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Fármacos Utilizados na
Insuficiência Cardíaca
Bertram G. Katzung, MO, PhO, e Wíllíam W parmley, MO
Ocorre insuficiência cardíaca quando o débito cardíaco é inadequa- do para suprir o oxigênio necessário ao corpo. Trata-se de uma con- dição altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos é estimada, convencionalmente, em cerca de 50%. Nos Estados Unidos, a coro-
nariopatia constitui a causa mais comum de insuficiência cardíaca. Na insuficiência sistólica, ocorre redução da ação de bombeamento mecânico (contratilidade) e da fração de ejeção do coração. Na insu- ficiência diastólica, a rigidez e a perda do relaxamento adequado de- sempenham importante papel na redução do débito cardíaco, porém a fração de ejeção pode ser normal. Como outras condições cardio- vasculares estão sendo atualmente tratadas de modo mais eficiente
(particularmente o infarto do miocárdio), maior número de pacien- tes está sobrevivendo por um período suficiente para permitir o de- senvolvimento de insuficiência cardíaca, constituindo, assim, uma das condições cardiovasculares cuja prevalência está aumentando. Embora se acredite que o defeito primário na insuficiência car- díaca incipiente resida no mecanismo de acoplamento excitação- contração do coração, o distúrbio clínico também envolve muitos outros processos e órgãos, incluindo o reflexo barorreceptor, o sis- tema nervoso simpático, os rins, a angiotensina II e outros peptídi- os, bem como a morte das células cardíacas. O reconhecimento desses fatores propiciou um avanço numa variedade de estratégias de tratamento (Quadro 13.1). As pesquisas clínicas realizadas mostraram que a terapia direcio- nada para alvos não-cardíacos pode ser mais valiosa no tratamento a longo prazo da insuficiência cardíaca do que o uso de agentes inotrópicos positivos tradicionais (glicosídios cardíacos [digitálicos]). Por conseguinte, os fármacos que atuam sobre os rins (diuréticos) são considerados, há muito tempo, pelo menos tão importantes quanto os digitálicos. Estudos clínicos cuidadosos mostraram que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), os l3-bloqueadores e a espironolactona (um diurético poupador de po- tássio) constituem os únicos agentes de uso atual que realmente prolongam a vida dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Por outro lado, os agentes inotrópicos positivos podem ser muito úteis na insuficiência aguda. Além disso, reduzem os sintomas na insuficiência crônica.
Controle da Contratilidade Cardíaca Normal
O vigor da contração do músculo cardíaco é determinado por vári- os processos que levam ao movimento dos filamentos de actina e miosina no sarcômero cardíaco (F ig. 13.1). Em última análise, a contração decorre da interação do cálcio (durante a sístole) com o sistema de actina-troponina-tropomiosina, liberando, assim, a in- teração actina-miosina. Esse cálcio ativador é liberado do retÍculo sarcoplasmático (RS). A quantidade liberada depende da quanti- dade armazenada no RS e da quantidade de cálcio desencadeanteque penetra na célula durante o platô do potencial de ação.
A. SENSIBILIDADE DAS PROTEíNAS CONTRÁTEIS AO CÁLCIO
Os de terminantes da sensibilidade ao cálcio, isto é, a curva que re- laciona o encurtamento das miofibrilas cardíacas com a concentra- ção citoplasmática de cálcio, ainda não estão totalmente esclareci- dos; entretanto, foi constatado que vários tipos de drogas são capa- zes de afetá-Ios in vitro. O levosimendan é o exemplo mais recente de uma droga que aumenta a sensibilidade do cálcio (pode inibir também a fosfodiesterase) e reduz os sintomas em modelos de in- suficiência cardíaca.
B. QUANTIDADE DE CÁLCIO LIBERADA DO RETíCULO SARCOPLASMÁ TICO
A ocorrência de uma pequena elevação do cálcio citoplasmático li- vre, produzida pelo seu influxo durante o potencial de ação, desen- cadeia a abertura dos canais de cálcio na membrana do RS, bem como a rápida liberação de grande quantidade do íon no citoplas- ma, nas proximidades do complexo de actina-troponina-tropomi- osina. A quantidade liberada é proporcional à quantidade armaze- nada no RS e à quantidade de cálcio desencadeante que penetra na célula através da membrana celular. A rianodina é um potente al- calóide vegetal inotrópico negativo que interfere na liberação do cálcio através dos canais do RS. Não se dispõe de nenhuma droga capaz de aumentar a liberação de cálcio através desses canais.
C. QUANTIDADE DE CÁLCIO ARMAZENADA NO RETíCULO SARCOPLASMÁ TICO
A membrana do RS contém um transportador muito eficiente para captação do cálcio, que mantém o cálcio livre do citoplasma em níveis muito baixos durante a diástole, ao bombear o cálcio para o interior do RS. Por conseguinte, a quantidade de cálcio seqüestra- da no RS é determinada, em parte, pela quantidade acessível a esse transportador. Isso, por sua vez, depende do equilíbrio entre o in- fluxo de cálcio (primariamente através dos canais de cálcio da mem- brana regulados por voltagem) e seu efluxo, a quantidade de cálcio removida da célula (primariamente através do trocador de sódio- cálcio, um transportador presente na membrana celular).
