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Introducción
El término "colestasis" define la presencia de una alteración en el flujo biliar. Se caracteri- za por la retención de bilirrubina, ácidos bilia- res y otros componentes de la bilis.
Los recién nacidos y lactantes sanos presen- tan una alteración de flujo biliar fisiológica hasta que se completa la maduración anató- mica y funcional del hígado en la vida pos- natal. Esa inmadurez justifica que las enfer- medades hepáticas que inciden a esa edad desencadenen ictericia como principal ma- nifestación clínica y que patologías extrahe- páticas de suficiente gravedad (shock, cardio- patía, sepsis, etc.) puedan ir acompañadas de una colestasis en el recién nacido o lactante.
El término "colestasis del lactante" se refiere a un síndrome clínico común de ictericia e hipocolia que motiva la consulta médica y en el que debe investigarse la hepatopatía causal. El diagnóstico diferencial de las distintas enti- dades puede ser difícil ya que a menudo se solapan los rasgos clínicos, bioquímicos e his- tológicos.
Aunque no puede generalizarse debido a la diversidad de causas de enfermedad colestáti- ca en el niño, algunas de ellas susceptibles de un tratamiento eficaz, debe considerarse que no son procesos benignos ya que la mayoría ocasionan disfunción hepática crónica, con alteración de la calidad de vida o necesidad de trasplante hepático.
Definición
Síndrome de disfunción hepática con altera- ciones en el flujo biliar, definido analítica- mente por elevación de ácidos biliares séricos y de bilirrubina directa (> 2 mg/dl).
Presentación clínica
Cuadro de ictericia con decoloración parcial (hipocolia) o total (acolia) de las deposicio- nes y coluria (es necesario comprobarlas per- sonalmente, no suelen ser referidas). Bioquí- micamente el rasgo diferencial es la hiperbili- rrubinemia directa o conjugada (Bili directa mayor de 2 mg/dl o mayor del 20% de la cifra de bilirrubina total) junto con la elevación de ácidos biliares en suero. Debe descartarse una colestasis, mediante determinación de la cifra de bilirrubina directa, en todo recién nacido con icte- ricia prolongada (más de 15 días). En la mayoría de las ocasiones son entidades que debutan en período neonatal o durante el primer año de vida bien por tener algunas de estas causas un trasfondo genético o por cier- ta "predisposición" (inmadurez hepática ana- tómica y funcional) en el RN y lactante al desarrollo de una colestasis ante determinadas causas que en etapas posteriores de la vida no la van a producir.
Incidencia
Se observa colestasis neonatal en 1/5.000 RN. La causa más frecuente en niños con patolo-
Colestasis en el lactante
Esteban Frauca Remacha
gía neonatal importante (prematuridad, etc.) sería la inmadurez hepática asociada a dife- rentes noxas (cardiopatía, infección, cirugía, nutrición parenteral, etc.). En el RN o lac- tante sin patología neonatal las causas más frecuentes son atresia biliar extrahepática, déficit de alfa-1-antitripsina, síndrome de Alagille y CIFP (colestasis intrahepática familiar progresiva).
Clasificación etiológica
Debido a esa cierta "predisposición" del recién nacido y lactante, ya referida, para des- arrollar una colestasis, son muchas las posibles entidades clínicas que la pueden producir. En este capítulo nos referiremos fundamental- mente a aquellas de origen intrínsecamente hepático. En la tabla I se exponen las causas principales de colestasis de inicio neonatal.
Inmadurez hepática asociada a
noxa exógena o endógena
Son muy numerosas las posibles causas predis- ponentes: — Situaciones graves con hipoxia y/o hipo- perfusión hepática (cardiopatía, shock ...). — Infecciones bacterianas (sepsis, ITU) por acción directa de toxinas bacterianas ( E. coli ) sobre el canalículo biliar o afectación directa sobre el hígado o la vía biliar (colecistitis, hídrops vesicular ...).
— Tóxicos (fundamentalmente la nutrición parenteral total).
— Obstrucción biliar (litiasis o "bilis espesa") por cirugía digestiva, fármacos (furosemi- da, ceftriaxona), hemólisis, ayuno prolon- gado.
— Alteraciones hormonales: panhipopituita- rismo, hipotiroidismo.
