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FARMACI ANTIIPERTENSIVI
LA PIU COMUNE FORMA DI IPERTENSIONE è QUELLA ESSENZIALE NON RICONDUCIBILE A UNA SPECIFICA CAUSA MA DERIVANTE DA FATTORI GENETICI CHE PREDISPONGONO ALL’IPERTENSIONE. L’IPERTENSIONE SECONDARIA è INVECE RICONDUCIBILE A PATOLOGIE RENALI O ENDOCRINE, COME AD ESEMPIO NEL FEOCROMOCITOMA (TUMORE DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE) NELLA QUALE SI HA UNA IPERPRODUZIONE DI CATECOLAMINE E DUNQUE IPERTENSIONE SECONDARIA. L’IPERTENSIONE è UNA PATOLOGIA MOLTO DIFFUSA ED è UN FATTORE DI RISCHIO PER PATOLOGIE A CARICO DI DIVERSI ORGANI COME RENE, CUORE, CERVELLO, OCCHI.
DIVERSI SONO I FATTORI CHE REGOLANO LA PRESSIONE ARTERIOSA: VOLEMIA, GITTATA CARDIACA, ,RESSITENZE PERIFERICHE. I PRINCIPALI SISTEMI DI CONTROLLO SONO IL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO E IL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE.
MODULATORI ADRENERGICI:
AD AZIONE CENTRALE : AGONISTI ALFA2 ADRENERGICI : QUESTI RECETTORI SONO AUTORECETTORI E QUANDO
VENGONO STIMOLATI DETERMINANO LA RIDUZIONE DEL RILASCIO DI NA. PER QUESTO GLI ALFA DUE AGONISTI SONO
DEFINITI COMUNQUE SIMPATICOLITICI. IL RECETTORE ALFA 2 è ASSOCIATO AD UNA PROTEINA G INIBITORIA CHE INIBISCE LA’ADENILATO CICLASI, LA RIDUZIONE DI CAMP INDICE CHIUSURA DEI CANALI AL CALCIO APERTURA DEI CANALI AL K,IPERPOLARIZZAZIONE E INIBIZIONE DEL RILASCIO DI NA. IL PROTOTIPO DELL’ ALFA 2 AGONISTA è LA CLONIDINA. CLONIDINA E NORADRENALINA HANNO UNA ELAVATA SOMIGLIANZA STRUTTURALE, LA PRESENZA DEI DUE SOSTITUENTI(LIPOFILI) IN ORTO IMPEDISCE LA ROTAZIONE DELL’ANELLO FENILICO. LA PRESENZA DEL PONTE NH RENDE L ANELLO IMIDAZOLINICO PARTE DI UN GRUPPO GUANIDINICO. PER L ATTIVITà ALFA DUE AGONISTA NON è NECCESSARIO L ANELLO IMIDAZOLICO, SUL FENILE CI DEVE ESSERE ALMENO UN SOSTITUENTE IN ORTO(CL,CH3)
LA CLONIDINA VIENE UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE DI LIEVE E
MEDIA ENTITà E NELLE CRISI IPERTENSIVE SOMMINISTRATA CON INFUSIONE ENDOVENA
I BETA BLOCCANTI HANNO PRINCIPALMENTE STRUTTURA ARIL ISOPROPILAMMINICA, O ARILOSSIISOPROPRIL
AMMINICA.
I BETA BLOCCANTI DI PRIMA GENERAZIONE NON SONO SELETTIVI. L INTRODUZIONE DI UN GROSSO SOSITUENTE IN
PARA GENERA BETA BLOCCANTI B1 SELETTIVI AD ESEMPIO ATENOLOLO ACETOBUTOLO.
IL LABETALOLO è UN ESEMPIO DI MOLECOLA AD ATTIVITà ALFA 1 E BETA BLOCCANTE, L ANTAGONISMO ALFA 1 DETERMINA VASODILATAZIONE E QUINDI RIDUCE LA EFFETTO VASOCOSTRITTIVO DEI BETA BLOCCANTI NON SELETTIVI.
EFFETTI COLLATERALI DEI BETA BLOCCANTI SONO BRADICARDIA PER FORTE DEPRESSIONE CARDIACA, BRONCOCOSTRIZIONE. INOLTRE NON BISOGNA SOSPENDERE IL TRATTAMENTO BRUSCAMENTE IN QUANTO LA SOMMINISTARZIONE DELL’ANTAGONISTA HA PORTATO AD UNA UP-REGULATION E DUNQUE LA SOSPENSIONE IMPROVVISA PUO PORTARE AD UN IPERTONO ADRENERGICO CON TACHICARDIA, IPERTENSIONE ANSIA.
