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Un estudio realizado en Suecia sobre la inclusión de la detección de virus del papiloma humano (VPH) mediante autotoma en el programa de tamizaje del cáncer de cuello uterino (CC), comparando su capacidad diagnóstica con la citología cervical (PAP). El estudio analizó la participación de mujeres en el programa de tamizaje, las características sociodemográficas, el tamaño de la muestra y el análisis estadístico de la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos de la autotoma y el PAP.
Tipo: Apuntes
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AUTOR: Jorge Eduardo Ortiz Panozo ÁREA DE CONCENTRACIÓN: Epidemiología GENERACIÓN: 2007 - 2009
DIRECTOR DE TESIS: Dr. Aurelio Cruz Valdez
AUTOR: Jorge Eduardo Ortiz Panozo
DIRECTOR DE TESIS: Dr. Aurelio Cruz Valdez
JURADO DE TESIS Presidente: Dr. Bernardo Hernández Prado Secretario: Dr. Aurelio Cruz Valdez Primer Sinodal: Dra. Patricia Uribe Zúniga Segundo Sinodal: Dra. Mª Luisa Gontes Ballesteros Tercer Sinodal: Dr. Alejandro M. García Carrancá
Última actualización: 24 – Marzo – 2010
las mujeres no participan en los programas de tamizaje para CC son: falta de acceso a la atención en salud, incomodidad con el examen pélvico y condiciones religiosas, culturales o personas que impiden que sean examinadas por un proveedor de salud de sexo masculino^7. Claramente las mujeres que participan poco o nunca en los programas de tamizaje, por las barreras mencionadas, tienen una alternativa en la autotoma. Además, la aceptabilidad de las mujeres hacia la autotoma es más alta que hacia el PAP8-10.
En comparación con el PAP, la detección de VPH mediante autotoma tiene mayor sensibilidad (75%-90% vs 55%-75%) y menor especificidad (43%-100% vs 71%-100%) para el tamizaje de lesiones precursoras de CC y CC, aunque menor sensibilidad y similar especificidad que la detección de VPH tomada por el proveedor de salud (toma dirigida)8- (^14). Esto indica que la detección de VPH mediante autotoma podría llevar a evaluaciones y
seguimiento innecesarios en una proporción importante de las mujeres, si se usa como único criterio de referencia en un programa de tamizaje de larga escala poblacional^6. Al respecto, uno de los hallazgos que ha afectado el interés en aplicar la detección de VPH como estrategia primaria de tamizaje ha sido su valor predictivo positivo relativamente bajo en comparación al PAP^15 (7%-18% vs 25-44%). De hecho, se han observado mayores beneficios para el tamizaje del CC en estudios en los que la detección de VPH se usó de manera combinada con el PAP5, 16.
Las condiciones en las que se han realizado las evaluaciones de la detección de VPH como estrategia de tamizaje para el CC han sido diversas^15. Sin embargo, es remarcable que la mayor parte de la información disponible se refiera a estudios controlados realizados en su mayoría en países desarrollados. En efecto, aunque se ha avanzado
mucho en el conocimiento referente a la validez y capacidad predictiva de la detección de VPH para el CC, aún faltan estudios que evalúen la adición de la detección de VPH, como estrategia complementaria al PAP^17 , en programas de tamizaje en condiciones no controladas, en especial, en países donde los programas de tamizaje para CC han sido moderadamente eficaces^18. Este es el caso de México que, en cifras absolutas, es el segundo país de Latinoamérica y El Caribe que aporta más casos de CC por año19, 20 (evidencia indirecta de las limitaciones del programa de tamizaje en esta región).
