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TOLERANCIA
Cuando los linfocitos específicos se encuentran con su antígeno pueden activarse, lo que conduce a las respuestas inmunitarias, o pueden inactivarse o eliminarse lo que lleva a la TOLERANCIA. La tolerancia inmunitaria se define como la ausencia específica de respuesta del sistema inmunitario frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos o antígenos tolerogénicos, para distinguirlos de los inmunógenos, que generan inmunidad. Un solo antígeno puede ser un inmunógeno o un tolerógeno, dependiendo de las condiciones en las que se muestre a los linfocitos específicos. La tolerancia a los antígenos propios, también llamada tolerancia frente a lo propio, es una propiedad fundamental del sistema inmunitario normal, y no tolerar lo propio da lugar a reacciones inmunitarias contra antígenos propios. Tales reacciones se llaman autoinmunidad, y las enfermedades que causan se llaman enfermedades autoinmunes.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA TOLERANCIA
Los sujetos normales toleran sus propios antígenos porque los linfocitos que reconocen los antígenos propios mueren o son inactivados o porque la especificidad de estos linfocitos cambia. Las especificidades de los receptores codificados por los genes recombinados son aleatorias y no están influidas por lo que es propio o extraño en ningún sujeto. Por lo que no es sorprendente que algunos linfocitos T y B en desarrollo de cualquier individuo puedan expresar receptores capaces de reconocer moléculas normales en ese individuo (es decir, antígenos propios). La tolerancia se debe al reconocimiento de antígenos por linfocitos específicos. En otras palabras, la tolerancia es específica del antígeno. La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos generadores (tolerancia central) o en linfocitos maduros en zonas periféricas (tolerancia periférica). En la tolerancia central todos los linfocitos en desarrollo pasan a través de un estadio en el cual el encuentro con el antígeno propio puede llevar a la muerte celular, a la edición del receptor para el antígeno autorreactivo por uno nuevo o la diferenciación en células reguladoras. Los órganos linfáticos generadores contienen, sobre todo, antígenos propios y no antígenos extraños, porque los antígenos extraños (p. ej., microbianos) que entran desde el ambiente externo suelen capturarlos los órganos linfáticos periféricos, y no se transportan al timo ni a la médula ósea. La tolerancia periférica se produce cuando, a consecuencia del reconocimiento de antígenos propios, los linfocitos maduros se hacen incapaces de responder a ese antígeno o son inducidos a morir por apoptosis, o cuando los linfocitos T reguladores suprimen activamente los linfocitos T maduros. La tolerancia periférica es la más importante para mantener la falta de respuesta a los antígenos propios que se expresan en los tejidos periféricos. Algunos antígenos propios pueden ser ignorados por el sistema inmunitario. Algunos antígenos pueden estar secuestrados en compartimentos anatómicos y separados del sistema inmunitario, y así no unirse a los receptores para el antígeno. Los antígenos extraños sin señales coestimuladoras pueden inhibir las respuestas inmunitarias al inducir tolerancia en linfocitos específicos.
HOMEOSTASIS INMUNOLÓGICA
Tenemos que pensar cuáles son los mecanismos que hacen que el sistema inmune de marcha atrás una vez erradicado el agente agresor, porque de lo contrario se produciría un daño en el organismo si la respuesta perdura en el tiempo.
Vamos a ver una serie de mecanismos a través de los cuales el sistema inmune logra volver a esta homeostasis, una vez eliminado el agente agresor. Lo ideal es siempre encontrarnos en un estado de equilibrio entre la tolerancia y la reactividad (representado por la línea blanca). Es necesario que cuando se produce el ingreso de un agente agresor, haya una respuesta inmune rápida y enérgica; y que con las mismas condiciones luego se apague para alcanzar dicho equilibrio. Si la respuesta inmune permanece activa, ya sea por factores genéticos que condicionan o no al individuo, o por factores ambientales, se van a producir los trastornos conocidos como: enfermedades auto inmunes, reacciones crónicas, y también en ciertas situaciones se puede producir un rechazo contra el feto y un fracaso en los embarazos. Por otro lado, un sistema inmune muy “relajado”, donde la respuesta desarrollada no alcanza para eliminar al agente agresor. Si esto persiste pueden tener lugar las infecciones persistentes.
