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Baixe Fundamentos de Toxicologia 3ª Ed. - Seizi Oga e outras Notas de estudo em PDF para Toxicologia, somente na Docsity!
Grupo Zanini - Oga USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Seizi Oga Márcia Maria de Almeida Camargo José Antonio de Oliveira Batistuzzo SEIZI OGA é farmacêutico-bioguímico graduado pela Faculdade de Farmácia e Bioquímica da USE doutore livre-docente em Farmacologia. Especializado em Farmacologia Bioquímica na University oi Chiba, Japão, iniciou, no Brasi, pesquisas na área de biotransformação de drogas. Foi consultor sobre medicamentos de diversos órgãos, como o Conselho Federal de Farmácia, o Ministério da Saúda e à Secretaria de Estado da Saúde. Foi diretor da Faculdade de Ciências Farmacéu- ticas e é Professor litular de Toxicologia na mesma faculdade. MÁRCIA MARIA DE ALMEIDA CAMARGO é farmaceutica-bioquimica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP e mestre em Análises Clínicas e Toxicológicas. Atuou como Perita-Criminal da Polícia Federal, foi instrutora de cursos de cromatografia da empresa de equipamentos Agilent e atualmente dedica-se ao controle anti- dopagem, acumulando vasta experiência em análises toxicológicas adquirida ao longo de 23 anos de carreira no Depariamento de Controle e Pesquisas Antidopagem do lockey Club de São Paulo. JOSÉ ANTONIO DE OLIVEIRA BATISTUZZO E& farmacêntico-bios | químico pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da LISE especialista em farmácia magistral pela Anfarmag, assessor das farmácias Biofótmuila, Byofór ns é Ophihalmos, gerente do Instituto - Paulista de Microbiologia Aplicada, consultor da Acesso Magisiral Consuloória Farmacêutica, proiessor de Tarmacoterapia do CBES, Equilibra, Unipam e Unifor, professor é coordenador do Curso de Pós-Graduação em Farmácia Magisttal da Faculdade Oswaldo Cruz, Autor do livro Formulário Médico-Farmacêutico, Editora Pharmaboo! em co-aulória com Masayuki ltaya e Yuliko Eto- OBRAS DO GRUPO ZANINI-OGA Farmacologia Aplicada (1979, 1992, 1985, 1909 e 1a04) Farmacologia Integrada - (1988 e 1991) Medicamentos & suas interações = (1994) GUIAMED = Guia de Medicamento: [e Das Ra entos a so = 1986" se e 2008 É Com o Sobre o encontro mi DEIP — Denominações corpuns internacionais en poruel Wicionário de Medicamento; Genéricos - (1999 & 2601) Guia Zanini-Opa de Interações Medicanientosas — (2002) * Prêmio Jabuti mara Brasileira de | vio, em 1497. Prêmio Racine-Qualidade, em 1998. Sem autorização escrita, nenhuma parte do livro poderá, de forma alguma, ser reproduzida (seja per fotocópia. microfilmo ou outro método), nem ser adaptada, reproduzida ou distribuída mediante aplicação de sistemas eletrônicos, estando o infrator sujeito às penalidades previstas no Código Penal, a saber: reclusão de um a quatro anos. Copyright O ATHENEU EDITORA SÃO PAULO, 2008. o: Know-How Editorial Diagramaçi ISBN: 978-85-7454-098-6 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Rrasileira do Livra, SP, Brasil) Opa, Seizi, 1937- Fundamentos de loxicologiu / Seizi Dgu, Márcia Maria de Almeids Camargo, José Antonio de Oliveira Batistuzzo. -- 3, ed. -- São Paulo Atheneu Editora, 2008. “Cirupo Zanimi-Oga : uso racional de medicamentos” Vários colaboradores. Bibliografia 1. Toxicologia L. Camargo, Márcia de Almeida. W. Datistuzzo, José Antonio de Oliveira. HL Título. CDD-615.9 08 GDIS4 NIM QU 600 Indíces para catálogo sistemáticos 1. loxicologia 615.9 Endereço para carrespondência cam os antares Av. Brigadeiro Luis Antonio, 4.830 São Paulo — SP— Trrasil cep 01402-002 E-mail: batismzzo() gmail.com Editores SEIZI OGA Professor Titular de Toxicologia do Depto. de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. MÁRCIA MARIA DE ALMEIDA CAMARGO Mestre em Toxicologia pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. JOSÉ ANTONIO DE OLIVEIRA BATISTUZZO Farmacêntico-Bioquímico pela Faculdade de Ciências Farmacêu- ticas da USP. * Edna Maria Miello Hernandez Farmacêutica Bioquímica pela Haculdade de Ci- ências Farmacêuticas da UNESP, Mestre em To- xicologia e Análises Ioxicológicas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, Farmacêutica “Poxicologista do