La Secretaría de Salud de Morelos, México, incluyó recientemente la detección de VPH mediante autotoma en su programa de tamizaje para CC, como estrategia para incrementar la participación de las mujeres y consecuentemente mejorar la detección, manejo y pronóstico de las lesiones precursoras de CC y CC. El objetivo de este estudio fue evaluar la capacidad diagnóstica y predictiva de las estrategias de tamizaje de CC resultantes de combinar la detección de VPH mediante autotoma con el PAP, en el programa de tamizaje de CC de Morelos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Se realizó un estudio de fase 4^21 en el que se evaluaron las características de la adición de la detección de VPH al programa de tamizaje de CC de Morelos. El programa tuvo tres etapas: 1) Detección de VPH, 2) Seguimiento y referencia y 3) Diagnóstico definitivo [Gráfica 1]. Al final de la tercera etapa, se procedió a la evaluación de la estrategia de
telefónico, se aplicó el cuestionario breve y se realizó la referencia a colposcopia por vía telefónica. Los entrevistadores estaban cegados al resultado de VPH.
Las colposcopias se realizaron en uno de doce centros disponibles, por ginecólogos adscritos al Colegio de Colposcopistas de Morelos. Al momento de efectuar la colposcopia, se tomó una muestra para PAP con Citobrush ® mediante técnica estándar y se recolectó un espécimen para biopsia en los casos en los que se detectó lesión indicativa de CC o CC o hubo otra indicación médica para realizar estudio histopatológico. Los resultados de la colposcopia fueron clasificados como: sin alteraciones, alteraciones inflamatorias inespecíficas, lesión intraepitelial de bajo grado (LSIL), lesión intraepitelial de alto grado (HSIL), lesión sugestiva de invasión o cáncer invasor (CA). Los colposcopistas estaban cegados al resultado de VPH.
Diagnóstico definitivo. Las muestras para PAP se interpretaron de manera independiente de acuerdo al sistema Bethesda como: inadecuado, normal, células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS), células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGUS), lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL), lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL), adenocarcinoma in situ (AIS), carcinoma escamoso y adenocarcinoma. Las biopsias fueron interpretadas de forma independiente por un patólogo certificado. Los casos confirmados de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 2 y 3 o CC (carcinoma epidermoide o adenocarcinoma) fueron referidos para tratamiento y seguimiento de acuerdo a estándares de la Secretaría de Salud de Morelos. Los resultados del PAP se colapsaron en dos categorías: positivo (ASCUS o HSIL o CC) y negativo (de otro modo). Los resultados inadecuados en el PAP fueron incluidos como resultados positivos en la evaluación de la capacidad diagnóstica y
predictiva de las pruebas de tamizaje^7 y se realizó un análisis de sensibilidad para comparar el efecto de incluirlo o no el análisis.
Los resultados de la biopsia se colapsaron en dos categorías: positivo (NIC2, NIC3 o CC = NIC23+, categoría que representa la presencia de lesiones precursoras de CC y CC) y negativo (de otro modo). Las biopsias con muestra insuficiente para diagnóstico fueron excluidas de la evaluación de las estrategias de tamizaje.
Población de estudio y diseño muestral
Este estudio incluyó a mujeres de 21 años o más que fueron captadas por el programa de tamizaje de la Secretaría de Salud Morelos, en el cual se aplicó la prueba de detección de VPH en 123,883 mujeres. El programa de tamizaje está orientado a las mujeres de 30 años o más sin antecedente de lesión precursora de CC o CC. Morelos ocupa el quinto lugar entre los estados que tienen mayor mortalidad por CC en México (para el 2005 fue de 12.26, tres puntos más que el promedio nacional)†. Morelos está organizado en tres Jurisdicciones Sanitarias, en las cuales hay 208 unidades de salud en total. El laboratorio de referencia para la detección de VPH se encuentra en su capital. Sus características sociodemográficas refieren una heterogeneidad en condiciones de acceso y participación en programas de tamizaje.
Se definió el marco muestral con la información de los cuestionarios cortos recolectados en la etapa de detección de VPH. El tamaño de muestra se calculó con el objetivo de lograr comparaciones confiables entre los valores predictivos de las estrategias de tamizaje^21 , tomando como base los resultados previamente reportados en Morelos14, 22.