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
El encuentro del antígeno con las células presentadoras de antígenos (Células detríticas, macrófagos y LB), compromete a un receptor TCR, al MHC clase II, al péptido y a un conjunto de moléculas co-receptoras que forman parte de este complejo, y que son tan necesarias como el mismo TCR, involucradas en el proceso de transducción de señales. Esto es todo lo que generalmente involucra una señal de activación del LT. Ahora bien como hace el sistema para regular esta activación cuando no debe producirse. Como ya se dijo hay una serie de moléculas co-estimuladoras , que si no están no se va a producir la activación de forma adecuada del LT. Reguladores (+): CD28 o ICOS.
ATENUACIÓN DE LAS SEÑALES DEL RECEPTOR INMUNITARIO (Linfocitos NK - Linfocitos B -
Linfocitos T)
También lo que puede ocurrir es que una quinasa fosforila un residuo de tirosina del dominio ITIM de los receptores de CTLA-4, y esta fosforilación es reconocida por una fosfatasa quien es la encargada de bloquear el camino de transducción de señales.
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA NK
A) Las células NK no necesitan encontrar su antígeno especifico y recibir una serie de señales co- estimuladoras para activarse, sino que la célula NK va a matar si no se la inactiva.
Estas cuentan en su superficie con 2 receptores: uno activador y uno inhibidor. Las células NK normalmente expresan este receptor activador, por lo que naturalmente tienden a matar, salvo que alguien la inhiba. Ese ligando inhibidor es la molécula del MHC de clase II que se une al receptor inhibidor de la célula NK. Si esto sucede se interpreta que esta célula está bien y no hay que matarla. B) Algunos virus evaden el sistema inmune porque inhiben la expresión de las moléculas del MHC de clase II en las células infectadas , inhibirían su presentación antigénica (porque los LT no van a poder activarse ), pero las células NK como no ven el MHC clase II, interpretan que hay algo mal con esa célula y la matan. Otro tipo de células donde se ven este tipo de respuestas son las tumorales. En las células tumorales la tasa de mutaciones es muy grande y en muchos casos estas mutaciones terminan afectando a la estructura del MHC clase II ; lo que funciona como una señal activadora para las células NK y la mata. C) Un tercer caso puede ser que la expresión génica sea exitosa, y que expresen la MHC clase II que funciona como ligando inhibidor para las células NK; pero cuando las células se estresan y expresan en su superficie una gran cantidad de ligandos para el dominio activador de las células NK, por lo que en el balance entre activación e inhibición, la célula NK se activa y mata a la célula estresada.
Cuál es ese receptor inhibidor por excelencia en la célula NK?
El receptor inhibidor por excelencia es NKG2A. Este receptor en particular es capaz de unir una gran variedad de moléculas del MHC clase I (por ej. en el caso del rechazo de la madre al feto).
REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS HUMORALES
Como se vio en respuesta B, cuando un LB se encuentra con su antígeno especifico, se activa y da como resultado final una célula secretora de anticuerpos específicos contra aquel antígeno que desencadenó la respuesta. ¿Quién sería el encargado de limitar la síntesis de Ac? Esta regulación es llevada a cabo por un receptor para la porción Fc RBII. Los Ac que están en circulación se unen a los antígenos, pero también estos Ac van a expresarse en superficie (BCR), lo que desencadena una señal intracelular en el LB. Sabemos que los BCR están formados por el Ac de superficie y una serie de moléculas co-receptoras, las cuales son capaces de activarse cuando sus dominios intracelulares son fosforilados por una quinasa. Cuando el complejo circundante de Ag-Ac se une al receptor Fc y al BCR, se activa una serie de señales en la porción citoplasmática mediada por una fosfatasa asociada al
En cambio si al macrófago se le fue la mano con la reacción inflamatoria y termina produciendo un daño, el encargado de reparar este daño es el perfil de macrófagos M2. Los M2 producen Arginasa, para degradar una molécula de arginina en ornitina y úrea. Sabemos que la ornitina es un precursor del colágeno que forma parte de las proteínas de la matriz extracelular; por lo que de esta manera actúan sobre la cicatrización de las heridas.