Centro de Controle de Intoxica- ções de São Paulo. Erasmo Soares da Silva Mestre em Análises Toxicológicas pela Faculdade dec Ciências Farmacêuticas da USP, Professor de Toxicologia da Universidade São Judas e Perito Criminal Toxicologista do Núcleo de Toxicologia Forense do Instituto Médico Legal de São Paulo. Ernani Pinto Professor Doutor do Desartamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacênticas da USP. Fábio Kummrow Mestre e Doutor em Toxicologia e Análises Toxico- lógicas pela Universidade de São Paulo, Professor do Departamento de Análises Clinicas & Toxicoló- gicas da Universidade Federal de Alenas— Unifal, Minas Gerais. Fábio Siviero Doutor em Bioquímica do Instituto de Química da USP, Pesquisador do Depto. de Biologia Celular c do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da LISP. Georgino Ilonorato de Oliveira Professor Adjunto do Depto. de Princípios Ativos Naturais e Toxicologia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da UNESP — Campus de Araraquara. Gláucia Maria Machado-Santelli Professora Titular do Dento. de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Henrique V. Della Rosa Professor Doutor do Depto. de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Ciências 'arma- da USP, Diretor Científico da Toxikon Assessoria Loxicológica S/C: Ltda. cêuti Herling Gregório Aguilar Alonzo Médico com Especialização em Toxicologia Clínica e Ambiental, Doutor zm Saúde Coletiva pela Unicamp, Consultor da Coordenação Geral de Vigilância Ambiental em Saúrle, Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Tone Pellegatfi Lemonica Profa. Dra. Aposentada do Depto. de Farmacologia do Instituto de Biociências da Universidade Esta- dual Paulista — UNESP — Campus de Botucatu, Especialista cm Toxicologia da Reprodução Trene Videira de Lima Dentora em Toxicologia pela USP, Mes Análises Toxicológicas pela USP, Profi Toxicologia do Curso de Ciências Farmaci Faculdade de Medicina do ABC — l'undação ABC, Perita Criminal do Núcleo de Ioxicologia Forense do Instituto Médico Legal de São Paulo João Brasil Vita Sobrinho Médico Oftalmologista, Mestre em Oftalmologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo Unifesp João Ferreira Calvão Doutor em Toxicologia pela USP, Protessor Titular do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Universidade Federal do Amazonas (UFAM). José Luiz da Costa Mestre em Toxicologia e Análises Toxicológicas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, Doutorando em Química Analítica pelo Instituto de Química da USP, Perito Criminal do Núcleo de Análise Instrumental do Toslituto de Criminalística do Estado de São Paulo, Professor das Disciplinas Análise Instrumental e Análises Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacênticas e Bioquimi- cas Oswaldo Cruz, São Paulo. José Salvador Lepera Professor Doutor do Depto. de Princípios Ativos Naturais c Toxicologia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da UNESP. Campus de Araraquara. Karin Jannet Vera López Farmacêutica pela Faculdade de Ciências Tarma- cêuticas da Universidade Católica de Santa Maria, Arequipa Peru, Doutora em Farmácia pela Facul- dade de Ciências Farmacêuticas da USP. Karina Helena Morais Cardozo Doutoranda do Laboratório de Bioquímica e Biologia. Molecular do Instituto de Química du USP. Luciane Aparecida Faine Doutora do Depto. de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Maria das Graças Almeida Dontora em Farmacologia pela USP, Professora Associada do Depto. de Análises Clínicas e To- xicológicas do Centro de Ciência da Saúde da Un versidade Federal do Rio Grance do Nerte. Maria das Graças Silva de Jesus PertaCriminal Toxicologista do Núcleo de Toxicclogia Forense do Instituto Médico Leggl de São Paulo. Maria de Fátima Menezes Pedrozo Doutora em Saúde Pública pela USP (Saúde Ambiental), Mestre em Análises Toxicológicas — FCE/USP, Farmacêutica-Bioquímica pela FCF' USP, Professora de Toxicologia de Universidade Mackenzie v Tuxicologista do Núcleo Anúlise Ins- trumental - Centro de Exames, Análises e Pesquisa do Instituto de criminalistica de São Paulo. Maria Elisa Pereira Bastos de Siqueira Doutora em Toxicologia e Aná'ises