† (^) Fuente: Estadísticas Vitales, Registros de Mortalidad, INEGI/SSA
Toma de muestra para VPH N = 123,
Elegibles para seguimiento N = 82 ,212 (66.4%)
N = 2,918 (8.8%)
N = 39 (1.3%)
8 NIC2 (13.3%) 49 NIC3 3 CA (^) (5%)(81.7%) 0 NIC2 ( 0.0%) 8 NIC3 0 CA (0.0%) (100%) 39 NIC2 (100%) 0 NIC3 0 CA (0.0%) (0.0%) 9 NIC2 (47.4%) 8 NIC3 2 CA (10.5%) (42.1%)
Gráfica 1. Evaluación del programa de tamizaje de cáncer cervicouterino en Morelos
VPH, Virus del papiloma humano de tipo oncogénico; COLPO, Colposcopia; BIO, Biopsia; NIC, Neoplasia IntraepitelialCervical; CA, Cáncer Invasor; +, positivo; –, negativo. NOTA: Las etapas de detección de VPH, seguimiento y referencia y diagnóstico definitivo (derecha) corresponden alanálisis estadístico realizado, no a la manera en que se instrumentó el programa de tamizaje. En los conteos (N) se han tomado en cuenta los factores de expansión.
Cumplen criterios de selección N = 38,542 (46.9%)^ Detección de VPH
Seguimiento y referencia
Se
Diagnóstico definitivo
Análisis estadístico El análisis estadístico consistió de: 1) Descripción de las características de las mujeres que eligieron autotoma, 2) Comparación de la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la autotoma y el PAP así como su relación con el grupo de edad y el antecedente de PAP con resultado anormal, 3) Comparación relativa de la autotoma, el PAP y las estrategias combinadas para identificar lesiones precursoras de CC y CC y 4) Evaluación del rendimiento global de la autotoma, el PAP y las pruebas combinadas, mediante la comparación de la probabilidad de detección, la de falsa referencia y la tasa de falsas referencias por cada caso detectado.
Definición de las variables de interés (indicadores). La capacidad diagnóstica fue evaluada mediante la sensibilidad (porcentaje de mujeres con resultado de tamizaje positivo en el grupo de mujeres con biopsia positiva), especificidad (porcentaje de mujeres con resultado de tamizaje negativo en el grupo de mujeres con biopsia negativa) y fracción de falsos positivos (probabilidad complementaria a la especificidad). Adicionalmente se estimaron las probabilidades de detección (número de casos detectados por la estrategia de tamizaje entre el número de pruebas realizadas) y de falsa referencia (número de biopsias con resultado negativo o no concluyente entre el número de pruebas realizadas), así como la tasa de falsas referencias por caso detectado, como medidas de la capacidad discriminatoria de las estrategias de tamizaje. La capacidad predictiva fue evaluada mediante el valor predictivo positivo (VPP, probabilidad de tener una lesión precursora de CC o CC dado que el resultado del tamizaje es positivo) y el valor predictivo negativo (VPN, probabilidad de no tener una lesión precursora de CC o CC dado que el resultado del tamizaje es negativo).
de ajustar los indicadores por el llamado sesgo de verificación, ocasionado por haber incluido a más mujeres con resultado de VPH positivo que negativo, lo cual podría sobreestimar la sensibilidad y subestimar la especificidad de las estrategias de tamizaje. De esta manera, los indicadores definidos fueron equivalentes a los estimadores de Begg- Greenes^21. La comparación relativa de la capacidad diagnóstica se efectuó mediante la sensibilidad relativa (rSens) y la fracción relativa de falsos positivos (r(1-Esp)), las cuales fueron definidas, respectivamente, como la sensibilidad y el complemento de la especificidad de cada una de las estrategias de tamizaje entre las del PAP; es decir
ᡰᡅᡗᡦᡱ = 〠〲ぁう〶〩〶〹〶〱〨〱 〱〲 あぇぅ〨 〲うぇぅ〨ぇ〲〴〶〨 〱〲 ぇ〨〶こ〨〷〲〠〲ぁう〶〩〶〹〶〱〨〱 〱〲〹 〗。〗 y
ᡰ(1 − ᠱᡱᡨ) = ⡩ ⡹ 〆うぃ〲〰〶〳〶〰〶〱〨〱 〱〲 あぇぅ〨 〲うぇぅ〨ぇ〲〴〶〨 〱〲 ぇ〨〶こ〨〷〲⡩ ⡹ 〆うぃ〲〰〶〳〶〰〶〱〨〱 〱〲〹 〗。〗. Los valores predictivos
relativos, positivo (rVPP) y negativo (rVPN), se definieron de manera similar. Las comparaciones relativas de la capacidad diagnóstica y predictiva de las pruebas de tamizaje se estimaron mediante modelos de regresión log-lineales^21 , que tomaron en cuenta el agrupamiento (clustering) a nivel de las 68 unidades de salud y estuvieron ajustados por el sesgo de verificación.