D. QUANTIDADE DE CÁLCIO DESENCADEANTE
A quantidade de cálcio desencadeante que penetra na célula depende da disponibilidade de canais de cálcio (principalmente do tipo L) e da duração de sua abertura. Conforme descrito nos Caps. 6 e 9 os agentes simpaticomiméticos provocam aumento do influxo de cál- cio através de sua ação sobre esses canais. Por outro lado, os blo- queadores do canal de cálcio (ver Capo 12) reduzem esse influxo e diminuem a contratilidade.
170 / FARMACOLOGIA
Quadro 13.1 Grupos de fármacos comumente utilizados na insuficiência cardíaca
Inibidores da ECA Beta-bloqueadores Bloqueadores dos receptores de angiotensina Glicosídios cardíacos Vasodilatadores Agonistas beta, dopamina Bipiridinas ECA, enzima conversora de angiotensina.
E. ATIVIDADE DO TROCADOR DE SÓDIO-CÁLCIO
Esse antiportador utiliza o gradiente de sódio para transportar o
cálcio contra seu gradiente de concentração, do citoplasma para o
espaço extracelular. As concentrações extracelulares desses íons são
muito mais lábeis do que as suas concentrações intracelulares em
condições fisiológicas. Por conseguinte, a capacidade do trocador
de sódio-cálcio de efetuar esse transporte depende acentuadamente
das concentrações intracelulares de ambos os íons, especialmente
do sódio.
F. CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DE SÓDIO E ATIVIDADE
DA NA+/K+ATPASE
A Na+/K+ATPase, ao remover o sódio intracelular, constitui o prin-
cipal determinante da concentração de sódio na célula. Outro deter-
minante é representado pelo influxo de sódio através dos canais regu-
lados por voltagem, que ocorre como parte normal de quase todos os
potenciais de ação cardíacos. Conforme descrito adiante, a Na+ /
K+ATPase parece constituir o alvo primário dos glicosídios cardíacos.
Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca
A insuficiência cardíaca é uma síndrome de múltiplas causas, que
pode afetar o ventrículo direito, o ventrículo esquerdo ou ambos.
Em geral, o débito cardíaco na insuficiência cardíaca está abaixo da
faixa normal. A disfunção sistólica, com redução do débito cardía-
co e diminuição significativa da fração de ejeção (menos de 45%),
é típica da insuficiência aguda, particularmente a que resulta de
infarto do miocárdio. Com freqüência, ocorre disfunção diastólica
em decorrência de hipemofia e rigidez do miocárdio, e, a despeito
da redução do débito cardíaco, a fração de ejeção pode ser normal.
A insuficiência cardíaca devido à disfunção diastólica não costuma
responder de modo ideal a agentes inotrópicos positivos.
Raramente pode ocorrer insuficiência de "alto débito". Nesta
condição, as demandas do corpo são tão grandes que até mesmo o
aumento do débito cardíaco não é suficiente. A insuficiência de alto
débito pode resultar de hipertireoidismo, beribéri, anemia e deri-
vações arteriovenosas. Essa forma de insuficiência responde preca-
riamente aos fármacos descritos neste capítulo e deve ser tratada
mediante correção da causa subjacente.
Os principais sinais e sintomas de todos os tipos de insuficiên-
cia cardíaca consistem em taquicardia, diminuição da tolerância ao
exercício físico e dispnéia, edema periférico e pulmonar e cardio-
megalia. A diminuição da tolerância ao exercício com fadiga mus-
cular rápida representa a principal conseqüência direta da diminui-
ção do débito cardíaco. As outras manifestações decorrem das ten-
tativas do organismo de compensar o defeito cardíaco intrínseco.
A compensação neuro-humoral (extrínseca) envolve dois meca-
nismos principais anteriormente apresentados na Fig. 6.7: o sistema
nervoso simpático e a resposta hormonal da renina-angiotensina-
aldosterona. Algumas das características patológicas, bem como be-
.r~'-.> .r~'-.> Actina
Citoplasma (^) K Na
Miosina
~ ~ (^) AgonistasBloqueadorescanais de cálcio f3 dos
Cálcio "desencadeante"
~ "Sensibilizadores do cálcio"
~<~ c,~ ~ <. <: <;~
Fig. 13.1 Diagrama esquemático de um sarcômero de músculo cardíaco, com os locais de ação de várias drogas que alteram a contrati- lidade (estruturas numeradas). O local 1 é a Na+/K+ATPase, a bomba de sódio. O local 2 é o trocador de sódio/cálcio. O local 3 é o canal
de cálcio regulado por voltagem. O local 4 é um transportador de cálcio que bombeia o cálcio para o interior do retículo sarcoplasmático
(RS).O local 5 é um canal de cálcio na membrana do RS,que é estimulado a liberar o cálcio armazenado pelo cálcio ativador. O local 6 é
o complexo de actina-troponina-tropomiosina, em que o cálcio ativador produz a interação contrátil da actina e miosina.
172 / FARMACOLOGIA
pela ativação do sistema de renina-angiotensina. A endotelina, um potente peptídio vasoconstritor, rambém pode estar envolvida. Esse processo proporciona base para o uso de fármacos capazes de redu- zir o tônus arteriolar na insuficiência cardíaca.
- Contratilidade: Em pacientes com insuficiência crônica de bai- xo débito, o músculo cardíaco obtido por biópsia revela uma dimi- nuição da contratilidade intrínseca. Com a diminuição da contra- tilidade, ocorre redução na velocidade de encurtamento muscular, na taxa de desenvolvimento da pressão intraventricular (dP/dt) e no débito sistólico obtido (Fig. 13.3). Entretanto, o coração ainda é capaz de aumentar, em certo grau, todas essas medidas da contra- tilidade em resposta a agentes inotrópicos.