Toxicológicas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP e Professora “I-mlar da Universidade Federal de Alfenas. Maria Helena Roquetti Humaytá Bróloga e Licenciada em Ciências Biológicas pela Faculdades de Filosofia, Ciências e Letras da USP Campus de Ribeirão Preto. Maria Zilda Nunes Carrazza Varmacêutica-Nioquímica e Donrora em Toxicalo- gia pela Taculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, Chefe do Laboratório de Emergências Toxi cológicas do Centro de Controle de Intoxicações dz São Paulo. Mauricio Yoramine Professor Doutor do Depto. de Análises Clínicas o Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacêu- licas de USP, Diretor do Laboratório de Análises Toxicológicas da USP (LAT-USP). Myrna Sabino Pesquisadora do Instituto Adolfo Lutz Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. Ailda A. G. G. de Fernícola Varmacêutica-Dicquimica, Doutora em Toxicologia pela Universidade de Buenos Aires, Argentina. As- sessora permanente era Toxicologia da Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde. Paula Kujbida Mestre sm Toxicologia e Análise loxicológica pela USP, Doutoranda do Laboratório de Toxinas e Pro- dutos Naturais de Algas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. . Paulo Eduardo de Toledo Salgado Professor Titular do Depto. de Princípios Ativos Natu- raise Toxicologia da Faculdade de Ciências Parmacêu- ticas da UNESP — Campus de Araraquara. Pio Calepicolo Professor Tituler do Departamento de Bioquímica do Instituto de Químiza da USP. Regina Lúcia de Moraes Morcau Professora Doutora do Depto. de Análises Clínicas e Toxicológicas da Feculdade de Ciências Parma- cêuticas da USP, Rosa Maria de Sá Trevisan Bióloga, especialista em Saneamento Ambiental e Mestre em Saúde Coletiva pela Unicamp. Rosemary Custódia Pedroso Ciências Farma- « Toxicológicas da Feculdad cêuticas da USP. Rúbia Kuno Farmacêutica-Bioquimuca pela Faculdade de Far- mácia e Odontologia ce Ribeirão Preto da USP, Especialista em Engenharia de Controle de Poluição pela Faculdade de Saúde Pública da USP, Mestre em Saúde Pública, área de concentração Epidemio- logia, Doutoranda em Ciências pelo Departamento de Medicina Preventiva da Faculdade de Medicina da USP e Gerente do Seror de Toxicologia Humana e Saúde Ambiental da Companhia de Tecnologia de Sancamento Ambiental - CETESB (SP). Sammel Sehvartsman Professor Associado do Depto. de Pediatria da Vaculdede de Medicina da USP. Sandra Helena P. Farsky Farmacêutica Industrial pela Faculdads do cias Farmacêuticas da USP Ribeirão Preto, Doutora em Ciências (Farmecolog:a) pelo Departamento de Far- macologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP, Professora Livre-Docene (Toxicologia) pelo Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Sandra Scivoletto Doutora em Psiquiatria do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP, Chefe do Am- bulatório de Adolescentes do Serviço de Psiquiatria da Infância e Adolescência (SHPLA) do Instituto de Psiquiatria do “lospital das Clinicas da EMUSE, (Orientadora de pós-graduação do Depto, de Psi- quiatria da EMUSP, Coordenadora do Pregrama Prefácio A terceira edição do Fundamentos de Toxicologia, otimizada e ampliada, foi feita com a mesma atenção o cuidado da primeira edição que deu a Seizi Oga o Prêmio Jabuti de melhor obra do ano de 1997, na rce de Ciências Naturais & Medicina. Para conhecer o livro, é preciso entender o autor, cuja principal mativa- ção é o prazer de ensinar, a prática da didática, em aulas ou livros. Dos livros, vem a recompensa de elogios e agradecimentos de estudantes de todo o Brasil, pela objetividade e clareza que consegue transmitir nos scus textos. Orientou numerosos pós-graduandos, formando discípulos que sz espelharam pelo país. Seu esmero no preparo dus aulus e dos cursos da Universidade de São Paulo re fletin-se, por seis vezes, pelos seus alunos farmacéuticos, pela sua escolha como paraninto é patrono. A dicática tem sólido suporte cientifico: Uga foi pioneiro cm pesquisa em farmacocinética e metabolismo (citocromo P-450), cesde a década de 1970, no Bresil e no Japão. Inerente ao campo de cinética, nas suas teses e em numerosos estudos publicados, pesquisou a toxicidade e a