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la TOXICIDAD FARMACOLÓGICA DURANTE LA GESTACIÓN: IMPLICACIONES MATERNO-FETALES
Tipo: Ejercicios
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El manejo farmacológico en el embarazo es complejo por los cambios fisiológicos maternos y la sensibilidad del feto a efectos tóxicos, como la teratogénesis. La transferencia placentaria de fármacos depende de factores fisicoquímicos y biológicos. La antigua clasificación de riesgos de la FDA (categorías A-X) fue reemplazada en 2015 por el sistema PLLR, que ofrece información más detallada y basada en evidencia sobre los riesgos durante el embarazo y la lactancia. Esta monografía aborda la farmacología gestacional, los mecanismos de toxicidad fetal y la necesidad de un enfoque clínico individualizado para un tratamiento seguro.
El embarazo es un estado fisiológico único que impone desafíos considerables al uso de medicamentos. Se estima que una proporción significativa de mujeres embarazadas requiere tratamiento farmacológico para condiciones preexistentes, enfermedades intercurrentes o complicaciones relacionadas con la gestación. [5] La seguridad de estos tratamientos es una preocupación primordial, ya que la exposición a fármacos puede tener consecuencias devastadoras para el feto en desarrollo, que van desde la restricción del crecimiento y la toxicidad orgánica hasta malformaciones congénitas graves (teratogénesis) o incluso la muerte. [6][7].
El objetivo de esta monografía es realizar una revisión exhaustiva de los efectos tóxicos de los fármacos en la gestante, abordando los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos relevantes, los mecanismos subyacentes de la teratogénesis y la toxicidad fetal, la evolución histórica de la clasificación de riesgo de la FDA desde el sistema de categorías hasta el PLLR, y la aplicación práctica de esta información en la evaluación clínica y la consejería a las pacientes.
El estado gestacional induce cambios fisiológicos profundos que alteran la farmacocinética de los medicamentos en la madre. [8][9] Estos cambios pueden modificar la concentración del fármaco en la circulación materna y, por ende, la cantidad de fármaco disponible para transferirse al feto.
● Absorción: El vaciamiento gástrico retardado y la disminución de la motilidad intestinal pueden afectar la velocidad y el grado de absorción de los fármacos
● Excreción: El aumento del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular (hasta un 50%) generalmente acelera la eliminación renal de fármacos que se excretan principalmente por esta vía. [8][9]
La placenta no es una barrera impermeable; la mayoría de los fármacos atraviesan la placenta y alcanzan la circulación fetal. [10][11] La extensión y la velocidad de esta transferencia dependen de las propiedades fisicoquímicas del fármaco y de los mecanismos de transporte placentario. [10][17]
● Mecanismos de transporte: Los principales mecanismos incluyen la difusión simple (para la mayoría de los fármacos liposolubles de bajo peso molecular), la difusión facilitada, el transporte activo (mediado por transportadores específicos) y la pinocitosis (para moléculas grandes como inmunoglobulinas). [10][11] ● Factores que influyen en la transferencia: La liposolubilidad del fármaco, su grado de ionización (las formas no ionizadas atraviesan mejor las membranas), el tamaño molecular (moléculas grandes como la heparina o la insulina atraviesan mal la placenta), la unión a proteínas plasmáticas maternas (solo la fracción libre se transfiere fácilmente), el flujo
sanguíneo placentario y la presencia de transportadores de eflujo (como la P-glicoproteína) que bombean el fármaco de regreso a la circulación materna, limitando la exposición fetal. [10][11]
AzmanL, Sopotnicki, J., Fmajor, Fmajor, Mikroman, Pocket, B. S. I. M., Skaman, 500px, N. R. R. /., Sciepro, Mikroman, Sciepro, Sciepro, Mikroman, Mikroman, Andresr, Sciepro, Sopotnicki, J., Sciepro, Mikroman,... Mikroman. (s. f.). Médico mostrando la Placenta Foto de stock. https://www.gettyimages.es/search/more-like
Una vez que el fármaco llega a la circulación fetal, puede interactuar con receptores fetales y ejercer efectos farmacológicos. La respuesta fetal puede diferir de la materna debido a diferencias en la expresión de receptores, vías de señalización y capacidad metabólica/excretora del feto. [18] El hígado fetal y los riñones fetales tienen una capacidad
● La susceptibilidad varía con la etapa del desarrollo al momento de la exposición. [6][21] ● Cada teratógeno actúa de manera específica sobre las células y tejidos en desarrollo para iniciar secuencias de eventos anormales. [6][20] ● El acceso del agente al embrión/feto depende de la naturaleza del agente, la vía y el grado de exposición materna, la tasa de transferencia placentaria y la composición genética materno-fetal. [6][20] ● Existen cuatro manifestaciones principales del desarrollo desviado: muerte, malformación, retraso del crecimiento y déficit funcional. [6][19] ● Las manifestaciones aumentan en frecuencia y grado a medida que la dosis aumenta. [20][22]
La vulnerabilidad del feto a los teratógenos varía drásticamente según la etapa de la gestación. [6][21] ● Período pre-embrionario (aproximadamente 0-2 semanas post-fertilización): La exposición en esta etapa temprana generalmente resulta en un efecto de "todo o nada". Si el daño es severo, lleva a la