- Freqüência cardíaca: A freqüência cardíaca constitui um impor- tante determinante do débito cardíaco. À medida que a função intrín- seca do coração diminui na insuficiência, e ocorre redução do volume sistólico, o primeiro mecanismo compensatório que passa a atuar para manter o débito cardíaco consiste em aumento da freqüência cardía- ca - através da ativação simpática dos receptores ~-adrenérgicos.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA
DAS DROGAS UTILIZADAS NA
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
Apesar de os digitálicos serem raramente os primeiros agentes uti- lizados no tratamento da insuficiência cardíaca, iniciaremos nossa discussão com esse grupo de drogas, visto que os outros agentes são descritos de modo mais pormenorizado nos Caps. 11, 12 e 15.
DIGITÁLlCOS
Digitalis é o nome do gênero da família de plantas que fornecem a maioria dos glicosídios cardíacos de utilidade clínica, como a digo- xina. Essas plantas, conhecidas há milhares de anos, eram utiliza- das de maneira errática e com sucesso variável até 1785, quando William Withering, um médico e botânico inglês, publicou monografia descrevendo os efeitos clínicos de um extrato da planta dedaleira (Digitalis purpurea, uma importante fonte desses agentes).
As fontes dessas drogas incluem as dedaleiras branca e púrpura (Digitalis lanata e D. purpurea) e numerosas outras plantas tropi- cais e de zona temperada. Alguns sapos possuem glândulas cutâne- as capazes de elaborar bufadienolídios que diferem apenas levemente dos cardenolídios.
Farmacocinética
A. ABSORÇÃO E DISTRIBUiÇÃO Os cardenolídios variam na sua absorção, distribuição, metabolis- mo e excreção, como se percebe facilmente ao se compararem os três fármacos representativos: a digoxina, a digitoxina e a ouabaína (Quadro 13.2). Dessas três drogas, a digoxina é a única preparação utilizada nos Estados Unidos. A digoxina é razoavelmente bem absorvida após administração oral. Entretanto, cerca de 10% dos indivíduos abrigam bactérias entéricas que inativam a digoxina no intestino, reduzindo acentu- adamente a sua biodisponibilidade e tornando necessária a admi- nistração de doses de manutenção acima da média. O tratamento desses pacientes com antibióticos pode resultar em súbito aumento da biodisponibilidade e toxicidade digitálica. Como a margem de segurança dos glicosídios cardíacos é muito estreita, até mesmo variações mínimas na sua biodisponibilidade podem causar grave toxicidade ou perda de seu efeito. Uma vez absorvidos no sangue, todos os glicosídios cardíacos distribuem-se amplamente pelos tecidos, incluindo o sistema ner- voso central. Entretanto, seus volumes de distribuição diferem, dependendo de sua tendência a ligar-se às proteínas plasmáticas versus proteínas teciduais.
B. METABOLISMO E EXCREÇÃO
A digoxina não é extensamente metabolizada nos seres humanos; quase dois terços são excretados de modo inalterado pelos rins. Sua depuração renal é proporcional à depuração da creatinina. Dispõe- se de equações e nomogramas para o ajuste da dose de digo xi na em pacientes com comprometimento renal. A digitoxina é metabolizada no fígado e excretada no intestino através da bile. Os metabólitos cardioativos (que incluem a digoxi- na), bem como a digitoxina inalterada, podem ser então reabsorvi- dos do intestino, estabelecendo, assim, uma circulação êntero-he-
Quadro 13.2 Propriedades de três glicosídios cardíacos
típicos
Ouabaína' Digoxina Digitoxina'
Química
Todos os glicosídios cardíacos ou cardenolídios - dos quais a di- goxina é o protótipo - combinam um núcleo esteróide ligado a um anellactona na posição 17 e uma série de açúcares ligados ao carbono 3 do núcleo. Como carecem de um grupo facilmente io- nizável, a sua solubilidade não depende do pH.
Lipossolubilidade (coeficiente óleo/água) Disponibilidade oral (percentagem absorvida) Meia-vida no corpo (horas)
Ligação às proteínas plasmáticas (percentagem ligada) Percentagem ........................... metabolizada Volume de distribuição (Ukg)
Baixa
o
21
o
o 18
Média
75
Alta
168
0, IA ouabaína e a digitoxina não são mais utilizadas nos Estados Unidos.
FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 173
pática, que contribui para meia-vida muiro prolongada desse fár-
maco. O comprometimento renal não prolonga significativamen-
re a meia-vida da digiroxina.
A ouabaína, que deve ser administrada por via parenteral, é ex-
cretada prindpalmente na sua forma inalterada na urina.
Farmacodinâmica
Os digitálicos exercem múltiplos efeiros cardiovasculares direros e
indireros, com conseqüências tanto terapêuticas quanto tóxicas.
Além disso, possuem efeiros indesejáveis sobre o sistema nervoso
central e o traro digestivo.