teratogenicidade de drogas. Por mérito, sua carreira universitária evolui naturalmente até a função de Professor Titulur de Toxicologia e, por consenso de seus pares, Diretor da Faculdade de Ciências Farraacêuticas da L'SP. Mas, apesar dos títulos, meu amigo c parceiro científico Seizi Oza é na didática e no relacionamento com os alunos que mais se empolga Fundamentos de Toxicologia, o principal trabalho de Seizi Oga, traz toda a atualização cientíica necessária à obra, que é dedicada aos estudantes brasilei- ros dos cursos de farmácia. São Paulo, janeiro de 2008. Antonio Carlos Zanini Prefácio da primeira edição Orisco de intoxicação por agentes químicos 2 físicos aumenta na propor- ção direta ao desenvolvimento da ciência e da tecnologia, gue coloca à disposi- ção da população um número cada vez maior de produtos, sejam eles alimentos, medicamentos, insctividas ou derivados domissanitários. A Toxicologia, uma ciência multidisciplinar, investiga os toxicantes sob vários aspectos, desde sua naturoza, métodos co deicoção, até os sfeitos que causam em seres vivos. Portanto, é indiscutível a sua importância no contexto atual de Saúde Pública. A disciplina de Toxicologia é ministrada tradicionalmente nos cursos de graduação de Farmácia, dando-se ênfase, em aulas prátices, à metodologia analítica. Na pós-graduação, a Universidade de São Panlo oferece cnrsos de mestrado, com enfoque voltada às Análises Toxicológicas, e de Doutorado, com orientação mais ampla sohre todos os tópicos da Ioxicologia. O presente livro, que constitui mais uma cbra didática da série Zanini * Oga, foi idealizado pur um grupo de professores da Faculdade de Ciências Far- amacêuticas da Universidade de São Paulo e tem como objetivo básico contribuir pais v ensino da Toxicologia. Assim, os temas pertinentes foram abordados de maneira simples, sucinta e atualizada, e na mesma segiiência em que são minis- trados, na maicria das Liscolas de Farmácia do Brasil. Como em todos os trabalhos deste porte, inevitavelmente surgirão, no decorrer de sua leitura, falhas cometidas involuntariamente pelo edicor e seus colaboradores. Agradecemos, desde já, aos leitores que nos enviarem críticas e sugestões que contribuam para o aperfeiçoamento das futuras cdiçõ Somos particularmente gratos aos colegas, especialistas nas diversas áreas da Toxicologia, que colaboraram, em caráter voluntário, desenvolvendo capítulos ou dedicando-se à árdua tarefa da revisão do texto. Não Paulo, abri! de 1996. Conteúdo PARTE 1: BASES DA TOXICOLOGIA 1.1. Introdução à Toxicologia ...... Seizi Oga e Maria Elisa Pereira Bastos de Siqueira 1.2. Toxicocinética sinisásia psersRdanasaremsaizamanes 9 1.3. Toxicodinâmica ...... 27 Seizi Oga, Sandra Helena P. Farsky e Tania Marcourakis 1.4. Radicais Livres e Antioxidanie: 37 Duleineia Saes Parra Abdalla e Luciane Aparecida Faine 1,5. Avaliação da Loxicidade.... usares 59 Silvia Berlanga de M. Barros c Solange c Devia 1.6. Avaliação do Risco... 5 n Cristiana Leslie Corrêa, Her Jing Gregório 4. Alonzo e Rosa Maria de Sá Trevisan 1,7. Mutagênese e Carcinogêness... 81 Gláucia Maria Machodo-Santelli e Fábio Siviero 1.8. Toxicologia da Reprodução... 101 Jone Pellegafti Lemonica 1.9. Controle Terapêutico 15 Silvia Regina Cavani Jorge Santos, Fera Lucia Laichoté, Cristina Sunchave e Karin Jammet Vera López PARTE 2: TOXICOLOGIA AMBIENTAL 21. Ecotoxicologia... essas Thais Cuaratini, Karina Helena Morais Cardozo, Pio Colepicolo e Ernani Pinto David Domingues Pavanelli, 2.2. Poluentes da Atmosfera ENE 143 Danielle Palma de Oliv e Fabio Kummrow 2.3. Domissanitários e Plantas Ornamentais ......... 165 Samuel Schvaristman 24. Materiais Radivativos e Radiação Ionizante....... 175 Edinundo Garcia Agudo 2.5. A Qualidade do Ar nos Ambientes Internos... 189 Maria Helena Roguetii Humayiá e Nildo A. e GE de Fermicola 2.6. 2% Contaroinantos da Água ado Solo. css acena ser corensropssonsenanniantecanmanmnans 1 TO Maria de Fátima Pedrozo « Rúbia Kuno +2 [NS a Cianobactérias e Microalgas Tóxicas cm Ambientes Aquáticos ......... Paula Kvjbida, Vania Rodriguez e Ernani Pinto PARTE 3: TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 3a, 32, 33. Monitoramento Ambiental e Biológico 241 Henrique V. Della Rosa, Maria Elisa Pereira Bastos Siqueira e Sergio Colacioppo 261 Agentes Metemoglobinizante: José Salvador Lepera 9 a A Solventes Orgânicos... sa gaaaamisa ras na acaaca aan aada raro maes pagaçe Edna Maria Alvarez Leite PARTE 4: TOXICOLOGIA SOCIAL E MEDICAMENTOS 41, 4.2. 