muerte del embrión; si el daño es subletal, las células restantes tienen la capacidad de recuperarse y el desarrollo continúa normalmente. [22][23] ● Período embrionario (aproximadamente 3-8 semanas post-fertilización): Este es el período de organogénesis, cuando se forman los principales órganos y sistemas. Es el período de máxima sensibilidad a la inducción de malformaciones estructurales mayores. [6][21] Diferentes órganos tienen sus propios períodos críticos de desarrollo dentro de esta ventana. [21][24] ● Período fetal (aproximadamente >8 semanas post-fertilización hasta el término): En esta etapa, los órganos ya están formados y el desarrollo consiste principalmente en crecimiento y maduración funcional. La exposición a teratógenos en este período es menos probable que cause malformaciones estructurales mayores, pero puede resultar en retraso del crecimiento, toxicidad en órganos específicos (ej. cerebro, riñones, gónadas) y alteraciones funcionales o del neurodesarrollo a largo plazo. [6][
Natalben. (2021, 9 febrero). Qué tóxicos atraviesan la barrera placentaria. Natalben. https://www.natalben.com/placenta-toxicos-ambientales-contaminacion-bebe
malformaciones anatómicas evidentes al nacer. [6][7] Estas incluyen: ● Retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). [6][27] ● Toxicidad orgánica específica (ej. daño renal por IECA/ARA II en el 2º/3º trimestre, tinción dental por tetraciclinas, ototoxicidad). [7][28] ● Alteraciones del neurodesarrollo y del comportamiento a largo plazo (ej. déficits cognitivos, problemas de aprendizaje, trastornos del comportamiento, síndrome alcohólico fetal). [6][28] ● Síndrome de abstinencia neonatal (con la exposición crónica a opioides, benzodiacepinas, ISRS). [29] ● Alteraciones endocrinas o reproductivas a largo plazo (ej. exposición a DES). [28] ● Muerte fetal o neonatal. [6][27]
Para estandarizar la información sobre el riesgo de los fármacos en el embarazo, la FDA introdujo en 1979 un sistema de clasificación basado en categorías con letras (A, B, C, D, X). [1][2]
El sistema fue desarrollado para proporcionar una guía rápida a los profesionales de la salud sobre el riesgo potencial de un fármaco para el feto. [1][30] Las categorías se basaban en la información disponible de estudios en animales y humanos en el momento de la aprobación del fármaco. [1][31]
● Simplificación excesiva: Reducía la compleja evaluación riesgo-beneficio a una sola letra, lo que no reflejaba adecuadamente la variabilidad del riesgo. [1][33] ● Falta de matices: No distinguía entre el tipo de riesgo (malformación estructural vs. toxicidad funcional), la magnitud del riesgo, el momento crítico de la exposición o la duración del tratamiento. [32] ● Interpretación errónea: Las categorías se percibían a menudo como un sistema de "calificación" (siendo A el mejor y X el peor), lo que podía generar ansiedad injustificada con categorías como D y X, o una falsa sensación de seguridad con A y B. [1][2] ● Basado en datos limitados: Muchas asignaciones se basaban en datos insuficientes, especialmente en humanos, llevando a que la mayoría de los fármacos cayeran en la Categoría C. [2][33] ● No consideraba la lactancia ni el potencial reproductivo: La información sobre el uso durante la lactancia y para hombres y mujeres en edad reproductiva era limitada o inexistente en esta sección del etiquetado. [1][32] ● Actualización lenta: El etiquetado no siempre se actualizaba rápidamente a medida que surgían nuevos datos de seguridad en humanos. [2][33]
Reconociendo las deficiencias del sistema de categorías, la FDA implementó la Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR), que entró en vigor el 30 de junio de 2015.
El objetivo principal del PLLR fue reemplazar el sistema de categorías por un formato de etiquetado más informativo y útil que facilitara la toma de decisiones clínicas individualizadas. [1][4] El nuevo etiquetado busca proporcionar información más detallada y narrativa basada en la evidencia disponible, tanto en humanos como en animales, y ofrecer consideraciones prácticas para los profesionales de la salud. [33][34]
● Datos: Presenta la evidencia específica (estudios en humanos, estudios en animales) que respalda el resumen de riesgos y las consideraciones clínicas. [1][4]
● Resumen de Riesgos: Describe la presencia del fármaco en la leche materna y los posibles efectos en el lactante. [1][4] ● Consideraciones Clínicas: Ofrece estrategias para minimizar la exposición del lactante (ej. momento de las tomas en relación con la administración del fármaco) y la necesidad de monitorear al lactante por efectos adversos. [1][4] ● Datos: Presenta la evidencia disponible sobre la excreción del fármaco en la leche y los resultados en lactantes expuestos. [1][4]
Esta es una sección nueva que incluye información relevante, cuando aplica, sobre: [1][4] ● Necesidad de pruebas de embarazo antes, durante o después del tratamiento.
● Recomendaciones sobre métodos anticonceptivos para prevenir la exposición durante el embarazo. ● Efectos del fármaco sobre la fertilidad en hombres y mujeres.
La implementación del PLLR ha sido un proceso gradual. [1][3] Los medicamentos aprobados después del 30 de junio de 2015 deben utilizar el nuevo formato de etiquetado inmediatamente. [1][3] ● Los medicamentos aprobados entre el 30 de junio de 2001 y el 29 de junio de 2015 deben actualizar su etiquetado al formato PLLR en un cronograma escalonado. [1][3] ● Los medicamentos aprobados antes del 30 de junio de 2001 no están obligados a adoptar el formato completo del PLLR, pero deben eliminar las categorías de riesgo con letras de su etiquetado. [1][3] ● El PLLR no se aplica a los medicamentos de venta libre (OTC). [1][33] ● Los medicamentos genéricos deben actualizar su etiquetado para que coincida con el del medicamento de