— Cromosomopatías: trisomías 18, 21 y 22.
— Infección connatal (TORCH, Lysteria, parvovirus B19) o infección neonatal (herpes simple, CMV, adenovirus, ECHO, Coxsackie...).
— Perforación espontánea de la vía biliar.
— Malformación de la vía biliar (quiste de colédoco). — Virus de la hepatitis B (se ha descrito la hepatitis colestástica a partir de los 45 días de vida en hijos de madres con hepatitis crónica por virus B y anti-HBe positivo) o virus de hepatitis A (raro).
Habitualmente existe relación entre la grave- dad de la patología asociada y el grado de dis- función hepática, y en general esta disfunción tiene un buen pronóstico. A la colestasis pro- piamente dicha se añaden, desde el punto de vista clínico, el resto de signos-síntomas pro- pios de las diferentes etiologías. La base del tratamiento de este tipo de colestasis "secun- daria" es el de la causa que la desencadena.
Hepatopatías por trastorno
intrínseco (idiopático o genético)
Las hepatopatías colestásicas más frecuentes de la edad infantil son de etiopatogenia des- conocida. En este grupo se incluyen la atresia biliar extrahepática y las colestasis intrahepá- ticas genéticas. Aunque en algunos casos de atresia biliar extrahepática se han detectado histológicamente signos compatibles con un trastorno en la remodelación de la "placa duc- tal", no hay datos que permitan considerar estas enfermedades como trastornos embrio- lógicos del hígado o de la vía biliar.
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
Atresia biliar extrahepática Es un proceso inflamatorio progresivo que conduce a la obliteración de la vía biliar extrahepática. En su evolución natural con- duce a cirrosis precoz y ocasiona el falleci- miento antes de los 3 años de vida. Es la causa más habitual de colestasis crónica en la infan- cia y la indicación más frecuente de trasplan- te hepático en niños. El diagnóstico precoz seguido de tratamiento quirúrgico en las pri- meras semanas de vida mejora sustancialmen- te el pronóstico de la enfermedad. Incidencia de 1/10.000 RN vivos. Etiología desconocida. No hereditaria. Sugiere la exis- tencia de un proceso inflamatorio de inicio perinatal con progresiva lesión hepática y obstrucción de la vía biliar extrahepática pre- viamente normal. Un 10% de los casos aso- cian otras malformaciones (poliesplenia, situs inverso visceral o cardíaco).
Cuadro clínico característico con RN a tér- mino de peso y aspecto normal que desarrolla ictericia con hipoacolia de inicio entre las 2 y 6 semanas de vida, con hepatomegalia firme y posterior esplenomegalia y con buen estado general. Suele existir una fase inicial en la que las deposiciones todavía tienen color antes de la obliteración completa de la vía biliar. En la evolución espontánea, a partir de los 2- meses, van apareciendo signos de hiperten- sión portal como esplenomegalia y circula- ción colateral visible. Progresivamente se va deteriorando el estado del niño a medida que se desarrolla una cirrosis e insuficiencia hepá- tica. La supervivencia es inferior a los 3 años. El estado nutricional se ve también muy afec- tado.
Analítica con signos de colestasis (aumento de bilirrubina total y directa, GGT mayor de 300 UI/l), elevación moderada de transami- nasas y sin coagulopatía.