Em nível molecular, rodos os glicosídios cardíacos terapeutica-
mente úteis inibem a Na +/K+ATPase, o transportador ligado à
membrana, freqüentem ente denominado bomba de sódio. Essa pro-
teína consiste em subunidades a e 13. Os sítios de ligação do Na+,
do K+, do ATP e dos digitálicos parecem localizar-se rodos na su-
bunidade a. Foram identificadas diferentes isoformas das subuni-
dades, proporcionando, assim, diferentes isoformas da enzima com-
pleta, com diferentes afinidades pelos glicosídios cardíacos em vá-
rios tecidos. Em certas ocasiões, foi relatado que essas drogas, em
concentrações muiro baixas, estimulam a enzima. Por outro lado, a
inibição na maior parte da faixa posológica foi extensamente docu-
mentada em rodos os tecidos estudados. Éprovável que a ação ini-
bitória seja, em grande parte, responsável pelo efeiro terapêutico
(inotropismo positivo) no coração. Como a bomba de sódio é ne-
cessária para a manutenção em potencial em repouso normal na
maioria das células excitáveis, é provável que grande parte da toxi-
cidade dos digitálicos também seja causada por essa ação inibidora
da enzima. Outros efeitos dos digitálicos em nível molecular foram
estudados no coração e são discutidos adiante. A existência de um
receptor para os glicosídios cardíacos na bomba de sódio levou al-
guns pesquisadores a proporem a existência de um agente endóge-
no "digitaliforme".
A. EFEITOS CARDíACOS
1. Efeitos mecânicos - Os glicosídios cardíacos aumentam a in-
tensidade da interação dos filamentos de actina e de miosina do
sarcômero cardíaco (Fig. 13.1) ao aumentar a concentração de cál-
cio livre nas proximidades das proteínas contráteis durante a sísro-
le. O aumento da concentração de cálcio resulta de um processo
em duas etapas: em primeiro lugar, ocorre aumento da concentra-
ção intracelular de sódio devido à inibição da Na+/K+ATPase (
na Fig. 13.1); e, em segundo lugar, observa-se uma redução relati-
va da expulsão de cálcio da célula pelo trocador de sódio-cálcio (
na Fig. 13.1), causada pelo aumento do sódio intracelular. Foram
propostos outros mecanismos, que não estão bem documentados.
O resultado final da ação das concentrações terapêuticas de um
glicosídio cardíaco consiste em nítido aumenro na contratilidade
cardíaca (Fig. 13.4, traçado inferior). Em preparações de miocár-
dio isolado, a taxa de desenvolvimento de tensão e de relaxamento
apresenta-se aumentada, com pouca ou nenhuma alteração no tem-
po levado até a tensão máxima. Esse efeito é observado no miocár-
dio tanto normal quanto em falência; rodavia, no animal intacro
ou em pacientes, as respostas são modificadas por reflexos cardio-
vasculares e pela fisiopatologia da insuficiência cardíaca.
2. Efeitos elétricos - Os efeiros dos digitálicos sobre as proprieda-
des elétricas do coração consistem numa mistura de ações diretas e
autônomas. As ações diretas sobre as membranas das células cardía-
cas seguem uma progressão bem definida: um prolongamento inici-
al e breve do potencial de ação, seguido de um período prolongado
de encurtamento (particularmente na fase de platô). A diminuição
na duração do potencial de ação resulta provavelmente do aumento
da condutância do potássio ocasionado pela concentração intracelu-
lar aumentada de cálcio (ver Capo 14). Todos essesefeitos podem ser
observados em concentrações terapêuticas na ausência de toxicidade
franca. O encurtamento do potencial de ação contribui para a redu-
ção da refratariedade atrial e ventricular (Quadro 13.3).
Em concentrações mais elevadas, ocorre redução do potencial
de membrana em repouso (que se torna menos negativo) em con-
seqüência da inibição da bomba de sódio e do potássio intracelular
reduzido. Com a progressão da toxicidade, surgem pós-potenciais
despolarizantes oscilatórios depois dos potenciais de ação normal-
mente evocados (Fig. 13.4, painel B). Os pós-potenciais (também
conhecidos como pós-despolarizações tardias) estão associados a uma
sobrecarga das reservas intracelulares de cálcio e oscilações na con-
Controle A^ Ouabaína 10-7 mollL 25 min
B 47 min
Contração 3 mg [ _J"-- __
I
II t.o{ .•••
m~ [ -50 J
10-4 I
ULmáxO [ ••••.
Luz detectora de cálcio
Potencial de membrana
100 ms
Fig. 13.4 Efeitos de um glicosídio cardíaco, a ouabaína, sobre o tecido cardíaco isolado. O traçado superior mostra potenciais de ação evocados durante o período de controle, no início da fase terapêutica e, posteriprmente, na presença de toxicidade. O traçado do meio mostra a luz (L) emitida pela proteína de detecção do cálcio, a aecorina (em relàção ao máximo possível, Lmáx), sendo aproximadamente proporcional à concentração intracelular de cálcio livre. O traçado inferior registra a tensão produzida pelos potenciais de ação. A fase inicial da ação da ouabaína (A) mostra um leve encurtamento do potencial de ação e um acentuado aumento na concentração intrace- lular de cálcio livre e na tensão contrátil. A fase tóxica (B) está associada à despolarização do potencial de repouso, a um acentuado encurtamento do potencial de ação e ao aparecimento de despolarização oscilatória, aumento do cálcio e contração (setas). (Dados não- publicados, gentilmente fornecidos por P Hess e H Gil Wier.)
FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 175
guinte, a hipercalemia reduz as ações de inibição dos glicosídios
cardíacos da enzima, enquanto a hipocalemia facilita essas ações.
Em segundo lugar, a automaticidade cardíaca normal é inibida pela
hipercalemia (ver Capo 14). Por conseguinte, o aumento modera-
do do K+ extracelular reduz os efeitos dos digitálicos, particular-
mente os efeitos tóxicos.