ANATGONISTA ALFA 1: L’ ATTIVAZIONE DEL RECETTORE ALFA 1 PORTA AD ATTIVAZIONE DELLA FOSFOLIPASI C CHE AGENDO SUL INOSITOLO 4,5 BIFOSFATO RILASCIA IL DIACILGLICEROLO E INOSITOLO 3 FOSFATO. QUESTO FAVORISCE L’APERTURA DEI CANALI AL CALCIO DI MEMBRANA, IL RILASCIO DEL CALCIO DAI DEPOSITI INTRACELLULARI. IL CALCIO SI LEGA ALLA CALMODULINA E IL COMPLESSO CALCIO CALMODULINA ATTIVANO LA MLCK CHE FAVORISCE LA CONTRAZIONE. GLI ANTAGONISTA ALFA 1 SONO DUNQUE FARMACI CHE BLOCCANDO QUESTO PROCESSO FAVORISCONO VASODILATAZIONE E RIDUZIONE DELLA RESISTENZA PERIFERICA E DUNQUE DELLA PRESSIONE.
IL PROTOTIPO è LA PRANZOSINA
è UNA CHINAZOLINA LEGATA AD UNA PIPERAZINA. LA PIPERAZINA NON è ESSENZIALE INFATTI CI SONO STRUTTURE CON ANELLO APERTO, CI SONO INOLTRE COMPOSTI PIU STABILI DERIVANTI DALLA SOSTITUZIONE DELL ANELLO FURANOSICO CON ALTRI ANELLI.
BLOCCANTI DEI CANALI AL CALCIO: IL CANALE AL CALCIO DI TIPO L HA UN RUOLO IMPORTANTE SIA NELLA
CONTRAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA(MEDIA LA CONTRAZIONE) SIA A LIVELLO DEL MIOCITA CARDIACO DOVE
MEDIA UN EFFETTO IONOTROPO CRONOTROPO POSITIVO. IL CANALE AL CACIO POSSIEDE 3 STATI LA QUALE
ESISTENZA DIPENDE DALLA DEPOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA. UNA FORTE DEPOLARIZZAZIONE DETERMINA IL
PASSAGGIO DALLA STATO CHIUSO ALLO STATO APERTO CHE PERMETTE L INGRESSO DEL CALCIO, AD UN
DETERMINATO LIVELLO DI DEPOLARIZZAZIONE IL CANALE SI INATTIVA PER CUI ANCHE A SEGUITO DI UN ULTERIORE
STIMOLO DEPOLARIZZANTE IL CANALE NON LASCIA PASSARE IL CALCIO.
I BLOCCANTI DEI CANALI AL CALCIO HANNO SELETTIVITà DIFFERENTE PER I CANALI PRESENTI A LIVELLO CARDIACO O A LIVELLO VASALE PER CUI POSSONO AVERE UN EFFETTO O UN EFFETTO ANTIARITMICO O UN EFFETTO ANTIIPERTENSIVO.
I DIVERSI ANTAGONISTI POSSONO LEGARSI IN SITI RECETTORIALI DIVERSI, POSSONO MOSTRARE AFFINITà DIVERSA AI DIVERSI STATI DEL ANALI(CHIUSO APERTO E INATTIVATO) POSSONO MOSTRARE SELETTIVITà DI INIBIZIONE NEI CONFRONTI DEI CANALI PRESENTI A LIVELLO VASALE. LE 3 CLASSI DI NIBITORI DEI CANALI AL CALCIO SONO:
L’ATTIVAZIONE DEL RECETTORE DELL ACETILCOLINA FAVORISCE L ATTIVAZIONE DELLA FOSFOLIPASI C E DUNQUE
DELLA CASCATA CHE PORTA ALLA PRODUZIONE DI INOSITOLO 3P, RILASCIO DI CALCIO DAL RETICOLO, ASSOCIAZIONE
DEL CALCIO ALLA CALMODULINA, ASSOCIAZIONE DI QUESTO COMPLESSO ALL’NO SINTASI CHE SI DISTACCA DALLA
CALVELOLINA E SI ATTIVA. L NO SINTASI TRAFORMA ARGININA IN CITRULLINA E NO, L NO DIFFONDE A LIVELLO
VASALE DOVE ATTIVA LA GUANILATO CICLASI CHE TRASFORMA GTP IN CGMP CHE ATTIVA LA PKG CHE FOSFORLIA E
INATTIVA MLCK INATTIVANDOLA E FAVORENDO VASODILATAZIONE.
FARMACI DONATORI DI NO DIRETTI( NITROPRUSSIATO DI NO..) DONATORI CHE RICHIEDONO METABOLISMO(
NITROGLICERINA,..)
NITROPRUSSIATO:UTILIZZATA IN INFUSIONE CONTINUA ENDOVENA NELLE EMERGENZE DI CRISI IPERTENSIVE
NITROGLICERINA: UTILIZZATA IN PROFILASSI E NEL TRATTAMENTO DELL ANGINA
ATTIVATORI DEI CANALI AL K : ESCE IL POTASSIO E INDUCE IPERPOLARIZZAZIONE, CHIUSURA DEI CANALI AL CALCIO
VOLTAGGIO DIPENDENTI, LA MANCANZA DI CALCIO INDUCE RILASCIAMENTO DELLA MUSCOLATURA LISCIA.