4.3. 4.6. 47. 48. 411. 4.12. . Barbitúricos e Benzodiazepínicos ...... Fármacos e Drogas que Causam Dependência................. ii 325 Regina Lúcia de Moraes Moreau Opiáceos e Opióides.... Georgino Honorato de Oliveira e Mércia Maria de Almeida Camargo Estimulantes do Sistema Nervoso Central Alice 4. da Matta Chasin, Erasmo Soares da Silva e Virginia Martins Maria das Graças Almeida e Irene Videira de a . Ftanol... RR espucagasa Sandra s vuleito, “Ando Malbergier e Adriana Pileggi Inalantes... 405 Maria de Fá átima M. Pedroso à e » Maria das Graças Silva de Je s “LABECO isso João Ferreira Galvão, Ta: 2 Galvão e Regina Lúcia de Moraes Moreau Regina Júe: : pe Rr 447 Silvia de Oliveira Santos Cazenave € José Luiz da Costa . Dopagem no Esporte 465 Maurício Yonamine e Daniela Mendes Louzada de Paula Esteróides Anabólicos Androgênicos.........menemeerermeerenmermeereeeeneeneremesemee ABL Rosemary Custódio Pedroso Dopagem nos Esportes por Diuréticos .. Angélica Yoshiy PARTE 1 Bases da Toxicologia 11. Introdução à Toxicologia Seizi Oga é Maria Elisa P. B. de Siqueira SUMÁRIO 1 llistória 4. Divisão e finalidades da toxicologia 2. Conceitos básicos 5. Áreas de amação slação da Toxicologia com outras ciências 6. Bibliografia 1. HISTÓRIA A história da Toxicologia acompanha a própria história da civilização, pois, desde a época mais re- mota, o homem possuía conhecimento sobre os efei- tos tóxicos de venenos animais c de uma vericdade de plantas tóxicas. Assim, apesar da falta de registros nos primórdios da humanidade, a Toxicologia é uma das ciências práticas mais antigas. O poder zniquilador de venenos era, freciientemente, utilizado como ins- trumento de caça ou como arma contra os inimigos. Um dos documentos mais antigos, o Papiro de Ebers (1500 a.C.) de origem cgípcia, registra uma lista de cerca de 800 ingredientes ativos, incluindo metais do tipo chumbo c cobre, vencnos de animais e diversos vegetais tóxicos. THippacrates (460-364 aC), Theophrastus (370-287 aC), Divscorides (40-90 d.€.), entre outros, contribuíram muito para a identificação de novos agentes tóxicos é terapêuticos. Na antiguidad:, o veneno foi muito utilizado com fins políticos. Provavelmente, o caso mais co- nhecido do uso de veneno em execuções do estado foi o de Sócrates (470-399 a condenado à morte pela ingestão de extrato de cicuta. A primeira classificação de venenos, em animais. vegetais e minerais, se deve a Dioscorides, médico grego que trabalhava na corte do imperador romano Nero. O ópio, a cicuta, o acônito é os digitalis esta- vam entre os agentes tóxicos obtidos do reino vegetal, enquanto os venenos de víhoras. sapos e salamandras representavam os agentes do reino animal, Entre as substâncias de origem mineral citavam-se o arsênio, o chumbo, o cobre e o antimônio. Dioscorides reco- mendava 0 uso de eméticos em casos de envenena- mento e as ventosas nas picadas de cobras. Mitridates (120-63 a.€.), provavelmente, foi o primeiro a realizar experiências loxicológicas. O rei do Ponto, no século I[a.C., temendo ser envenenado, festava em seus escravos vários tipos ds venenos, na tentativa de encontrar seus antídotns. De seus expe- rimentos resultou o Mifhridaticum, uma mistura que continha basicamente gordura de vihora e enxofre e utilizada como tônico c poderoso antídoto. O racio- cínio que conduzia seus atos era simples: a gordu- ra de víbora, por exemplo, era tida como dotada de ação protetora, uma vez que a vibora cra resistente ao seu próprio veneno. O termo mitridático desig- nava o fenômeno de tolerância adquirida, A mistura resistiu ao tempo, com algumas alterações na sua composição e, ainda na Idade Média, era utilizada com o nomes de Theriacum. Nicandro (204-135 aC) descreve à ação de muitos venenos em sens dois poemas intitulados Therie e Alexipharmaca descrevendo sobre a toxicidade de vários vensnos e o anlidolismo. A raiz do Aeléboro [oi citada como agente terapêutico no tratamento da Inucura e como veneno de flechas. As plantas pertencentes à família Solanaceae, particularmente a estramônio e a bela- dona, foram designadas mandrágoras. Em Rota, v uso indiscriminado de venenos ga- nhou proporções epidêmices durante o século IV a.C. é este uso em larga escala prosseguiu até que Sulla elaborou a Lex Cornelia (cerca de 82 4.