O íon de cálcio facilita as ações tóxicas dos glicosídios cardíacos
ao acelerar a sobrecarga das reservas intracelulares de cálcio, que
parece ser responsável pela automaticidade anormal induzida pelos
digitálicos. Por conseguinte, a hipercalcemia aumenta o risco de
arritmia induzida por digitálicos. Os efeitos do íon de magnésio
parecem ser opostos aos do cálcio. Assim, a hipomagnesemia repre-
senta um fator de risco para as arritmias. Essas interações exigem
cuidadosa avaliação dos eletrólitos séricos em pacientes com arrit-
mias induzidas por digitálicos.
OUTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOS
POSITIVOS UTILIZADOS NA
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
As drogas que inibem as fosfodiesterases - a família de enzimas
que inativam o cAMP e o cGMP - são utilizadas, há muito tem-
po, na terapia da insuficiência cardíaca. Apesar de exercerem efei-
tos inotrópicos positivos, a maior parte de seu benefício parece
derivar da vasodilatação, conforme discutido adiante. Os inibido-
res das fosfodiesterases foram intensivamente estudados durante
várias décadas com resultados mistos. As bipiridinas, inarinona e
milrinona, são as mais bem-sucedidas dessas drogas até o momen-
to, embora sua utilidade seja muito limitada. O levosimendam, uma
droga em fase de investigação que sensibiliza o sistema da troponi-
na ao cálcio, também parece inibir a fosfodiesterase e causar algu-
ma vasodilatação além de seus efeitos inotrópicos. Alguns estudos
clínicos preliminares sugerem que essa droga pode ser útil em paci-
entes com insuficiência cardíaca (Follath, et ai., 2002). Foi também
utilizado um grupo de estimulantes dos receptores l3-adrenérgicos
como substitutos dos digitálicos; todavia, esses fármacos podem
aumentar a mortalidade (ver adiante).
BIPIRIDINAS
A inamrinona (antigamente denominada amrinona) e a milrinona
são compostos de bipiridina, que inibem a fosfodiesterase. São ati-
vas por via oral, bem como por via parenteral, porém são apenas
disponíveis em formas parenterais. Apresentam meias-vidas de eli-
minação de 3-6 horas, com excreção de 10-40% da dose na urina.
Farmacodinâmica
As bipiridinas aumentam a contralidade do miocárdio ao aumen-
tar o influxo de cálcio no coração durante o potencial de ação; além
disso, podem alterar os movimentos intracelulares do cálcio ao in-
fluenciar o retículo sarcoplasmático. Exercem também efeito vaso-
dilatado r significativo. Esses fármacos são relativamente seletivos
para a isozima 3 da fosfodiesterase, uma forma encontrada no
músculo cardíaco e músculo liso. A inibição dessa isozima resulta
em elevação do nível de cAMP e aumento da contratilidade e vaso-
dilatação, conforme assinalado anteriormente.
A toxicidade da inamrinona consiste em náusea e vômitos; foi
relatada a ocorrência de arritmias, trombocitopenia e alterações das
enzimas hepáticas numa percentagem significativa de pacientes. Esse
fármaco foi retirado do mercado em alguns países. A milrinona
parece ter menos tendência a produzir mielotoxicidade e hepatoto-
xicidade do que a inamrinona, porém causa arritmias. Na atualida-
de, a inamrinona e a milrinona são apenas administradas por via
intravenosa e exclusivamente para a insuficiência cardíaca aguda ou
na exacerbação da insuficiência cardíaca crônica.
ESTIMULANTES DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
A farmacologia geral desses agentes é discutida no Capo 9. A dobu-
tamina é o agonista 131seletivo que tem sido mais largamente utili-
zado em pacientes com insuficiência cardíaca. Esse fármaco produz
aumento do débito cardíaco, juntamente com redução da pressão
de enchimento ventricular. Foi relatada a ocorrência de alguma
taquicardia e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Deve-
se considerar o potencial de produção de angina ou arritmias em
pacientes com coronariopatia, bem como a ocorrência de taquifila-
xia que acompanha o uso de qualquer l3-estimulante. A infusão
intermitente de dobutamina pode beneficiar alguns pacientes com
insuficiência cardíaca crônica.
A dopamina também tem sido utilizada na insuficiência cardía-
ca aguda e pode ser particularmente útil se houver necessidade de
se elevar a pressão arterial.
FÁRMACOS SEM EFEITOS
INOTRÓPICOS POSITIVOS
UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA
CARDíACA
Os fármacos mais comumente utilizados na insuficiência cardíaca
crônica consistem em diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas
dos receptores de angiotensina e l3-bloqueadores (Quadro 13.1).
Na insuficiência aguda, os diuréticos e os vasodilatadores desem-
penham importante papel.
DIURÉTICOS
Os diuréticos são discutidos de modo pormenorizado no Capo 15.
Seu principal mecanismo de ação na insuficiência cardíaca consiste
em reduzir a pressão venosa e a pré-carga ventricular. Essas redu-
ções têm dois efeitos úteis: diminuição do edema e seus sintomas e
redução do tamanho cardíaco, levando a melhor eficiência da bom-
ba. A espironolactona, o diurético antagonista da aldosterona (ver
Capo 15), tem o benefício adicional de diminuir tanto a morbida-
de quanto a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca
grave que também estão recebendo inibidores da ECA ou outra
terapia convencional. Um possível mecanismo para explicar esse
benefício reside nas evidências cumulativas de que a aldosterona
também pode causar fibrose miocárdica e vascular e disfunção dos
barorreceptores, além de seus efeitos renais.