REGULACIÓN DE LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
(CITOQUINAS):
Sabemos que las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular, capaces de unirse a su receptor en la célula blanco. Generalmente los dominios intracelulares de estos receptores están vinculados a una proteína con actividad quinasa. Cuando la citoquina se une al receptor , ese receptor se aproxima, las colas citoplasmáticas se unen a la proteína quinasa JAK. Esta proteína se activa y va a fosforilar al factor de transcripción STAT, quien una vez fosforilado dimeriza y de esta manera puede traslocar al núcleo e inducir la transcripción de genes. ¿De qué manera la célula regula en forma negativa este mecanismo? Lo hace de varias maneras pero nosotros solo veremos 3 de ellas: -Por un lado existe una familia de proteínas inhibidoras de esta función, llamadas SOCS. Esta proteína está vinculada a una ligasa de ubiquitinas , que marca y degrada a la quinasa JAK y de esta manera la señal de activación se para de forma instantánea. -Si JAK no fue degradada también existe la posibilidad de que una fosfatasa actúe luego de JAK. No solo pueden desfosforilar a JAK sino que también pueden desfosforilar a STAT , impidiendo que dimerize y actúe. -Si de todas formas STAT llega al núcleo, existe un grupo de proteínas que pueden inhibir su función transcripcional , impidiendo que se una al ADN.
REGULACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO
Existe un sistema de regulación para controlar cada uno de los pasos de la cascada que constituye la activación del complemento. a. Regulación de la actividad de C1: Hay un regulador que inhibe la actividad del complejo C1q en los pasos iniciales de la activación del complemento. C1q a través de sus cabezas globulares es capaz de unirse a la Ig ya unida a su Ag, y que a su vez también ese complejo C1q ya está unido al C1s y C1r con actividad proteasa. En determinadas condiciones se produce una proteína que se une a ese complejo y lo escinde inhibiendo su actividad proteasa. b. Inhibición de la formación de las C3 y C5 convertasas: También existen otras vías de regulación corriente abajo. Tenemos que pensar que las células propias del cuerpo no van a querer que se forme el complejo complemento en su superficie, por lo que van a expresar determinadas proteínas inhibidoras que impiden la formación de dicho complejo. Estas son: DAF = Decay-Accelerating Factor, CR1 = Complement Receptor 1, MCP = Membrane Cofactor Protein. -La función de estas proteínas es competir con C2a de la vía clásica e inhibir así la formación del complejo C3 convertasa. Para la vía alternativa la función es similar pero lo hace con el C3b. -Restricción de la proteólisis de C3b y C4b: Una proteasa cliva C3b generando una forma inactiva de la misma (iC3b), y de esta forma inhibe la formación de la C5 convertasa.
c. Inhibición de la formación del MAC: Si estos mecanismos fallan, existe otro mecanismo adicional, donde se impide la formación del complejo de ataque a la membrana, en la propia membrana citoplasmática de 2 maneras: -Una por medio de una proteína CD59 que se expresa naturalmente en la célula, que inhibe la polimerización de C en la membrana. -En el caso de que CD59 no se estuviera expresando normalmente en la célula hay otro mecanismo el cual evita el montaje del complejo que es la proteína S , que se une firmemente a C7 y evita que esta se inserte en la membrana de las células.
MECANISMOS DE TOLERANCIA
El AIRE también contribuye al procesamiento del ARNm e induce la acumulación de ARNm procedentes de genes que codifican antígenos tisulares periféricos. A pesar de todas las funciones, la principal función de AIRE será como factor de transcripción de genes que codifican proteínas que normalmente no se expresan en el timo. Entonces el LT sale del timo, y sea cual sea su destino va a encontrarse con situaciones que lo activen, pero si se encuentra con una APC presentándole algo propio que de hecho es el escenario más probable, este linfocito T no se va a activar. Esto ocurre porque en situación homeostática (no inflamatoria), las APC no expresan las moléculas co-estimuladoras, y por lo tanto APC no es capaz de activar el LT.
Tolerancia Periférica del Linfocito T:
La tolerancia periférica es el mecanismo por el cual los linfocitos T maduros que reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos se vuelven incapaces de responder a estos antígenos. Los mecanismos de la tolerancia periférica son tres: 1) Anergia: el concepto de anergia viene vinculado con una falta de respuesta funcional , que se produce cuando el LT reconoce lo propio sin coestimulacion. Esto puede producirse mediante el bloqueo de la señal de activación mediada por el TCR, por el reclutamiento de moléculas inhibidoras en el complejo TCR (Ej: tirosina fosfatasas reclutadas por la unión del CTLA-4 o PD-1 a receptores inhibidores); y la otra posibilidad es que el reconocimiento de un antígeno propio produzca la activación de ligasas de ubiquitinas celulares, que ubiquitinan proteínas asociadas al TCR y las dirigen a la degradación proteolítica en los proteosomas. Se ha propuesto que el CTLA-4 sirve, sobre todo, para controlar la activación inicial del linfocito T en los órganos linfáticos generadores, mientras que PD- 1 es más importante para limitar las respuestas en los tejidos periféricos. Una posible explicación de la unión del CTLA-4 a las moléculas CD80 frente al CD28 es que las APC que están presentando antígenos propios expresan normalmente cantidades bajas de CD80 y CD86, que son suficientes para unirse al receptor inhibidor de afinidad alta CTLA-4. Por el contrario, los microbios activan la APC para que aumente la expresión de los coestimuladores CD80, y el CD28 se une a ellos en este ambiente de mayores cantidades de esta molécula. Esto podría explicar por qué el reconocimiento del antígeno propio inclina la balanza hacia el CTLA-4, mientras que las infecciones microbianas inducen un número relativamente mayor de señales del CD28. 2)Mecanismos de Apoptosis: como dijimos si se reconoce lo propio, la célula puede morir por delección clonal, pero sin embargo, si esta muerte se produce de manera descontrolada, la liberación de su contenido intracelular puede ocasionar daños graves; por lo que esta muerte debe llevarse a cabo de manera controlada.
