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Comunicação intercelular – Sinalização intracelular
A evolução dos organismos multicelulares exigiu o desenvolvimento de mecanismos para coordenar precisamente as atividades das diferentes células. As células enviam sinais que devem ser reconhecidos por outras células e resultar em respostas específicas. Classicamente, os sistemas nervoso e endócrino são considerados os sistemas de sinalização por excelência. Entretanto, todas as células podem receber e processar informações. Os mensageiros são vários. Mensageiros químicos – odorantes, íons, hormônios, fatores de crescimento, neurotransmissores, substâncias que refletem o estado metabólico – e não químicos, como luz, calor, estresse mecânico. Todos podem interconectar células próximas ou distantes. A maioria dos mensageiros, químicos ou não, interagem com receptores na superfície da célula e desencadeia uma cascata de eventos secundários, incluindo a mobilização de segundos mensageiros intracelulares, que medeiam a resposta celular ao estímulo. Mas existem também receptores citosólicos e nucleares.
Como as células podem se comunicar:
1. Contato direto: O contato direto entre células se faz através das junções comunicantes ou “gap junctions”. 2. Comunicação por sinais químicos: Esses sinais químicos podem ser hormônios. Hormônio é qualquer substância produzida em um tecido ou órgão que seja liberada na circulação e levada a outro órgão (órgão alvo), onde age para produzir uma resposta específica. O sinal químico pode ser endócrino – se age em um órgão distante; parácrino – se age no próprio tecido que libera o sinal; ou autócrino – se age na mesma célula que secretou o agente sinalizador. Os sinais químicos interagem com a célula alvo ligando-se a receptores de superfície ou receptores intracelulares. 3. Quatro tipos de substâncias são usualmente utilizadas como moléculas sinalizadoras: Aminas: ex. epinefrina ou adrenalina Peptídeos: ex. angiotensina II, insulina, hormônio da paratireóide Esteróides: ex. aldosterona, estrógenos, ácido retinóico Pequenas moléculas: amino ácidos, nucleotídeos, íons (por ex. Ca2+), gases (NO)
Receptor:
- é uma proteína ou uma lipoproteína na superfície ou no interior da célula à qual se liga, de forma específica, a molécula sinalizadora.
- Receptores ionotrópicos: Algumas vezes, o receptor é um canal iônico. A ligação do ligante (a molécula sinalizadora) faz abrir o canal alterando o potencial de membrana (Vm). Exemplo: receptor para acetilcolina na placa motora do músculo esquelético.
- Receptores metabotrópicos:
- disparam sinais intracelulares que irão modificar a atividade da proteína efetora final.
a. Receptores acoplados a proteína G. Esses receptores agem utilizando uma molécula intermediária que irá ativar ou inativar uma enzima de membrana ou canal. b. Receptores catalíticos. Esses receptores quando ativados pelo ligante são enzimas ou fazem parte de um complexo enzimático, em geral fosforilam amino ácidos neles mesmos ou em outras proteínas. c. Receptores intracelulares ou tipo esteróide. Esses receptores ficam no citoplasma ou no núcleo e são fatores de transcrição ativados por ligante.
Passos envolvidos no processo de sinalização: 1 – Reconhecimento do ligante pelo receptor 2 – Transdução da mensagem extracelular num sinal intracelular ou segundo mensageiro 3 – Transmissão do sinal do segundo mensageiro para o efetor 4 – Modulação do efetor. Por ex.: ativação de cinases ou fosfatases 5 – Resposta da célula ao estímulo incial 6 – Término da resposta por mecanismos de “feedback”
Características das moléculas que funcionam como segundo mensageiro (primeiro mensageiro é o ligante): Para que uma molécula funcione como segundo mensageiro, sua concentração basal na célula é usualmente muito baixa e a concentração em que é ativa, ou janela de atividade, deve ser finamente regulada. A célula consegue isso por meio de rápida produção ou ativação do segundo mensageiro, seguida imediatamente de inativação ou degradação do mesmo. A cada passo da cascata, atividades que se contrabalançam (atividades opostas) estão presentes. Isso garante que o sistema retorne prontamente ao estado basal de repouso quando o estímulo é removido. O envolvimento de segundos mensageiros em cascatas catalíticas fornece várias oportunidades para que haja amplificação do sinal.
Análise dos diferentes tipos de receptores:
1 – Receptores canais iônicos (receptores ionotrópicos):
Receptores para acetilcolina (músculo esquelético) Receptores para serotonina Receptores para ácido gama-aminobutírico (GABA) Receptores para glicina
Efeito da ativação desses receptores: mudança no potencial elétrico de membrana.