INIBI DORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA, ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA E FÁRMACOS RELACIONADOS
Os inibidores da ECA, como o captapril, são apresentados no Capo
11 e novamente discutidos no Capo 17. Essas drogas versáteis di-
minuem a resistência periférica e, portanto, reduzem a pós-carga;
além disso, diminuem a retenção de sal e de água (ao reduzir a se-
176 / FARMACOLOGIA
creção de aldosterona) e, dessa maneira, diminuem a pré-carga. A
redução nos níveis teciduais de angiotensina também diminui a
atividade simpática, provavelmente através de uma redução dos
efeitos pré-sinápticos da angiotensina sobre a liberação de noradre-
nalina. Por fim, esses fármacos reduzem a remodelagem a longo
prazo do coração e dos vasos - um efeito que pode ser responsável
pela redução observada na taxa de mortalidade e morbidade (ver
Farmacologia Clínica).
Os bloqueadores dos receptores ATJ de angiotensina, como o
losartan (ver Caps. 11 e 17), parecem exercer efeitos benéficos se-
melhantes, porém mais limitados, e os estudos clínicos desses fár-
macos prosseguem em pacientes com insuficiência cardíaca.
Recentemente, foi introduzida em estudos clínicos uma nova
classe de fármacos que inibem tanto a ECA quanto a endopeptida-
se neutra, uma enzima que inativa a bradicinina e o peptídio na-
triurético (ver adiante). O omapatrilat é o primeiro desses fárma-
cos, e, em estudos iniciais, foi constatado que ele aumenta a tolec
rância ao exercício físico e diminui tanto a morbidade quanto a
mortalidade. Infelizmente, está associado a uma incidência signifi-
cativa de angioedema.
V ASODILA TADORES
Os vasodilatadores mostram-se eficazes na insuficiência cardíaca
aguda, visto que produzem uma redução na pré-carga (através de
venodilatação), na pós-carga (através de dilatação arteriolar) ou em
ambas. Algumas evidências sugerem que o uso a longo prazo da
hidralazina e do dinitrato de isossorbida também pode diminuir a
remodelagem lesiva do coração.
Recentemente, uma forma sintética do peptídio endógeno, o
peptídio natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide),
foi aprovada para uso com o nome de nesiritida na insuficiência
cardíaca aguda. Esse produto recombinante aumenta o cGMP nas
células musculares lisas e reduz efetivamente o tônus arteriolar e
venoso em preparações experimentais. Além disso, provoca diu-
rese. O pepfídio, que apresenta meia-vida curta de cerca de 18 mi-
nutos, é administrado em dose intravenosa "em bolo", seguida de
infusão contínua. O efeito adverso mais comum consiste em hi-
potensão excessiva. Foi sugerida a determinação do BNP endóge-
no como teste diagnóstico, devido a uma elevação das concentra-
ções plasmáticas na maioria dos pacientes com insuficiência car-
díaca.
O bosentan, um inibido r competitivo da endotelina ativo por
via oral (ver Capo 17) mostrou ter alguns benefícios em modelos
de insuficiência cardíaca em animais de laboratório; todavia, os
resultados de estudos clínicos em seres humanos não foram notá-
veis. Esse fármaco foi aprovado para uso na hipertensão pulmo-
nar (ver Capo 11). Possui efeitos teratogênicos e hepatotóxicos
significativos.
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRG ICOS
A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica respon-
de favoravelmente a alguns l3-bloqueadores, embora esses fárma-
cos possam precipitar descompensação aguda da função cardíaca
(Cap. 10). Os estudos realizados com bisoprolol, carvedilol e me-
toprolol mostraram uma redução da taxa de mortalidade em paci-
entes com insuficiência cardíaca grave estável; todavia, esse efeito
não foi observado com outro I?>-bloqueador,o bucindolol. Ainda
não temos uma compreensão abrangente das ações benéficas do
bloqueio-I?>;todavia, os mecanismos sugeridos incluem a atenua-
ção dos efeitos adversos de concentrações elevadas de catecolami-
nas (incluindo apoptose), a supra-regulação dos receptores-I?>,a
diminuição da freqüência cardíaca e a redução da remodelagem
através da inibição da atividade mitogênica das catecolaminas.
11.FARMACOLOGIA CLíNICA
DAS DROGAS UTILIZADAS NA
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
No passado, a prescrição de um diurético mais um digitálico era
quase automática em todos os casos de insuficiência cardíaca crô-
nica, e raramente se considerava o uso de outros fármacos. Na atu-
alidade, os diuréticos ainda são considerados terapia de primeira
linha, enquanto os digitálicos são habitualmente reservados para
pacientes que não respondem adequadamente a diuréticos, inibi-
dores da ECA e l3-bloqueadores (Quadro 13.1).
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA
CARDíACA CRÔNICA
As principais etapas no tratamento de pacientes com insuficiência
cardíaca crônica estão resumidas no Quadro 13.4. A redução do
trabalho cardíaco mostra-se útil na maioria dos casos. Pode ser obtida
através da redução da atividade e do peso corporal e - particular-
mente importante - controle da hipertensão.