MINOXIDIL E DIAZOSSIDO( 2 SCELTA). IL MINOXIDIL VIENE ASSOCIATO A DIURETICI O BETA BLOCCANTI E HA COME
EFFETTI COLLATERALI IPERTRICOSI, RITENZIONE IDRICO SALINA, MENTRE IL DIAZOSSIDO IN PIU Dà IPERGLICEMIA perché L IPERPOLARIZZAZIONE DELLE CELLULE BETA PANCREATICHE PORTA ALLA RIDUZIONE DELLA SECREZIONE DI INSULINA. INOLTRE ENTRAMBI I FARMACI PORTANO AD AUMENTO DELL ATTIVITà CARDIACA
MINOXIDIL 2,4-Pyrimidinediamine,6-(1-piperidinyl)-,3-oxIDO
DIAZOSSIDO (1,1-Dioxyde de 7-chloro- 3 - méthyl-2H-1,2,4 benzothiadiazine
DIURETICI : CON L UTILIZZO DI UN DIURETICO SI FAVORISCE UN AUMENTATA ELIMINAZIONE DI NACL E DI H
ATTRAVERSO IL RENE E QUINDI LA RIDUZIONE DELLA VOLEMIA E DUNQUE DELLA PRESSIONE.
NORMALMENTE ABBIAMO CHE IN CASO DI IPOVOLEMIA O AUMENTO DELLA PRESSIONE OSMOTICA PLASMATICA
VIENE STIMOLATO L ASSE IPOTALAMO IPOFISI CON UN MAGGIORE RILASCIO DA PARTE DELL IPOFISI POSTERIORE
DELLA VASOPRESSIONA (ORMINE ANTIDIURETICO) E DELL ORMONE ADRENOCORTICOTROPO STIMOLANTE LA
CORTECCIA SURRENALICA NEL RILASCIO DELL ALDOSTERONE. L ‘ALDOSTERONE è UN ORMONE STEROIDEO CHE AGISCE A LIVELLO DEL DOTTO COLLETTORE DOVE LEGANDOSI AI PROPRI RECETTORI INTACELLULARI FAVORISCE LA TRASCRIZIONE DEI GENI CHE CODIFICANO PER I CANALI ENAC E PER LE POMPE NA/K ATP ASI FAVORENDO QUINDI UN MAGGIOR RIASSORBIMENTO DI NACL. LA VASOPRESSINA INVECE LEGANDOSI AD UN RECETTORE DI MEMBRANA PRESENTE SUL TUBULO DISTALE E DOTTO COLLETTORE FAVORISCE LA ATTIVAZIONE DI UNA CHINASI CHE FOSFORILA E INDUCE LA TRASLOCAZIONE DELLE VESCICOLE CONTENENTI I CANALI DELL ACQUA ACQUAPORINE SULLA MAMBRANA APICALE PERMETTENDO QUINDI UN AUMENTATO RIASSORBIMENTO DELL ‘ACQUA.
I DIURETI VENGONO CLASSIFICATI OLTRE CHE IN BASE AL BERSAGLIO D’AZIONE ANCHJE SULLA POTENZA NATIURETICA (ESCREZIONE DI NO NORMALE 0,1-2%)
DIURETICI A DEBOLE INTENSITà( ESCREZIONE DI SODIO <5%): DIURETICI OSMOTICI,INIBITORI ANIDRASI
CARBONICA, RISPARMIATORI DI POTASSIO
DIURETICI A MEDIA INTENSITà(5-10%) DIURETICI TIAZINICI ATTIVI SUL TUBOLO TISTALE
DIURETICI AD ALTA INTENSITà(>105) DIURETICI DELL’ANSA(FUROSEMIDE)
DIURETICI DELL ANSA: TRATTO ASCENDENTE
DANNO DIURESI PROFUSA , ALCALOSI METABOLICA( PER ECCESSIVA PERDITA DI H,K) IPERCALCIURIA( ESCREZIONE DI CALCIO E MG). UTILI NEL TRATTAMENTO A BREVE TERMINE.
EFFETTI COLLATERALI: IPOKALEMIA,ALCALOSI, IPOMAGNESIEMIA, IPOVOLEMIA,IPOTENSIONE, OTOTOSSICITà PER INIBIZIONE DI UN CANALE SIMILE PRESENTE DELL’ORECCHIO.
SONO IN GRAN PARTE DERIVATI BENZOSOLFONAMMIDICI.
ESMEPI DI ASSOCIAZIONE: AMILORIDE+ IDROCLORTIAZIDE; TRIAMTERENE+ FUROSEMIDE; SPIRONLATTONE+
IDROCLORTIAZIDE; SPIRONOLATTONE+ FUROSEMIDE.