Probabilidad de detección y falsa referencia. Estos indicadores fueron empleados para la evaluación global de las pruebas de tamizaje y fueron estimados mediante regresión logística binaria, en la que se compararon cada una de las estrategias de tamizaje con el PAP solo. La tasa de falsa referencia por cada caso detectado para cada una de las estrategias de tamizaje se estimó mediante regresión Poisson. Para el ajuste de estos modelos también se tomaron en cuenta el agrupamiento y el sesgo de verificación.
Covariables. Se examinó el papel de la edad y el antecedente de PAP previo en la capacidad diagnóstica y predictiva de las pruebas de tamizaje solas. La edad fue categorizada en cuatro grupos: Menor de 35 años, 35 a 44 años, 45 a 54 años y mayor de 54 años. Se consideró que el antecedente de PAP previo estaba presente si la mujer reportó que alguna vez le habían realizado una citología cervical. Estos análisis se realizaron mediante la rSens y r(1-Esp), las cuales fueron estimadas mediante el ajuste de modelos log-lineales^21 , como se explicó anteriormente. No se incluyeron covariables en el ajuste de los modelos de regresión para la comparación de las estrategias de tamizaje debido a que la comparación se realizó entre las mismas mujeres. Los indicadores fueron totalmente comparables en cuanto a características observadas y no observadas debido al diseño pareado de este estudio. El término pareado se refiere a que cada una de las mujeres tuvo información sobre todas las estrategias de tamizaje en evaluación^21.
RESULTADOS
Características de la población de estudio
Un total de 6,631 mujeres fueron seguidas hasta diciembre de 2009 por el programa de tamizaje para CC de Morelos, entre las cuales 5,980 (90.0%) cumplieron con los criterios de inclusión para este análisis. Estas últimas representan a 38,542 mujeres participantes del programa. La mayoría de las mujeres fue residente de las Jurisdicciones Sanitarias I (43.4%) y III (31.5%). El rango de edad estuvo entre 21 y 93 años (media 46.5, IC 95% 45.6 – 47.5). Más de la mitad de las mujeres se encontró entre los 35 y 55 años, un 13.5% fue menor a 35 años (media 31.4, IC 95% 31.3 – 31.4) y 23.5% fue mayor a 55 años
Faltó privacidad 0.2 0.2 - 0. Maltrato 1.3 1.0 - 1. *, valores expresados como porcentaje excepto donde se indicaN, conteo ponderado mediante los factores de expansión
Detección de VPH
La prevalencia de VPH en las mujeres que se realizaron autotoma fue 10.9% (IC 95%, 9.0 – 13.1). Esta prevalencia fue más alta en las mujeres menores de 35 años (12.0%, IC 95% 10.3 – 13.6) y en las mayores de 55 años (13.0%, IC 95% 9.6 – 16.5) que en las de 35 a 55 años (9.8%, IC 95% 8.2 – 11.5), p <.001. No hubo diferencias en la prevalencia de VPH por Jurisdicción Sanitaria, antecedente de PAP previo ni resultados anormales en alguna citología.