Esto se lo hace de dos maneras distintas: _Vía mitocondrial (intrínseca):_* Cuando se presentan antígenos propios en condiciones no inflamatorias, una proteína llamada BIM se activa e induce una serie de proteínas pro-apoptoticas ; principalmente a dos de ellas que son BAK y BAX. Estas proteínas activadas heterodimerizan, se dirigen hacia la mitocondria y forman un poro su membrana externa. Cuando generan este poro se libera el cit. C, y este citocromo C junto con otras proteínas son capaces de iniciar una vía de activación de caspasas, comenzando con la caspasa 9, la cual a su vez inicia la cascada de clivaje de otras caspasas que termina con la fragmentación del ADN nuclear y en la formación de evaginaciones en la membrana citoplasmática de la célula. Estas estructuras se las conoce como “cuerpos apoptóticos”. Estos cuerpos apoptóticos exhiben en su membrana fosfolipidos característicos como la fosfatidilserina , reconocida por receptores de los fagocitos que los endocita. Es decir el macrófago se encarga de limpiar los restos de la muerte celular. Esta via apoptotica de la conoce como “Intrínsecsa”, porque la señal se origina adentro. _Vía del receptor mortal (extrínseca):_* La señal también puede provenir del exterior de la célula, a partir de la unión del receptor FAS con el FAS-Ligando. Cuando FAS reconoce a su ligando ya sea en otra o en la misma célula, lo que hace es oligomerizar y desencadenar la cascada de señalización de la caspasa pero en lugar de comenzar en la caspasa 9, comienza desde la 8. La caspasa 8 activa escinde entonces una serie de otras caspasas, lo que resuelta de nuevo en apoptosis. **Los linfocitos T que reconocen antígenos propios sin coestimulación pueden activar BIM y aquellos linfocitos que se activan de forma repetida coexpresan los receptores mortales y a sus ligandos.
- Supresión:** este mecanismo es mediado por LTreguladores, los cuales se desarrollan más adelante.
MECANISMOS DE TOLERANCIA LINFOCITOS B:
Tolerancia central
L os linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios en la médula ósea con avidez alta mueren por apoptosis o cambian la
El fenotipo no es el mismo si provienen del timo que si provienen de la periferia. A los LTr que provienen del timo se los conoce como “LTr naturales” ; mientras que como los LTr de la periferia fueron inducidos por el reconocimiento del antígeno sin coestimulación y son denominados “LTr inducibles”. Las células reguladoras derivadas del timo son específicas frete a antígenos propios, mientras que las inducibles pueden ser específicas frente a antígenos propios o extraños. TGF-β estimula la expresión de un factor de transcripción (FoxP3) que dirige la diferenciación de LT hacia una línea reguladora. La IL-2 también promueve la diferenciación a un perfil regulador promoviendo la expresión de FoxP3 y es clave para la supervivencia y mantenimiento de esta población celular.