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA: A LIVELLO DEL TUBULO PROSSIMALE VI è UN ASSORBIMENTO DI BICARBONATO DI SODIO. NEL LUME IL BICARBONATO DI DISSOCIA A FORMARE BICARBONATO E SODIO CHE VIENE ASSORBITO GRAZIE AD UN ANTIPORTO NA/H+. IL BICARBONATO GRAZIE ALL ANIDRASI CARBONICA VIENE TRASFORMATO IN ANIDRITE CARBONICA E H20. LA CO2 ENTRA NELLA CELLULA PER DIFFUSIONE E RITRASFORMATA GRAZIE ALL ANIDRASI CARBONICA INTRALUMIALE IN BICARBONATO CHE ENTRA NEL SANGUE. SE VIENE INIBITA L ANIDRASI CARBONICA NON SI FORMA H+ DA SCAMBIARE CON IL SODIO E QUINDI CI SARà MINORE ASSORBIMENTO DI NA. SONO DIURETICI A BLANDA AZIONE
IL GRUPPO SOLFONAMMIDICO è ESSENZIALE PER L ATTIVITà,E SU DI ESSO NON SONO AMMESSE SOSTITUZIONI.
HANNO AZIONE DIURETICA BLANDA E VENGONO UTILIZZATI NEL GLAUCOMA(PORTANO AD UNA RIDUZIONE DELLA FRMAZIONE DI UMOR ACQUEO, NELLE EPILESSIE, NELLE PATOLOGIE NEUROMUSCOLARI,.
EFFETTI COLLATERALI: NAUSEA VOMITO ACIDOSI METABOLICA DEBOLEZZA MUSCOLARE
DIURETICI OSMOTICI: GLICERINA MANNITOLO UREA SONO SOSTANZE CHE VENGONO FILTRATE E NON RIASSORBITEE DUNQUE NEL TUBULO DETERMINANO UNA PRESSIONE OSMOTICA CHE OSTACOLANO IL RIASSORBIMENTO DELL’ACQUA DETERMINANDO DIURESI ACQUOSA. UTILIZZATI NELL EDEMA EREBRALE OCULARE, E COME BLANDO DIURETICO.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ALDOSTERONE : LA RENINA è UN ENZIMA RILASCIATO DALLA CELLULE IUXTAGLOMERULARI E CONVERTE L ANGIOTENSINOGENO IN ANGIOTENSINA 1 CHE VINE POI CONVERTITO DALL’ENZIMA ACE IN ANGIOTENSINA 2. GLI STIMOLI CHE DERMINANO IL RILASCIO DELLA RENINA SONO L ABBASSAMENTO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA RILEVATO DAI BAROCETTORI VASALI, LA RIDUZIONE DI NA RILEVATO A LIVELLO DELLE CELLULE DELLA MACULA DENSA, DAL SNC(SISTEMA ANDRENERGICO BETA1) E DA UN MECCANISMO DI FEEDBACK OPERATO DALL ANGIOTENSINA 2.
A LIVELLO DELLE CELLULE DELLA MACULA DENSA ADENOSINA E PROSTAGLANDINE SONO DUE IMPORTANTI MEDIATORI DEL RILASCIO DELLA RENINA. SE NEL TUBULO VI è NACL QUESTO ENTRA NELLA CELLULA DELLA MACULA E SI HA LA PRODUZIONE DI ADENOSINA CHE LEGA I SUI RECETTORI PRESENTI A LIVELLO DELL APPARATO IUXTA GLOMERULARE ATTIVANDO UNA PROTEINA G CHE INIBISCE L ADENILATO CICLASI. LA RIDUZIONE DI CAMP INIBISCE IL RILASCIO DELLA RENINA. INVECE SE VI è UNA BASSA QUANTITà DI NACL CHE ENTRA NELLA MACULA, VIENE ATTIVATA LA COX CHE PRODUCE PROSTAGLANDINE CHE A LIVELLO DELLE CELLULE DELL’APPARATO IUXTAGLOMERULARE DETERMINA L ATTIVAZIONE DELL ADENILATO CICLASI LA PRIDUZIONE DI CAMP E IL RILASCIO DELLA RENINA.
GLI INIBITORI DELLA RENINA SONO PEPTIDI O PEPTIDIMIMETICI :ALISKIREN CHE HA UNA EFFICACIA NEL RIDURRE LA PRESSIONE SIMILE AI SARTANI. È UN MIMETICO DELLO STATO DI TRANSIZIONE FORMANO CON L ENZIMA LEGAMI MOLTO SALDI PROVOCANDONE IL BLOCCO.
ANTAGONISTI DELLA ANGIOTENSINA2 : L’ ANGIOTENSINA DETRMINA INNALZAMENTO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA IN DIVERSI MODI: VASOCOSTRIZONE DIRETTA, AUMENTATO RILASCIO DELLA NA DALLE FIBRE NA,AUMENTATO RILASCIO DELLA RENINA, AUMENTATO RILASCIO DI ALDOSTERONE, STIMOLA IL RILASCIO DELLA VASOPRESSINA, A LIVELLO CARIDATO FAVORISCE LA CONTRATTILITà CARDIACA.