2 – Receptores ligados a proteínas G
Nesta categoria de receptores existem mais de 1.000 diferentes receptores descritos, para os mais diversos ligantes. Quando o ligante se liga a esse tipo de receptor, ele ativa uma
Passo em direção ao efeito final:
AMPc : AMPc pode ativar diretamente um canal iônico, resultando em variação do potencial de membrana. AMPc, pode ativar uma outra enzima denominada proteína cinase A - PKA (A, por ser dependente de A MPc – Protein Kinase A ). Uma cinase é uma proteína que fosforila outra molécula, transferindo um fosfato do ATP para uma outra molécula. O fosfato vai ser adicionado sempre num grupo – OH. Nas proteínas, os aminoácidos fosforilados pela PKA são serina ou treonina. Para serem fosforilados, esses aminoácidos devem estar ao lado de outros aminoácidos específicos (formando uma seqüência sinalizadora) para que o sítio de fosforilação seja reconhecido pela enzima. Proteínas fosforiladas por PKA podem ser enzimas metabólicas, canais iônicos, fatores de transcrição, transportadores de membrana etc. A proteína que é fosforilada nesse passo, geralmente é o efetor final do efeito desencadeando pelo ligante que se ligou ao receptor, para que todo o processo tivesse início.
GMPc : Modula canais iônicos. Por exemplo, canais presentes nos cones e bastonetes da retina. A ativação da fosfodiesterase, com dimimuição de GMPc, resulta em fechamento de canais para cátions, que é o evento responsável pela percepção do fóton.
DAG : DAG ativa um tipo de proteína cinase denominada PKC (Protein Kinase C – C porque é também dependente de Ca2+). PKCs também fosforilam serinas ou treoninas, mas desde que estejam perto de outros aminoácidos, que são diferentes daqueles reconhecidos pela PKA. As PKCs são translocadas para a membrana citoplasmática, onde interagem com fosfatidilserina. Todas as PKCs dependem de fosfatidilserina para serem ativadas. Proteínas fosforiladas por PKC podem ser enzimas metabólicas, canais iônicos, fatores de transcrição, transportadores de membrana etc. O DAG pode ainda ser clivado pela diacilglicerol-lipase em ácido aracdônico. O ácido aracdônico entra em outra via de sinalização (dos eicosanóides).
IP 3 : Ativa um canal para Ca2+^ presente na membrana do retículo endoplasmático (lembre- se: o retículo endoplasmático é um reservatório de Ca2+^ dentro da célula). Quando há formação de IP 3 há aumento da concentração intracelular de Ca2+. Ca2+^ pode disparar o processo de fusão de vesículas, pode ativar um outro canal iônico, pode ativar proteínas cinases dependentes de Ca2+, como a PKC, ou pode se ligar a uma proteína ligadora de Ca2+^ chamada calmodulina (CaM), formando o complexo Ca2+- Camodulina (Ca-CaM), que pode ativar outros tipos de proteínas cinases, que são as cinases dependentes de Ca-CaM.
O que finaliza o processo de sinalização iniciado pela ligação do ligante ao receptor?
No receptor: O receptor pode ser endocitado para liberar o ligante. O receptor pode ser fosforilado e perder a afinidade pelo ligante. Uma molécula protéica pode se ligar ao receptor pelo lado intracelular inativando-o.
Na proteína G: A subunidade hidrolisa o GTP ligado a ela, ficando ligada a GDP, forma em que é inativa. A GDP se re-associa às subunidades . Existem muitas proteínas auxiliares que podem ajudar a troca de GDP por GTP, ativando mais facilmente a proteína G, ou que podem acelerar a hidrólise de GTP, inativando mais facilmente a proteína G.
No AMPc : As fosfodiesterases presentes na célula rapidamente degradam o AMPc. Quando os níveis celulares de AMPc caem, ele tende a se desprender das unidades regulatórias da proteína cinase A e ela volta a ser inativa.
No IP3: O IP3 é rapidamente metabolizado e deixa de ativar canais para Ca2+^ do retículo.
No Ca2+: O Ca2+^ que foi liberado do retículo é rapidamente bombeado de volta para o retículo por Ca2+-ATPases (bombas de Ca2+) presentes na membrana dessa organela. Além disso, o Ca2+^ pode ser retirado da célula por Ca2+-ATPases da membrana plasmática ou por contra- transportadores Na+-Ca2+^ - A entrada de Na+^ fornece a energia para a retirada de Ca2+^ da célula, contra seu gradiente eletroquímico.
Na proteína que foi fosforilada por cinases (geralmente o efetor o final): Fosfatases (phosphatases – PP) específicas removem o fosfato dessas proteínas.
3 – Receptores catalíticos:
São proteínas de membrana que têm atividade enzimática, ou estão associados a proteínas que têm atividade enzimática no lado citoplasmático da membrana: 1 – Receptor guanililciclase: cataliza a geração de GMPc a partir de GTP quando o ligante se liga ao receptor. Ex.: Receptor para o hormônio natriurético atrial (liberado pelas células cardíacas dos átrios). 2 – Receptores com atividade serina/treonina cinase: diteramente fosforila resíduos serina ou treonina em proteínas citoplasmáticas, quando o ligante se liga ao receptor. Ex.: receptores para alguns fatores de crescimento, que induzem proliferação ou diferenciação celular ( Ex.: TGF- – transforming growth factor beta) 3 – Receptores tirosina cinases: fosforilam tirosinas em si mesmos ou em outras proteínas citoplasmáticas.
Exercícios aula 4:
O que é um receptor ionotrópico? Que modificação induz na célula quando ativado? Por que?
Como um sinal elétrico é transmitido de um neurônio motor para um músculo esquelético?
Como funciona um receptor acoplado a proteína G?