MARCADORES FENOTÍPICOS DE LAS CÉLULAS T REGULADORAS NATURALES
Existen varias poblaciones de LTr, nosotros nos vamos a centrar en una población de estos, generados a partir de un LT CD4+ que expresa ciertos marcadores celulares característicos (también los LT CD8+ pueden diferenciarse en LTr). Estos son los perfiles que se conocen hasta el momento. Cada uno de estos distintos perfiles son capaces de sintetizar distintos mediadores inmunosupresores. En el caso de los LTr naturales , estos expresan en su superficie marcadores distintos a los linfocitos efectores o de memoria. En general las moléculas características de los LTreg naturales son: CD25 es el gen que codifica para la cadena α del receptor de IL-2. Cuando CD25 se expresa en la membrana para formar parte de este receptor, hace que la afinidad de este receptor por la citoquina aumente notablemente (la célula se hace más sensible). Los LT reguladores expresan alta cantidad de receptores para IL- (CD25) y baja cantidad de receptor para la IL-7, lo que predice que estos linfocitos utilizan IL-2 y no IL-7 como factor de crecimiento. Esto marca una gran diferencia con los LT naive y de memoria, los cuales son dependiente de IL-7 y expresan poca cantidad de receptor de IL-2. Van a expresar en alta cantidad CTLA-4 , para unirse así a CD80 en las APC y de esta manera la APC no va a estar disponible para un linfocito T. También expresa un marcador importantísimo de los LT reguladores que es FOXP3. Este es un factor de transcripción muy importante, ya que es capaz de activar la transcripción de CTLA-4 y de CD25 en el LT reg. Hay otro factor de transcripción que es el STAT5 quien activa la transcripción de FOXP3.
HOMING DE LINFOCITOS T REGULADORES:
En función del receptor para quimiocinas que expresen, van a tener un homing determinado. El homming del LT reg depende del receptor para quimiocinas que expresa el mismo ya que estos actúan sobre una gran variedad de tejidos.
MECANISMOS DE REGULACIÓN
Los LT reguladores son productores de IL-10 y TGF-β , que son citoquinas inmunosupresoras muy potentes y van a ejercer su acción sobre una gran variedad de LT, ya que son capaces de inhibir todos los perfiles de LT.
Acción sobre APC: inhiben su capacidad de actuar sobre los LT. Por un lado el LT reg es capaz de actuar sobre la APC, y a partir de CTLA-4 disminuir la expresión de CD80 y CD86, y no es solo capaz de inhibir su expresión sino que también puede removerlas de la superficie. Un mecanismo más drástico es inducir la apoptosis de las APC. >Otro efecto que pueden llegar a tener lo LT reg sobre las APC es la producción de granzimas que terminan destruyendo a esa APC.
*Promueve la reparación de tejidos.
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE EN MUCOSAS
En mucosa intestinal
Sabemos que las células del sistema inmune de las mucosas deben ser muy inteligentes para no atacar a lo que constituye nuestra flora comensal o microbiota. En cambio, cuando el antígeno es un patógeno, estas células son capaces de producir evaginaciones de su membrana plasmática para llegar al lumen del endotelio, capturar a los antígenos y luego transportarlos a los nódulos linfáticos mesentéricos para presentarlos a los LT; y junto con esto desencadenar una respuesta inflamatoria. En el caso de que el antígeno no fuera un patógeno, la misma célula dendrítica tiene que ser capaz de generar un ambiente de tolerancia. Existe un tipo de células dendríticas que expresan CD103. Estas células dendríticas tienen la capacidad de producir TGF- β y Ácido Retinoico. Cuando se produce el encuentro con este antígeno, en vez de activar un perfil efector, por medio de la síntesis de TGF- β y Acido Retinoico, lo lleva a un perfil regulador ; y de esta forma genera tolerancia frente a este antígeno específico. La otra forma de ejercer tolerancia es por medio de una población de LT CD8+ que expresan TGF- β y un co-receptor CD8 αα , el cual evita la activación del LT para un perfil efector. Este co-receptor si bien evita la activación citotóxica, permite la interacción con una proteína que es llamada proteína TL. Cuando se da la interacción del CD8αα con la proteína TL, comienza la producción de IL-10 y TGF- β en el linfocito.
LTh
FALLA EN LA TOLERANCIA – AUTOINMUNIDAD
Uno de los posibles resultados de una falta en la tolerancia es que se desencadene una enfermedad autoinmune. Muchísimos trastornos de autoinmunidad se deben a este tipo de origen. Hoy en día se estudia mucho acerca de los tratamientos de dichos trastornos a través de la inducción de la síntesis de citoquinas inmunosupresoras; o también la terapia celular con LT reguladores.
REGULACIÓN NEUROENDÓCRINA DEL
SISTEMA INMUNE
En los últimos años se viene trabajando mucho en lo que es la regulación del sistema inmune neuroendocrino. El sistema neuroendocrino es capaz de producir ciertos intermediarios como las prolactinas que tienen efecto + sobre el sistema inmune , o