I SUOI ANTAGONISTI RECETTORIALI SONO I SARTANI : L UTILIZZO DI ANTAGONISTI DELL ANGIOTENSINA 2 DOVREBBE AVERE IL VANTAGGIO DI ELIMINARE GLI EFFETTI COLLATERALI ASSOCIATI ALL USO DEGLI ACE INIBITORI( NON SPECIFICITà DELL ACE CHE IDROLIZZA ANCHE ENCEFALINE E SOSTANZA P PORTA A TOSSE SECCA ANGIODERMA…). GLI ANTAGONISTI RIPRODUCONO PARTE DELL ANGIOTENSINA 2( GRUPPO CARBOSSILICO, IMIDAZOLO,CATENA LIPOFILA)
LOSARTAN E METABOLITA ATTIVO
GRUPPO CHELANTE DIVERSO DAL GRUPPO SULFIDRILICO LA PIU BASSA CAPACITà CHELANTE è COMPENSATA DALLA PRESENZA DELLA CATENA LATERALE.
X è DI NORMA UN METILE CHE MIMA UN RESIDUO DI ALANINA, PUO ESSERE ANCHE UNA CATENA BUTILICA.
CAPTOPRIL
SU QUESTO SCHELETRO SI SONO COSTRUITI ALTRI DERIVATI PER CUI ABBIAMO INIBITORI SOLFIDRILICI(CAPTOPRIL),
CARBOSSILICI(ENALAPRIL,LISONOPRIL,RAMIPRIL…), FOSFORILICI( FOSINOPRIL)
ASSOCIAZIONI: ACE INIBITORE+ DIURETICO TIAZINICO CAPTOPRIL/ANALAPRIL/QUINAPRIL+ IDROCLORTIAZIDE
ACE INIBITORE+ CA ANTAGONISTA(VERAPAMIL) ACE INIBITORE+ BETA BLOCCANTE.
FARMACI ANTIARITMICI:
BLOCCANTI DEI CANALI AL SODIO: I CANALI AL SODIO SONO IMPORTANTI NELLA GENESI DEL POTENZIALE D’AZIONE,
OSSIA NELLA FASE DI DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA O FASE ZERO, ABBIAMO 3 CLASSI 1A,1B,1C CLASSIFICATI SECONDO
IL PARAMENTRO TAU OSSIA LA VELOCITà CON CUI SI STACCANO DAL CANALE PERMETTENDO IL LORO RECUPERO. LA VELOCITà CON CUI SI DISSOCIANO DIPENDE DALL’AFFINITà PER IL CANALE.. I FARMACI DI CLASSE 1B SI DISSOCIANO MOLTO RAPIDAMENTE <1SECONDO, I FARMACI DI CLASSE 1A CON TEMPO INTERMEDIO(TRA 1 E 10 SECONDI) E QUELLI DI CLASSE 1 C SI TRACCANO MOLTO LENTAMENTE OSSIA CON UN TEMPO MAGGIORE DI 10 SECONDI.
I BLOCCANTI DEI CANALI AL SODIO MOSTRANO SELETTIVITà VERSO LE CELLULE ARITMICHE E Ciò VIENE SPIEGATO CON 2 TEORIE. IL CANALE PUO ESISTERE IN 3 CONFORMAZIONI: CHIUSO,APERTO ED INATTIVATO. I FARMACI DI QUESTA CLASSE SONO AFFINI AL CANALE APERTO O INATTIVATO. NELLA TEORIA DEL RECETTORE PROTETTO VIENE DETTO CHE I FARMACI CON GRUPPO PROTONATO A PH FISIOLOGICO COME LA LIDOCAINA DEVONO NCECESSARIAMENTE PASSARE ATTRAVERSO IL CANALE PER RAGGIUNGERE IL LORO SITO DI LEGAME CHE è RAGGIUNGIBILE SOLO QUANDO IL CANALE è APERTO O INATTIVATO, QUINDI IN BASE A RAGIONI CONFORMAZIONALI DEL CANALE. LA SECONDA TEORIA PARLA INVECE DI BLOCCO USO-DIPENDENTE: A SECONDA DEL CAMBIAMENTO DI STATO IL CANALE CAMBIA CONFORMAZIONE, SI è VISTO CHE IL FARMACO HA MAGGIORE AFFINITà PER IL CANALE IN CONFORMAZIONE PRESENTE ALLO STATO INATTIVATO, E DUNQUE IL FARMACO è AFFINE PER LE FIBRE MAGGIORMENTE DEPOLARIZZATE O PER LE CELLULE TACHICARDICHE perché A QUEL LIVELLO DI DEPOLARIZZAZIONE UN NUMERO MAGGIORE DI CANALI
SI TROVA ALLO STATO INATTIVO E AD ALTA AFFINITà PER IL FARMACO. QUESTA PROPRIETÀ VIENE CHIAMATA
DIPENDENZA DALL’USO E PERMETTE A QUESTI FARMACI DI BLOCCARE LE CELLULE CHE STANNO
SCARICANDO CON UNA FREQUENZA ANORMALMENTE ALTA, SENZA INTERFERIRE CON IL NORMALE
BATTITO DEL CUORE A FREQUENZA BASSA. GLI AGENTI DI CLASSE IA RIDUCONO LA VELOCITÀ DI
INSORGENZA DEL POTENZIALE D’AZIONE E PROLUNGANO IL PERIODO REFRATTARIO EFFETTIVO
VENTRICOLARE, RALLENTANDO COSÌ LA CONDUZIONE.
