pH podem provocar problemas na solubilização do fármaco. As soluções devem ser límpidas, com cor e odores

adequados, devem ser destituídas de precipitação, descoloração, turvação, formação de gases e desenvolvimento microbiano (Pombal et al., 2010). A cinética química proporciona a separação dos produtos das reações podendo ser: eletroforese, cromatografia, cromatografia gasosa, separação por precipitação e alguns outros. Na eletroforese acontece a separação das moléculas do material em função da sua massa, forma e compactação e é muito usada em testes de paternidades, detecção de expressões de proteínas, e na ciência forense são exemplos relevantes. Já na cromatografia utiliza a distribuição seletiva dos diferentes componentes de uma mistura entre duas fases diferentes. A cromatografia gasosa é uma das mais recorrentes e usa aparelhos sofisticados e proporciona tanto análises quantitativas quanto qualitativas precisas e de quantidades pequenas de substâncias. Por serem técnicas mais modernas, conseguem testes mais precisos como quantificações de impurezas de um produto, determinação de composição, formulação de produto, teste de pureza de substâncias. A decomposição química de fármacos pode ocorrer por fotólise, hidrólise, oxidação e racemização. Muitos fármacos possuem grupos funcionais como amida ou éster, ciclicos são denominados lactamas e lactonas, que os torna mais propensos a sofrer hidrólise. A reação pode ocorrer em meio aquoso ou por ação da umidade em formas farmacêuticas sólidas. Quando ocorre hidrólise de um fármaco, verifica-se a diminuição do princípio ativo e o aumento dos produtos de degradação. A alteração da velocidade de reação depende da ordem da reação. Pode ocorrer em água pura ou devido à ação de um catalisador, como sucede na maioria dos casos, o qual possui natureza polar, como ácidos, bases e algumas enzimas. A hidrólise pode ser ácida ou alcalina, diferindo apenas, no facto da segunda ocorrer de forma irreversível e por isso ser quantitativa. Quando ocorre em meio ácido, o processo é reversível, logo a reação pode deslocar- se em diferente sentido dependendo se o meio possui água ou álcool em excesso. A Aspirina é uma marca de fábrica para um éster, ácido acetilsalicílico, que é uma droga prescrita livremente, usada na terapia de dores, inflamatória e estados febris.Quando a aspirina sofre hidrólise, os produtos de degradação são o ácido salicílico e o ácido acético. Figura 1- Produtos da hidrólise da Aspirina.

Figura 3- Fotólise (fotodegradação) da nifedipina originando desidrogenação. A racemização é uma alteração na substância opticamente ativa que perde a sua atividade ótica sem que ocorram alterações na sua composição química. A alteração de um composto opticamente ativo num racêmico ou numa mistura opticamente inativa de forma dextro e levo é um importante fator de estabilidade farmacêutica. Ocorre com compostos que possuem carbono assimétrico, seus isômeros são denominados de enantiômeros. Pode ocorrer por influência da luz, pH, tipo de solvente, presença de grupos aromáticos na estrutura da molécula. Substâncias, como benzodiazepinos, penicilinas e cefalosporinas são suscetíveis deste tipo de alteração. Os benzodiazepinos são classificadas como ansiolíticos, sedativos e hipnóticos, que atuam seletivamente no sistema nervoso central. Figura 4- Molécula benzodiazepino (alprazolam) Após discutido nesse trabalho, a área farmacêutica e mais precisamente a indústria farmacêutica, tem como papel fundamental a cinética química onde atua em todo o tempo de vida do fármaco, desde seu desenvolvimento até seu prazo de vencimento. A partir do estudo das reações e suas velocidades pela cinética química, a indústria farmacêutica pôde-se desenvolver na produção de vários fármacos e até melhores. A cinética química proporciona a estabilidade do fármaco além de outras características. A estabilidade dos medicamentos indica, basicamente, que o fármaco não sofreu alterações no seu tempo de fabricação até que sua potência seja inferior a 90%, a partir da cinética química a qual também serve como referência para a degradação do fármaco por meio de fatores específicos como o ar atmosférico, umidade, temperatura, luz e interações entre fármaco e excipiente, o que despenderá do manipulador para que o fármaco continue estável e não decomponha podendo ser por meio de fotólise, hidrólise, oxidação e rancemização.

As características que a cinética proporciona se aprofundar permite estudos que hoje são úteis para as separações dos produtos das reações as quais podem ser separação por precipitação, eletroforese, cromatografia e caracterizam-se como importantes técnicas para análises laboratoriais e pesquisas. A cinética química nos proporcionou ao longo dos anos importantes avanços na físico-química permitindo novas áreas de trabalho como a ciência forense que tem como importante técnica disponibilizada pela cinética química a eletroforese e cromatografia disponibilizando testes laboratoriais como teste de paternidade, age também em outras áreas importantes como na área da genética, microbiologia e bioquímica. Referências ● Estabilidade de medicamentos: fatores interferentes com destaque em material de embalagem. / Aparecida Dias Cararine. – Rio de Janeiro, 2016. ● Estabilidade e tempo de vida útil de fármacos e medicamentos./ Vanessa Liliana Pereira Santos- Porto,2012. ● Waterman, K.C. (2009). Understanding and predicting pharmaceutical product shelflife. In: Huynh-Ba, K. Handbook of stability testing in pharmaceutical development. New York, Springer, pp. 115-135. ● Lachman, L., DeLuca, P., Akers, M.J. (2001). Testes de estabilidade e fundamentos de cinética química. In: Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. Lisboa, Fundação Calouste Gulbenkian, pp. 1277-1355. ● Pombal, R., Barata, P., Oliveira, R. (2010). Estabilidade dos medicamentos manipulados, Revista da Faculdade de Ciências da Saúde, 7, pp.322-333.

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