REMOÇÃO DO SÓDIO
A remoção do sódio constitui a etapa seguinte mais importante -
através de restrição dietética de sal ou uso de diurético - particu-
larmente na presença de edema. Na insuficiência leve, é razoável
iniciar um diurético tiazídico, que é substituído por agentes mais
Quadro 13.4 Etapas no tratamento da insuficiência cardíaca crônica
- Reduzir a carga de trabalho do coração a. Limitar o nível de atividade b. Reduzir o peso corporal c. Controlar a hipertensão
- Restringir o sódio
- Restringir a água (raramente necessário)
- Administrar diuréticos
- Administrar inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina
- Administrar digitálicos na presença de disfunção sistólica com terceira bulha cardíaca ou fibrilação atrial
- Administrar i3-bloqueadores a pacientes com insuficiência cardíaca estável da classe li-IV
- Administrar vasodilatadores
178 / FARMACOLOGIA
1 Essesvalores são apropriados para adultos com funções renal e hepática normais.
Toxicidade
Quadro 13.5 Uso clínico da digoxina'
Concentração plasmática tóxica > 2 ng/mL
Digoxina
0,5-1,5 ng/mL
0,5-0,75 mg a cada 8 horas para três doses
Concentração plasmática terapêutica
Dose de digitalização rápida (raramente utilizada)
Dose diária (dose de ataque lenta ou de 0,25 (0,125-0,5) mg manutenção)
melhorando, assim, o enchimento ventricular e aumentando o dé- bito cardíaco. Os digitálicos também têm sido utilizados no con- trole da taquicardia atrial paroxística e do nó atrioventricular. Na atualidade, prefere-se o uso de bloqueadores dos canais de cálcio e da adenosina para essa aplicação. Os digitálicos devem ser evitados na terapia das arritmias asso-
ciadas à síndrome de Wolff-Parkinson-White, visto que aumentam
a probabilidade de condução de impulsos atriais arrítmicos através da via atrioventricular alternativa de condução rápida. Seu uso é explicitamente contra-indicado para pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White e fibrilação atrial (ver Capo 14).
A despeito de seus riscos reconhecidos, os digitálicos são intensa- mente utilizados e é comum a ocorrência de toxicidade. A terapia da toxicidade, que se manifesta na forma de alterações visuais ou distúrbios gastrintestinais, geralmente não exige mais do que a re- dução da dose do fármaco. Se houver arritmia cardíaca passível de ser definitivamente atribuída ao digitálico, pode ser necessária uma terapia mais vigorosa. Os níveis séricosdo digitálico e de potássio e o ECG devem ser monitorizados durante a terapia para toxicidade digitálica significativa. O estado dos eletrólitos deve ser corrigido se estiver anormal (ver anteriormente). Para pacientes que não res- pondem prontamente (dentro de uma a duas meias-vidas) é neces- sário avaliar os níveis de cálcio e de magnésio, bem como de potás- sio. Em caso de despolarizações ventriculares prematuras ocasionais ou breves episódios de bigeminismo, a suplementação de potássio oral e a retirada do glicosídio podem ser suficientes. Se a arritmia for mais grave, pode ser necessária a administração de potássio pa- renteral e agentes antiarrítmicos. A lidocaína é o fármaco preferido entre os agentes antiarrítmicos disponíveis. Na intoxicação digitálica grave (que habitualmente envolve cri- anças de pouca idade ou superdosagem suicida), o nível sérico de potássio já está elevado no momento do diagnóstico (devido à per- da de potássio do compartimento intracelular do músculo esque- lético e de outros tecidos). Além disso, a automaticidade está habi- tualmente deprimida e a administração de agentes antiarrítmicos nesse contexto pode levar a uma parada cardíaca. O melhor trata- mento para esses pacientes consiste na inserção de um cateter mar- ca-passo cardíaco temporário e na administração de anticorpos
antidigitálicos (fab imune antidigoxina). Esses anticorpos são pro-
duzidos em carneiros; embora sejam formados contra a digoxina, reconhecem também a digitoxina e outros glicosídios cardíacos de muitas outras plantas. São extremamente úteis para reverter a into- xicação grave causada pela maioria dos glicosídios. As arritmias induzidas por digitálicos são freqüentemente agra- vadas por cardioversão; essa terapia deve ser reservada para a fibri- lação ventricular, se a arritmia for induzida por glicosídios.
Administração e Posologia
direta, reajustando a sensibilidade dos barorreceptores) elimina os estímulos que desencadeiam uma descarga simpática aumentada e tanto a freqüência cardíaca quanto o tônus vascular diminuem. Com a redução da tensão da fibra no final da diástole (em conse- qüência do aumento da ejeção sistólica e diminuição da pressão de enchimento), o tamanho do coração e as demandas de oxigê- nio diminuem. Por fim, o aumento do fluxo sangüíneo renal melhora a filtração glomerular e reduz a reabsorção de sódio esti- mulada pela aldosterona. Por conseguinte, o líquido do edema pode ser excretado, reduzindo ainda mais a pré-carga ventricular e o risco de edema pulmonar. Embora os digitálicos tenham um efeito neutro sobre a taxa de mortalidade (Digitalis lnvestigation Group, 1997), eles reduziram tanto a hospitalização quanto a mortalidade da insuficiência cardíaca progressiva, ao custo de um aumento na ocorrência de morte súbita. É importante assinalar que houve redução da taxa de mortalidade em pacientes com con-
centrações séricas de digoxina de 1 ng/mL ou menos, enquanto
foi constatado um aumento naqueles que apresentaram níveis superiores a 1,5 ng/ mL.