GIORNALIERE. FARMACI PIU IDROFILI COME L ATENOLOLO CON UN BASSO COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE, VENGONO
ELIMINATI PRINCIPALMENTE PER VIA RENALE SUBISCONO SCARSO METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO HANNO
EMIVITA PIU LUNGA E BASTA UNA SINGOLA SOMMINISTRAZIONE GIORNALIERA.
BLOCCANTI DEI CANALI AL POTASSIO: BLOCCANDO I CANALI AL POTASSIO RALLENTANO LA RRIPOLARIZZAZIONE,
PROLUNGANDO LA DURATA DeL POTENZIALE D’AZIONE E DEL PERIODO REFRATTARIO, RALLENTANO LA CONDUZIONE
. L USO è LIMITATO ALLE GRAVI ARITMIE PER L ELEVATO RISCHIO DI TORSIONI DI PUNTA E DI ALLUNGAMENTO DEL QT. ESEMPIO AMIODARONE RACCOGLIE TUTTI I MECCANISMI D’AZIONE DELLE ALTRE CLASSI: BLOCCA I CANALI AL K AL SODIO AL CALCIO E BLOCCA I RECETTORI ALFA E BETA ADRENERGICI. DUNQUE AUMENTA LA DURATA DEL POTENZIALE D AZIONE, AUMENTA IL PERIODO REFRATTARIO, RIDUCE LA FREQUENZA DI SCARICA E LA VELOCITà DI CONDUZIONE. HA UN AMPIO SPETTRO ANTIARITMICO MA HA RISCHIO DI INDIRRE EFFETTI COLLATERALI GRAVI COME FIBROSI POLMONARE, EPATOPATIA,TACHICARDIE PER EFFETTO PROARITMICO.
BLOCCANTI DEI CANALI AL CALCIO: FENILALCHILAMINE: VERAPAMIL BENZOTIAZEPINE: DILTIAZEM DIIDROPIRIDINE: NIFEDIPINA( è UN BLOCCANE SELETTIVO A LIVELLO VASALE QUINDI NON UTILIZZATO NEL TRATTAMENTO DELLE ARITMIE) VERAPAMIL E DILTIAZEM INDICONO UN BLOCCO DEL CANALE QUANDO è ALLO STATO APERTO, PER CUI INDUCONO IL BLOCCO DEL CANALE A FREQUANZA DI APERTURA MAGGIORE OSSIA BLOCCO FREQUENZA DIPENDENTE
. I CANALI AL CALCIO PRESENTI A LIVELLO DELLA FIBRA ATRIALE E VENTRICOLARE SONO RESPONSABILI DEL MANTENIMENTO DELLO STATO DI PLATEAU E DEL CALCIO CHE ENTRA A QUESTO LIVELLO RESPONSABILE DELLA CONTRAZIONE ; I CANALI PRESENTI A LIVELLO DELLE CELLULE PACEMACKER SONO RESPONSABILI INVECE DELLA GENESI DELLA DEPOLARIZZAZIONE LENTA CHE PEMETTE DI ARRIVARE ALA SOGLIA NECCESSARIA PER L INSORGENZA DEL POTENZIALE. SE QUESTI CANALI SON O INATTIVATI VIENE COMPROMESSO RITMO, VELOCITà DI CONDUZIONE, REFRATTARIETà. I BLOCCANTI DELI CANALI AL CALCIO HANNO DUNQUE EFFETTO IONOTROPRO CRONOTROPO NEGATIVO.
SCOMPENSO CARDIACO:
FARMACI IONOTROPI POSITIVI O CARDIOTONICI: DIGITALICI( DIGOSSINA,DIGITOSSINA STRAFANTINA K) NON DIGITALICI( ADRENERGI E DPOAMINERGICI) INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, SENSIBILIZZANTE DELLE CROTEINE CONTRATTILI AL CALCIO.
GLICOSIDI CARDIOTONICI:
BLOCCANO LA POMPA SODIO POTASSIO DI CONSEGUENZA SI ACCUMULA IL SODIO NELLA CELLULA
CHE VIENE SCAMBIATO CON IL CALCIO, IL CALCIO VIENE ACCUMULATO ALL’INTERNO DEL
RETICOLO SARCOPLASMATICO ED è DISPONIBILE PER LA CONTRAZIONE. AD OGNI CICLO CARDIACO,
DURANTE LA FASE 2 (DI PLATEAU ) DEL POTENZIALE D'AZIONE CARDIACO, L'INGRESSO DI CALCIO ATTRAVERSO
I CANALI DEL CALCIO DI TIPO L ( LONG LASTING ) DETERMINA A SUA VOLTA IL RILASCIO DI CALCIO DAL RETICOLO
SARCOPLASMATICO IN UN FENOMENO NOTO COME RILASCIO DEL CALCIO INDOTTO DAL CALCIO (CICR
DALL'INGLESE CALCIUM-INDUCED CALCIUM RELEASE ). UNA MAGGIORE CONCENTRAZIONE DI IONI CA2+^ A LIVELLO
CITOPLASMATICO FAVORISCE IL LEGAME CON LA CALMODULINA , ED UNA MAGGIORE FUNZIONALITÀ DELLE
PROTEINE CONTRATTILI.