€.), que parece ter sido a primeira lei para punir os envenenadores. A Toxicologia evoluiu lentamente e mesmo nos séculos XVII e XVIII os métodos de estudo eram muito empíricos. Avicena (4bu Ali Husain ibn Abdullah ibn Sina) (9080-1037) deu sua contribuição à Toxicologia, com as discussões sobre mecanismos de ação de venenos, incluindo neurotoxicidade 2 efeitos metabólicos. Ele recomendava a pedra de bezoar (concreções biliares de bode) como antídoto e preventivo de doenças. A eficácia da pedra de bezoar foi testada pos Paré, com a permissão do rei Carlos IX, em um pobre prisioneiro, condenado à morte, que recebeu concomituntemente o bicloreto de mercúrio e o antídoto universal. A víti- ma acabou morrendo após tormível sofrimento. As pedras preciosas, igualmente, eram tidas como excelentes antídotos. Às pedras de maior valor era atribuído maior efeito curativo. Assim, a ametista era indicada para intoxicações por hebidas alcoóli- cas e o topázio nã prevenção de morte súbita. Durante o obscurantismo científico da Idade Mé- dia e até os primórdios do Renascimento, os enve- nenamentos eram aceitos pela sociedade européia como risco “normal” da vida cotidiana. Entretanto, alguns conhecimentos cientificos em toxicologia fo- tam gerados pelos árabes. Assim, a medicina árabe desenvolveu métodos químicos — destilação, emhhi- mação e cristalização — para a preparação de extratos medicamentosos, aplicados também aos venenos, Um médico expoente desta época foi Mnimonides (Moses bem Maimon, 1135-1204) que escreveu um tratado, Poisons and their Antidotes, sobre 0 trata- mento de envenenamento por cobras, insetos e ca- choros loucos, chamando a atenção para o efeito protetor do leite, manteiga e gorduras, ao retardar a absorção intestinal de venenos. No início do Renascimento, envenenadores torna- ram comum o uso de veneno, na Itália, com finalidade criminal, Nesta época destaca-se madame 7bffizmar, que preparava cosméticos a base de arsênio. Na França, a Marquesa de Brirvilters foi uma das mais conhecidas envenenadoras, testando snas “receitas”, « anotando seus vícitos, eficácia, locais mais atingidos, entre ou- tros. La Voisine (Catherine Deshayes), “trabalhava” td INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 5 Após a Segunda Guerra Mundi, u Toxicologia experimentou notável desenvolvimento, principal- mente a partir da década de 1960, deixando de ser a ciência envolvida apenas com a aspecto forense. Hoje a ênfase é voltada à avaliação da segurança e risco na utilização de substâncias químicas, como também à aplicação de dados gerados em estudos toxicológicos como base para o controle regulatório de substâncias químicas no alimento, no ambiente, nos locais de tra- balho, entre outros. Os estudos da carcinogenicidade, mutagenicidade, teratogenicidade, assim como os as- pectos preventivos, preditivos c comportamentais do substâncias químicas são alguns exemplos de tópicos da toxicologia contemporânea. As autoridades governamentais do vários países decidiram tomar obrigatórios os testes de toxicida- de de todos os medicamentos, previamente ao seu registro junto aos Órgãos competentes. No Brasil, a Resolução 1/88 do Conselho Nacional de Saúde es- tahelecen normas a serem seguidas para os ensaios pré-Clímicos e Clínicos. A obrigatoriedade de ensaios toxicológicos é hoje válida também para as substân- cias pertencentes a oulras categorias, tipo praguicidas, domissanitários e aditivos alimentares, com as quais o homem entra em contato como usuário ou durante a processo de fabricação; sua regulamentação é fbita principalmente pelo Ministério da Saúde, Ministério da Agricultura c Ibama — Instituto Brasileiro do Mejo Ambiente e dos Recursos Nalurais Renováveis. Assim, a Toxicologia é hoje uma verdadeira ciên- cia social, cujo estudo visa propor maneiras seguras de se expor às substâncias químicas, permitindo que o homem se bencficic das conquistas da alual era tecnológica. 