Interações
Um tratamento a longo prazo com digoxina exige cuidadosa aten- ção para a farmacocinética, devido à sua meia-vida prolongada. De acordo com as regras estabelecidas no Capo 3, são necessárias 3 a 4 meias-vidas para atingir-se uma carga corporal total em estado de equilíbrio dinâmico, quando o fármaco é administrado em taxa constante, isto é, cerca de uma semana para a digoxina. O Quadro 13.5 fornece as doses típicas utilizadas em adulto. Dispõe-se de uma preparação parenteral de digoxina, que não é utilizada para obter um início mais rápido dos efeitos, visto que o tempo levado para alcançar o efeito máximo é determinado principalmente por altera- ções iônicas dependentes do tempo no tecido. Por conseguinte, a reparação parenteral só é apropriada para pacientes que não podem tomar medicamentos por via oral.
Os pacientes correm risco de desenvolver graves arritmias cardía- cas induzidas por digitálicos se houver desenvolvimento de hipo- calemia, como no caso da terapia com diuréticos ou de diarréia. Além disso, os pacientes em uso de digoxina correm risco ao re- ceberem quinidina, um fármaco que desloca digoxina dos sítios de ligação nos tecidos (efeito secundário) e diminui a depuração renal da digoxina (efeito principal). O nível plasmático do glico- sídio pode duplicar dentro de poucos dias após o início da terapia com quinidina, podendo surgir efeitos tóxicos. Conforme assina- lado anteriormente, os antibióticos que alteram a flora gastrintes- tinal podem aumentar a biodisponibilidade da digoxina em cerca de 10% dos pacientes. Por fim, os agentes que liberam cate cola- minas podem sensibilizar o miocárdio a arritmias induzidas por digitálicos.
Outros Usos Clínicos dos Digitálicos
Os digitálicos mostram-se úteis no tratamento das arritmias atriais, em virtude de seus efeitos parassimpaticomiméticos cardiosseleti-
vos. No flutteratrial, o efeito depressor desses fármacos sobre a con-
dução atrioventricular ajuda a controlar uma freqüência ventricu- lar excessivamente alta. Os efeitos desses fármacos sobre a muscu-
latura atrial pode converter o flutterem fibrilação, com diminuição
ainda maior da freqüência ventricular. Na fibrilação atrial, a mes- tna ação vasomimética ajuda a controlar a freqüência ventricular,
FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 179
Quadro 13.6 Classificação terapêutica dos subgrupos no infarto agudo do miocárdio'
Subgrupo
Pressão Arterial Sistólica (mm Hg)
Pressão de Enchimento Ventricular Esquerdo (mm Hg)
(ndice Cardíaco (Uminlm2) Terapia
- Hipovolemia
- Congestão pulmonar
< 10
20
< 2,
2,
Reposição de volume Diuréticos
- Vasodilatação periférica < 100^ 10-20^ > 2,5 Nenhuma, ou drogas vasoativas
- Falência da força <100^ >20^ <2,5^ Vasodilatadores, agentes inotrópicos
- Choque grave < 90^ > 20^ < 2,0^ Drogas vasoativas, agentes inotrópicos, vasodilatadores, assistência circulatória
- Infarto ventricular direito < 100 PEVD> 10 < 2, PEVE < 15
Fornecer uma reposição de volume para a PEVE, fármacos inotrópicos. Evitar o uso de diuréticos
- Regurgitação mitral, < 100 >^20 <^ 2, defeito do septo ventricular
Vasodilatadores, agentes inotrópicos, assistência circulatória, cirurgia 'Os valores numéricos têm por objetivo fornecer uma diretriz geral e não representam pontos terminais absolutos. As pressões arteriais aplicam-se a pacientes anteriormente normotensos e devem ser ajustadas para cima para pacientes anteriormente hipertensos. (PEVD e PEVE = pressão de enchimento do ventriculo direito e ventriculo esquerdo.)
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA
CARDíACA AGUDA
Com freqüência, ocorre insuficiência cardíaca aguda em pacientes com insuficiência crônica. Em geral, esses episódios estão associa- dos a um aumento do esforço físico, a emoções, excesso de sal na dieta, não-obediência do paciente ao tratamento clínico ou aumento das demandas metabólicas em decorrência de febre, anemia ete. O infarto agudo do miocárdio constitui uma causa particularmente comum e importante de insuficiência aguda - com ou sem insu- ficiência crônica.
O melhor tratamento para pacientes com infarto agudo do mi- ocárdio consiste em revascularização de emergência, com angioplas- tia coronariana e stent ou um agente trombolítico. Nesses pacien- tes, pode-se verificar o desenvolvimento de insuficiência aguda até mesmo com revascularização. Muitos dos sinais e sintomas da in-
suficiência aguda e crônica são idênticos, porém a sua terapia di- verge, em virtude da necessidade de uma resposta mais rápida e da freqüência e gravidade relativamente maiores da congestão vascu- lar pulmonar na forma aguda. As medidas da pressão arterial, débito cardíaco, índice de traba- lho sistólico e pressão capilar pulmonar em cunha são particular- mente úteis em pacientes com infarto agudo do miocárdio e insu- ficiência cardíaca aguda. Esses pacientes podem ser convenientemen- te caracterizados com base em três medidas hemodinâmicas: pres- são arterial, pressão de enchimento ventricular e índice cardíaco. O Quadro 13.6 apresenta uma dessas classificações, bem como as terapias que demonstraram ser mais eficazes. Quando a pressão de enchimento é superior a 15 mm Hg e o índice de trabalho sistólico é inferior a 20 g_m/m2, a taxa de mortalidade apresenta-se elevada (Fig. 13.3). Os níveis intermediários dessas duas variáveis indicam um prognóstico muito mais satisfatório.
FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 181
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA
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