IN PARTICOLARE, TRAMITE LA CALMODULINA, IL CALCIO VA AD INTERAGIRE SUI MECCANISMI DI ACCOPPIAMENTO
ECCITO-CONTRATTILE DELL'ACTINA E DELLA MIOSINA, AUMENTANDO COSÌ LA FORZA DI CONTRAZIONE CON CUI
AVVIENE L'ATTIVAZIONE DELLE DUE MOLECOLE: TALE AUMENTO DELLA FORZA MOLTIPLICATO PER IL NUMERO DELLE
CELLULE CARDIACHE CONTRATTILI DETERMINA UN GENERALE AUMENTO DELLA FORZA DI CONTRAZIONE DELLA
MUSCOLATURA CARDIACA: AUMENTA L'INOTROPISMO.
LE COMPLESSE MOLECOLE DI QUESTO GRUPPO DI SOSTANZE SONO CARATTERIZZATE DA UNA PARTE “ATTIVA” RAPPRESENTATA DA UNA STRUTTURA FENANTRENICA E STEROIDEA (UN CICLOPENTANOPERIDROFENANTRENE), CUI È LEGATO AD UNA ESTREMITÀ UN ANELLO LATTONICO ED ALL'ALTRA, IN POSIZIONE 3, UNA SEQUENZA DI GLUCIDI (DIGITOSSOSIO); È PER LA PRESENZA DI QUESTI ZUCCHERI CHE QUESTE MOLECOLE SONO DETTE GLICOSIDI CARDIOATTIVI.
DIGOSSINA
EFFETTI COMPLESSIVI DEI GLICOSIDI DIGITALICI SONO :
EFFETTO IONOTROPO POSITIVO
AUMENTO DEL TONO VAGALE CON MAGGIORE RILASCIO DI ACETIL COLINA PORTA AD EFFETTONO CRONOTROPO E
DROMOTROPO NEGATIVO.
EFFETTO DIURETICO PER INIBIZIONE DELLA POMPA NA/K RENALE
VASODILATAZIONE
L’INTOSSIFICAZIONE DIGITALICA E LE REAZIONI AVVERSE SONO : EFFETTI CARDIACI, GI, RESPIRATORI, DELIRIO
VERTIGINI,DISTURBI DELLA VISIONE.
FARMACI ADRENERGICI( DOBUTAMIA,ETILEFRINA,ISOPRENALINA,EPINEFRINA..) E
DOPAMINERGICI(DOPAMINA,LEVODOPA..): FAVORISCONO L AUMENTO DEL CALCIO CITOSOLICO E QUINDI UNA
AUMENTATA FORZA DI CONTRAZIONE. VENGONO UTILIZZATE A BREVE TERMINE PER INFUSIONE CONDITUA IN CASO
CI SONO FARMACI CHE INDUCONO GLI ENZIMI MICROSOMIALI AUMENTANDO IL METABOLISMO DELL
ANTICOAGULANTE.
WARFARIN : SONO DERIVATI 4 IDROSSICUMARINICI.
GLI ANTICOAGULANTI INIETTIVI COME L EPARINA AGISCE FAVORENDO IL LEGAME DELLA ANTITROMBINA 3
CON LA TROMBINA O CON IL FATTORE XA DELLA COAGULAZIONE, EVITANDO QUINDI CHE LA TROMBINA
POSSA ATTIVARE IL FIBRINOGENO, OSTACOLA DI CONSEGUENZA LA COAGULAZIONE. LA
SOMMINISTRAZIONE AVVIENE PER VIA PARENTERALE ENDOVENA O SOTTOCUTANEA. NON PASSA
ATTRAVERSO LA PLACENTA E NEL LATTE PER CUI PUO ESSERE UTILIZZATO IN GRAVIDANZA. EFFETTI
COLLATERALI: EMORRAGIA ,TROMBOCITOPENIA...
DEBIGATRAN ETEXILATE “PRADACTA”: è UN INIBITORE DIRETTO DELLA TROMBINA HA MINORI EFFETTI
COLLATERALI
FARMACI FIBRINOLITICI: DURANTE IL PROCESSO FIBRINOLITICO IL PLASMINOGENO VIENE CONVERTITO IN
PLASMINA, UNA PROTEASI SERINA CHE DIGERISCE LA FIBRINA E DIVERSI FATTORI DELLA COAGULAZIONE
INATTIVANDOLI, IN QUESTO MODO VIENE ELIMINATO IL COAGULO.
AGENTI FIBRINOLITICI : STREPTOCHINASI PROTEINA ESTRATTA DA STREPTOCOCCO BETA EMOLITICO, SI
COMBINA CON IL PLASMINOGENO FORMANDO UN COMPLESSO CAPACE DI ATTIVARE IL PLASMINOGENO
IN PLASMINA. VIENE SOMMINISTRATO PER VIA ENDOVENA ED ESSENDO UNA PROTEINA HA PROPRIETà
ANTIGENICHE. ALTRI SONO UROCHINASI,DUTEPLASI ALTEPLASI. UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELL INFARTO
AL MIOCARDIO.