2. CONCEITOS BÁSICOS A Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo, sob condições especi- ticas de exposição. Assim, u Toxicologia é a ciência que investiga experimentalmente a ocorrência, a na- tureza, a incidência, os mecanismos e os fatores de risco dos efeitos deletérios de agentes químicos. Os efeitos lóxicos variam desde os considerados leves, como a irritação dos olhos. até respostas mais sérias, como o dano hepático ou renal, podendo ser tão gra- ves quanto incapacitação permanente de um órgão, como a cirrosc ou o câncer. De fato, é dificil conccitusr efeito nocivo, isto é, a partir de que ponto determinado efeito biológi- co passa a ser considerado nocivo. De curdo com à National Academy of Sciences, um efeito é conside- rado nocivo se: * ao ser produzido muru exposição prolonga- da resulte em transtomos da capacidade fun- cional e/ou da capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga; e diminui perceptivelmente a capacidade do organismo ds manter sua homeostasia, quer sejam efeitos reversíveis ou irreversíveis; * aumenta à suscedbilidade aos efeitos indesejá- veis de outros fatores ambientais tais como os químicos, os físicos, es 2iológicos ou os sociais. Entende-se por agente tóxico ou toxicante a enti- dade química capaz de causar dano a um sistema hio- lógico, alterando seriamente uma função ou levando-o à-morte, sob certas condições de exposição. Veneno é hoje um termo de uso popular utilizado para designar a substância quím-ca, ou mistura de substâncias gui- micas, que provoca a intoxicação ou a morte com bai- xas doses, como também reservado, segundo alguns autores, especificamente para designar substâncias provenientes de animais, nos quais teriam importan- tes funções de autodefesa ou de predação, como é o vasu do veneno de cobra, de abelha ete. O conceito de toxicunte envolve um aspecto quan- titativo e outro qualitativo. O toxizanle no aspecto quantitativo significa que praticamente toda substân- cia, perigosa em certas coses, pode ser desprovida de perigo em doses muito baixas. Como, por exemplo, o cloreto de vinila, que é um poteate hepatotóxico em do- ses elevadas, é um carcinógeno em exposição prolon- gada a baixas doses s, aparememente, desprovido de efeito noeivo em doses muto baixas. No aspecto qua- litativo, pode-se considerar que uma substância cociva para uma espécic ou linhagem, pode ser desprovida de perigo para cutra espécie, como por exemplo, o tetra- cloreto de carbono, altamente hepatotóxico para várias espécies, incluindo o homem, é relativamente seguro para fianges. Quures condições da exposição ao xcno- biótico também interferem no aparecimento ou não do eleito nocivo, como a via de introdução, a duração e a Fregliência da exposição, entre ovtras. Droga é toda substência capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológi- co, utilizada com ou sem intenção de benefício co organismo recepior. Diftre do fármaca, pois este é definido como sendo toda substância de estrutura química definida, capaz de modilicar ou explorar o sistema fisiológico ou estudo patológico, em bencf- cio do organismo receptor. Assim, a Cannabis sativa (maconha) seria uma dioga e o seu princioul cuns- timinte psicoativo. o *A — tetraidrocanabinol, um fármaco. Entretanto, palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, ma- téria-prima de medicamentos e zoxicantes. Antídoto é um agente capaz de antagonizar os efeitos lóxicos de substâncias. A propriedade de agentes tóxicos de promoverem injúrias às estruturas biológicas, por meio de intera- ções físico-químicas, é chamada toxicidade. Portan- to, à toxicidade é a capacidade inerente e potencial do agente tóxica de provocar efeitos nocivos em argar mos vivos. A toxicidade raramente pode ser definida como um evento molecular único; preferentemente, envolve uma cascata de eventos que se iniciam com a exposição, seguida de distribuição c biotransforma- ção e terminando em interações com macromoléculas (como o DNA ou proteinas) e a expressão de um end point para o efeito nocivo. Esta segiiência pode ser atenuada pela excreção