Debido al cambio pronóstico derivado del tra- tamiento precoz es imprescindible en todo recien nacido la cuidadosa valoración de una ictericia que se prolongue más allá de la segunda semana de vida, con la idea de des- cartar un proceso colestástico obstructivo antes de que las posibilidades de éxito se vean considerablemente mermadas. Diagnóstico. Debe considerarse siempre ante un cuadro clínico sugestivo de acolia con hepatomegalia en recién nacido con ictericia. Apoyan su diagnóstico la ausencia de excre- ción intestinal en gammagrafía hepática (HIDA) previa administración de fenobarbi- tal (5 mg/kg/día durante 3 días) y hallazgos en biopsia hepática compatibles (colestasis, pro- liferación ductal y fibrosis portal) y lo confir- ma la laparotomía exploradora con realiza- ción de colangiografía intraoperatoria. La decisión de realizar una laparotomía debe rea- lizarse en todo recién nacido que presente datos compatibles con atresia o acolia mante- nida en el que no se descarte claramente otra etiología. El tratamiento de la atresia biliar es quirúrgi- co con derivación del flujo biliar mediante portoenteroanastomosis (técnica Kasai), que consiste en la disección de los vestigios de vía biliar con sección a nivel del hilio hepático (porta hepatis), buscando el inicio de la vía biliar intrahepática permeable. Se realiza anastomosis con un asa de yeyuno y se crea una "Y" de Roux intestinal para restablecer la continuidad intestinal y disminuir la posibli- dad de reflujo del contenido intestinal a la vía biliar. Son prioritarios el diagnóstico y tratamiento precoces (antes del mes y medio o 2 meses de vida) de cara a obtener un restablecimiento del flujo biliar. Sin tratamiento, hay un 100% de mortalidad antes de los 3 años de vida por evolución a cirrosis con insuficiencia hepáti-
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
ca e hipertensión portal. Tras la cirugía, un 30% no restablecerán el flujo biliar y otro 30% lo harán de forma parcial, precisando ambos grupos un trasplante hepático en los meses siguientes. El 40% restante restablece- rán el flujo biliar, si bien aproximadamente un 70% de éstos precisarán trasplante a largo plazo por evolución cirrógena con desarrollo progresivo de hipertensión portal. La atresia de vías biliares representa la causa más fre- cuente de indicación de trasplante hepático en niños. No se ha observado que sea más util repetir la portoenterostomía en el caso de que no se restablezca el flujo biliar; sin embargo podría dificultar la realización de un posterior trasplante.
El tratamiento médico de sostén y el apoyo nutricional es común al resto de patologías que cursan con colestasis crónica. Se basa en la utilización de fármacos favorecedores del flujo biliar (fenobarbital, ácido ursodeoxicóli- co), vitaminas liposolubles, extractos pancre- áticos, así como en la prevención y trata- miento de las infecciones intercurrentes y las complicaciones derivadas de la afectacion de la función hepática.
Se consideran factores pronósticos: (1) Edad en que se efectúa la cirugía. Es el factor pro- nóstico más importante. La cirugía realizada antes de las 8 semanas de vida se correlaciona con tasas de hasta un 70% de restablecimien- to de flujo biliar, frente a un 30% en los niños operados entre las 8 y 12 semanas de vida. A partir de los 3 meses de vida los resultados son desalentadores, sin que se consiga restablecer el flujo biliar y con daño hepático progresivo. (2) Restablecimiento del flujo biliar tras la cirugía. El descenso de ictericia con heces coloreadas o la desaparición de la ictericia son los factores que más fiablemente se relacionan con un mejor pronóstico a medio y largo plazo. (3) El grado de lesión hepatocelular
intrahepática en el momento de la cirugía ini- cial. La presencia de cirrosis, la escasez o ausencia ductal a nivel del hilio hepático, que son factores pronósticos desfavorables, y el tamaño de los conductos biliares a nivel de la porta hepatis, influyen en el éxito quirúrgico; un diámetro mayor de 150 μm se relaciona con restablecimiento del flujo hasta en un 90% de los casos. En biopsias sucesivas puede progresar la afec- tación del parénquima hepático a pesar del tratamiento quirúrgico, lo que nos indica un componente de daño hepático independiente de la colestasis obstructiva y relacionado con el proceso idiopático causal de la enfermedad.
Síndrome de Alagille Síndrome caracterizado por la asociación de un cuadro de colestasis con escasez de con- ductos biliares intrahepáticos, alteraciones cardíacas (la más frecuente de ellas una este- nosis periférica de la arteria pulmonar), alte- raciones vertebrales ("vértebras en maripo- sa"), oculares (embriotoxon posterior) y una facies peculiar con hipertelorismo, abomba- miento frontal y mentón prominente. Con menor frecuencia presentan anomalías rena- les (quistes, hipoplasia...), en oído interno, dentarias o de la capacidad intelectual. Patrón hereditario autosómico dominante en el 40-50% de los casos, pero con gran variabi- lidad en su expresión clínica. Se han encon- trado en algunos pacientes delecciones en el brazo corto del cromosoma 20, y en un 50- 75% de los casos, mutaciones en el gen jagged 1 situado en brazo corto de dicho cromosoma. Frecuente afectación de los hermanos, aun- que con posibilidad de expresión clínica muy variable. La colestasis de inicio neonatal o de lactante pequeño presenta en el 80% de los casos icte-
Hepatología
en el cromosoma 14 condiciona la produc- ción de una alfa-1-AT anómala con acúmulo intrahepatocitario como posible mecanismo patogénico. Presenta varios fenotipos; el PiZZ el que con más frecuencia se asocia al déficit marcado y a la enfermedad.