AGENTE ANTIFIBRINOLITICO: ACIDO TRANEXAMICO CHE è UN INIBITORE DELL’ATTIVAZIONE DEL
PLASMINOGENO E QUINDI UN POTENTE INIBITORE DELLA FIBRINOLISI.
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI:
L’endotelio ha la funzione, quando è integro, di inibire sia la cascata della coagulazione (eparan solfato ed
eparina, che attivano l’antitrombina III, che a sua volta inibisce diversi fattori della coagulazione),sia
l’aggregazione piastrinica:
• Prostacicline
• NO
• Attivatore del plasminogeno
• Trombomodulina
Ma quando è danneggiato fornisce diversi stimoli all’aggregazione piastrinica (e naturalmente attiva anche la
via della coagulazione, )
• Collagene
• Fattore di Von Willebrand
Questi reagiscono con il recettore glicopeptidico 2b sulla superficie delle piastrine, e queste vengono attivate.
La loro attivazione produce cambiamento di forma ed emissione di psedopodi che le portano a coprire la
lesione endoteliale.
Contemporaneamente, le piastrine SI ATTIVANO ED emettono:
• ADP
• TXA
Espressione di recettori GPIIb/IIIa
• Espressione di fosfolipidi – che legano la fibrina disponibile sulla superficie delle piastrine.
L’aggregazione implica che altre piastrine, stimolate dalle sostanze emesse, formino ponti di fibrina fra i
recettori GPIIb e IIIa. La fibrina si rende disponibile perché la cascata coagulativa nel frattempo si è
attivata, ed ecco che i due sistemi convergono verso una funzione comune.
I punti dove agire farmacologicamente con efficacia in questo complesso meccanismo dell’aggregazione
piastrinica sono:
• Aumento dell’adenil ciclasi ( PGI2 e analoghi ): contrariamente ad altre cellule, le piastrine risultano inibite
da tale aumento.
• Inibitori della fosfodiesterasi
• Antagonismo dei recettori per ADP
• Inibitori della COX
INIBITORE DELLA COX UTILIZZATO è L ASPIRINA(75-300 MG AL GIORNO) CHE INIBISCE
IRREVERSIBILMENTE L ENZIMA COX INIBENDO DUNQUE A LIVELLO PIASTRINICO LA PRODUZIONE DI
TROMBOSSANO TXA2 E A LIVELLO ENDOTELIALE LA PRODUZIONE DI PROSTACICLINA PGI2 CHE INVECE è
ANTIAGGREGANTE. LA DIFFERENZA SOSTANZIALE DERIVA DAL FATTO CHE LE PIASTRINE NON AVENDO IL
NUCLEO NON POTRANNO RISINTETIZZARE L ENZIMA E DUNQUE L INIBIZIONE PERMANA FINO A QUANDO
VERANNO PRODOTTE NUOVE PIASTRINE. (EFFETTO DURA UNA DECINA DI GIORNI)
NITROASPIRINA : NO LIBERATO HA UN AGGIUNTIVO EFFETTO ANTIAGGREGANTE. FAVORSCE L
ATTIVAZIONE DELLA GUANILATO CICLASI CON PRODUZIONE DI CGMP CHE INIBISCE L’ESPRESSIONE DEI
RECETTORI GP3B/2A.
INIBITORI DEL RECETTORE DELL ADP : TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL , SONO INIBITORI DEL RECETTORE PER
ADP, IL CLOPIDOGREL è PIU POTENTE DELLA TICLOPIDINA, E HA MINORI EFFETTI COLLATERALI CHE SONO
SOPRATTUTTO GI E REAZIONI CUTANEE. UTILIZZATO AL POSTO DELL ASPRIRINA NEI PAZIENTI
INTOLLERANTI.
DIPIRIDAMOLO: è UN INIBITORE DELLA FOSFODIESTERASI PIASTRINICA. LA PERMANENZA DELL CAMP
INIBISCE LA LIBERAZIONE DEI FATTORI PROAGGREGANTI. SPESSO SI USA IN ASSOCIAZIONE ALL’ASPIRINA O
AL WARFARIN.
ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE: PGI1, ILOPROST,EPOPROSTENOLO: AUMENTANO L ATTIVITà DELL
CAMP INTRACELLULAR, INIBISCONO I PROCESSI DI TRASDUZIONE CHE PORTANO ALL’ESPOSIZIONE DELLA
GP 3B2A, HANNO QUINDI UN EFFETTO ANTIAGGREGANTE. SONO POCO UTILIZZATI. GLI EFFETT
COLLATERALI SONO SOPRATTUTTO DIARREA ACQUOSA DA PG.
INIBITORI DELLA GP3B2A: SI LEGANO AD ESSA ED INIBISCONO IL LEGAME DEL FIBRINIGONE CON LE
PIASTRINE.