e reparo. A medida da toxici- dade é complexa, pode ser aguda om crônica, e variar de um órgão para outro, assim também com a idade, genética, gênero, dieta, condição fisiológica ou estado de saúde do organismo. O fator mais importante na toxicidade maior ou menor de uma substância quími- ca, em humanos, é a variação genética, em oposto aos animais de experimentação, em que este fator pode ser controlado. Assim, a medida simples da DL50 é altamente dependente do controle rigoroso das variá- veis. Como resultado, os valores da DL5O variam marcadamente de um laboratório para outro. Ação tóxica é a maneira pela qual um agente tóxi co exerce sua atividade sobre as estruturas teciduai Toxicidade deve ser diferenciada de risco, termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições defini- das de exposição. Assim, uma substância pode apresen- tar elevada toxicidade (avaliada pelo teste da DL50) e baixo risco, isto é, baixa probabilidade de causar into- xicações nas condições em que é utilizada. A intoxicação é a manitestação dos efeitos tó- É um processo patológico causado por subs- tâncias químicas endógenas ou exógenas e caracteri- zado por desequilíbrio fisiológico, em consegiiência das alterações bioquímicas no organismo. Esse pro- cesso é evidenciado por sinais e sintomas ou median- te exames laboratoriais. x Xenobiótico é o termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Agen- tes poluentes da atmosfera e metais do tipo chumbo e mercúrio são xcnobióticos, desde que não possuam papel fisiológico conhecido. Em Toxicologia tam- bém é considerado xenobiótico a substância química estranha quantitativamente ao organismo. como por exemplo, o manganês, elemento normalmente pre- sente e necessário ao organismo. que em condições de exposição elevada pode provocar intoxicação grave, às vezes irreversível, em trabalhadores. FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA Dependendo das condições de exposição, toda substância pode agir como toxicante, causando efeito nocivo ac ser vivo. Inclusive, todos os medicamen- tos possuem, em menor ou maior grau, propriedades tóxicas, provocando efeitos adversos, sendo a dose um dos fatores preponderantes que determinam a in- toxicação. À medida que aumenta a dose, os efeitos adversos dos medicamentos sc acentuam. Os complexos eventos envolvidos na intoxica- ção, desde a exposição do organismo ao toxicante até o aparecimento de sinais e sintomas, podem ser desdobrados, para fins didáticos, em quatro fases, di- tas fases de intoxicação. a) Fase de exposição. É a fase em que as super- fícies externa ou interna do organismo entram em contato com o toxicante. Té importante considerar, nesta fase, a dose ou a concentra- ão do xenobiótico, a via de introdução, a fre- qiiência e a duração da exposição, as proprie- dades físico-químicas das substâncias, assim como a susceptibilidade individual. Todos estes fatores condicionam a disponibilidade quimica do xcnobiótico, ou seja, a fração do mesmo disponível para a absorção. b) Fase toxicocinética. Inclui todos os proces sos envolvidos na relação entre a absorção e a concentração do agente tóxico nos diferentes tecidos do organismo, através dos desloca- mentos da substância no organismo. Inter- vêm nesta fase absorção, distribuição, arma- zenamento, biotransformação e os processos de excreção de substâncias químicas. As pro- priedades físico-químicas ds Loxicantes de- terminam o grau de acesso aos órgãos-slvo, assim como a velocidade de sua eliminação do organismo. O balanço destes movimen- tos É que condiciona a biodisponibilidade da substância. e) Fase toxicodinâmica. Compreende a intera- ção entre as moléculas do toxieante e o tios de ação, específicos ou não. dos órgãos e. consequentemente, o aparecimento de dese- quilíbrio homeostásico. si d) Fase clínica. É a fasc cm que há evidências de sinais c sintomas, ou ainda alterações pa- tológicas detectáveis mediante provas diag- nósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo. A toxicologia visa, além de avaliar as lesões causadas no organismo por toxicantes, investigar os mecanismos envolvidos no processo. Procura tam- bém identificar e quantificar as substâncias tóxicas 