En el 50% de los casos la hepatopatía debuta como una colestasis en los primeros meses de vida, con hipocolia e incluso acolia y sin coa- gulopatía. Es frecuente el antecedente de bajo peso al nacer. El diagnóstico de sospecha se establece con cifra baja de alfa-1-antitripsina en sangre (menor de 100 mg/dl) y confirma- ción mediante determinación de fenotipo compatible (PiZZ) por electroforesis y demos- tración por inmunohistoquímica de acúmulo de alfa-1-AT en tejido hepático.
No existe tratamiento específico. Evoluciona con desaparición de la ictericia en la mayoría de los casos de inicio colestásico, aunque un 60-70% de ellos precisarán trasplante hepáti- co antes de los 15 años.
Enfermedades metabólicas
Diferentes metabolopatías pueden producir una colestasis de inicio precoz (RN o lactan- te), aunque ésta no suele ser el síntoma pre-
dominante, sino otros hallazgos como los siguientes:
Fallo hepático o insuficiencia hepática Déficit de actividad de la protrombina (<60% que no se corrige tras administración de vita- mina K, 2 mg i.m o i.v, 2-3 días), hipogluce- mia, colinesterasa baja. — Galactosemia: cuantificar la actividad de galactosa 1-P uridintransferasa en hematí- es (atención: normal si ha recibido con- centrado de hematíes). Actitud: excluir lactosa. — Tirosinemia: perfil de aminoácidos en san- gre y orina (elevación Tyr y Phe no espe- cífica) y succinilacetona en orina (exclusi- va en tirosinemia). Actitud: dieta con necesidades mínimas de Phe y Tyr, y NTBC, 1 mg/kg/día, trasplante si no hay respuesta en 2 semanas. — Intolerancia a la fructosa: sospecha si es introducida y rechazada. Biopsia hepática y determinación de fructosa 1P-aldolasa. Actitud: excluir fructosa, sacarosa y sorbitol. Hepatosplenomegalia — Glucogenosis (I y III).
Hepatología
TABLA II. Colestasis intrahepática familiar
CIFP1 CIFP2 CIFP Enf. de Byler Bilis ↓ AB primarios ↓ AB primarios ↓ Fosfolípidos QDC
Transporte Transporte Traslocación Déficit aminofosfolípidos ác. biliares fosfatidilcolina ATP dependiente ATP dependiente ATP dependiente
Mutación 18q21-22 2q24 7q
Patogenia Alt. membrana Acúmulo AB Daño del canalículo Alt. 2ª transporte AB hepatocito
— Enfermedades de depósito liposomal:
- Niemann-Pick A y C.
- Enfermedad de Wolman: diarrea, Rx/ Eco: calcificación de suprarrenales. Biopsia de piel (lipasa ácida). Sin tra- tamiento disponible.
- Hemocromatosis neonatal: ferritina/ saturación de transferrina, biopsia de glándula salivar. Depósito de hierro. Actitud: plasmaferesis, antioxidantes y trasplante hepático inmediato.
Fibrosis quística. Infrecuente desarrollo de colestasis neonatal (2% de los casos de FQ).
Diagnóstico diferencial (figura 1)
— Se aconseja ingreso hospitalario para observación y diagnóstico más rápido.
— Es prioritario el diagnóstico precoz de aquellas entidades con posibilidad de tra- tamiento específico (atresia biliar, galac- tosemia, tirosinemia...).
Anamnesis
Preguntar especialmente por:
Familiar. Consanguinidad (CIFP, metabolo- patía, Niemann-Pick). Padres o hermanos con cardiopatía, nefropatía, voz atiplada y/o alteraciones del fenotipo facial (Alagille). Antecedente de hermanos fallecidos en perí- odo neonatal: galactosemia, tirosinemia, hemocromatosis.
Embarazo. Prurito (raro: CIFP), seroconver- sión TORCH, sífilis (hepatitis neonatal). Parto. Pretérmino (colestasis por inmadurez), distocia severa (colestasis por hipoxia-isque- mia), alteraciones en la placenta (edematosa: hemocromatosis neonatal).
Neonatal inmediato
- Peso del RN: bajo (Alagille, déficit de alfa-1-antitripsina, infección connatal).
- Meconio: retraso de eliminación (fibrosis quística).
- Alimentación: con fructosa (intolerancia hereditaria), con lactosa (galactosemia).
- Pruebas metabólicas de screening: anorma- les (Phe: tirosinemia, T4: hipotiroidismo). No siempre detectan tirosinemia.
- Otros antecedentes patológicos: nutrición parenteral, hipoxia, infección.
Exploración física
- Estado general: afectado (infecciones TORCH o bacterianas, galactosemia, tirosinemia, intolerancia a fructosa, fallo por virus, hemocromatosis neonatal). No afectado en otras causas.
- Color de las heces: la acolia obliga a descar- tar atresia biliar, pero puede darse en otras formas (otras obstructivas, Alagille, déficit de alfa-1-AT, fibrosis quística).
- Hígado: grande (común a cualquier etio- logía, salvo fallo agudo viral por necrosis).
- Consistencia del hígado: aumentada (atresia biliar). Esplenomegalia (atresia biliar, alfa-1-AT, TORCH, Niemann Pick, sepsis).
- Fenotipo peculiar (Alagille, TORCH, hipopituitarismo, cromosomopatía, Zell- Weger).
- Otros: soplo cardíaco (Alagille, atresia biliar, TORCH, cromosomopatía), situs inverso torácico/abdominal (<10% de atresia biliar), quistes renales y cerebrales (Zellweger).
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
Analítica
— Pruebas de valoración clínica: función hepática (bilirrubina total y directa, FA, GGT, transaminasas, glucemia, colineste- rasa, colesterol, albúmina); hemograma; coagulación; plaquetas; Iones. — Pruebas de valoración etiológica (selec- cionar según sospecha diagnóstica): sero- logía-cultivo-amplificación de virus, culti- vos bacterianos, cuantificación alfa-1-AT, hormonas tiroideas, aminoácidos en san- gre y orina, cuerpos reductores en orina, cuantificación de galactosa 1-P-uridil- transferasa en hematíes, ionotest, etc.
Pruebas de imagen
— Ecografía abdominal (quiste de colédoco, barro biliar, malformaciones asociadas a atresia biliar). — Gammagrafía hepatobiliar (HIDA) tras varios días de inducción con fenobarbital: La excreción de trazador a intestino des- carta la atresia biliar.
Biopsia hepática
Tratamiento
Tratamiento de sostén. (común a toda situa- ción de colestasis independientemente de la causa) — Nutrición: calorías: 120% de las necesida- des para la edad. Fórmula láctea con hidrolizado de caseína, enriquecido con MCT, con suplementos DMT(3-5%) y aceite MCT (1-2 ml/kg/día). — Vitaminas liposolubles: A: 5.000 UI/día vía oral, D3: 1.000-2.000 UI/día vía oral,
E: 50 mg/día vía oral, K: 5 mg vía oral x 3/semana. Calcio: 50 mg/kg /día. Tratamiento específico de cada etiología (si existe).
Pronóstico
— Excelente (evolución a la normalidad con tratamiento). Inmadurez, por nutrición parenteral transitoria, por hipoxia o hipo- perfusión, galactosemia, intolerancia a la fructosa, infección bacteriana, hipopitui- tarismo, litiasis, bilis espesa, malformacio- nes de vía biliar, perforación idiopática de vía biliar, hepatitis infecciosa congénita y neonatal idiopática. — Habitual de hepatopatía crónica. Atresia biliar, Alagille, CIFP, déficit de alfa-1- antitripsina, tirosinemia tipo I, fibrosis quística. Todas ellas susceptibles de tras- plante hepático. — Grave. Hepatitis fulminante viral, hemo- cromatosis, Wolman, tirosinemia. Puede precisar trasplante hepático urgente en neonato o lactante. Cualquier colestasis no tratada adecuadamente puede originar morbus hemorrágico (posible secuela neu- rológica).
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Hepatología
NOTAS