Detección de anormalidades citológicas La prevalencia de anormalidades citológicas entre las 38,542 mujeres participantes del programa fue 3.1% (IC 95% 2.7 – 3.5). Esta prevalencia varió con la edad, alcanzando 4.3% (IC 95% 3.4 – 5.4) en las menores de 35 años, 2.9% (IC 95% 2.4 – 4.6) en las de 35 – 54 años y 2.5% (IC 95% 1.1 – 2.0) en las mayores de 54 años, p < .001. La prevalencia de anormalidades citológicas también varió de acuerdo a la Jurisdicción Sanitaria, siendo 3.1% en la Jurisdicción I, 4.8% en la Jurisdicción II y 2.5% en la Jurisdicción III, p <.05. No hubo diferencias entre la prevalencia de anormalidades citológicas respecto a los antecedentes de PAP ni resultado citológico anormal previos
Entre las mujeres que tuvieron alguna anormalidad citológica 14.4% (168/1,166) presentó ASCUS; 62.3% (730/1,166) LSIL; 21.4% (249/1,166) HSIL y 1.63% (19/1,166) CA. La edad promedio de las mujeres que recibieron diagnóstico citológico de cáncer fue
60.68 años (rango 42 – 78). Se realizó un análisis de sensibilidad de los indicadores de rendimiento diagnóstico incluyendo o no como positivos 849/38,542 (2.2%) PAP inadecuados^7. Los resultados de ese análisis [Anexo 1] mostraron que, en general, la dirección y significancia no se modificaban, por lo que la capacidad diagnóstica fue evaluada incluyendo como positivos los PAP inadecuados.
Colposcopia y biopsia
Los resultados de la colposcopia fueron negativos a lesión precursora de cáncer o CC en 86.0% de las mujeres; 7.6% de las mujeres tuvieron un resultado de LSIL, 0.7% HSIL y 0.03 CA. Seis por ciento de las colposcopias fueron inadecuadas para diagnóstico. Se indicó biopsia a 6.8% (86/1,269) de las mujeres con resultados positivos para VPH de alto riesgo y PAP; 10.0% (392/3,916) de las mujeres con VPH de alto riesgo y PAP negativo; 5.9% (8/135) de las mujeres con PAP positivo y VPH de alto riesgo negativo; y 1.3% (39/2,918) de las mujeres con ambos resultados negativos [Gráfica 1].
Entre las mujeres que fueron sometidas a biopsia, 12.8% tuvieron especímenes insuficientes para el diagnóstico, 78.5% tuvo resultado negativo a lesión precursora de cáncer o CC; 5.6% (227/4,047) tuvo NIC1; 1.4% (227/4,047) NIC2; 1.6% (65/4,047) NIC3 y 0.1% (5/4,047) CA. Casi todas las mujeres con diagnóstico de NIC2, NIC3 o CA (79/126) tuvieron VPH positivo. El 69.6% (39/56) de las mujeres con NIC2 y el 12.3% (8/65) de las con NIC3 y tuvieron resultado negativo en la prueba de detección de VPH. La distribución de las lesiones cervicales de acuerdo a las combinaciones de las pruebas de tamizaje se ven en la Tabla 2.
44 años y en las mayores de 55 años en comparación con las menores de 35 años, rSens 2.76 (IC 95% 1.11 – 6.81), p <.05, y 3.29 (IC 95% 1.36 – 7.96), p <.05, respectivamente. La r(1-Esp) al comparar las mujeres mayores de 55 años con las menores de 35 fue 0. (IC 95% 0.04 - .55), p <.05. En las mujeres con antecedente de PAP anormal la sensibilidad del PAP fue menor que en las mujeres sin ese antecedente (rSens = 0.03, IC 95% 0.004 – 0.20, p<.01). El antecedente de PAP anormal previo no se asoció con cambios en la especificidad del PAP ni de la autotoma.
Tabla 3. mujeres con biopsia (N = 3,531) Capacidad diagnóstica y predictiva de las pruebas de tamizaje en
INDICADOR PAP^ Autotoma
Sensibilidad (^) 46.354.0 - 61.4^ 53.1 62.7- 71. Especificidad (^) 94.095.5 - 96.7^ 85.3 88.3- 90. Valor predictivo positivo (^) 23.030.8 - 39.8^ 14.7 16.5- 18. Valor predictivo negativo (^) 97.498.3 - 98.8^ 97.6 98.5- 99. Los conteos están ponderados mediante los factores de expansiónLos indicadores se presentan como %, IC 95%. Se consideró biopsia positiva al resultado igual o superior a Neoplasia Intraepitelial Cervical grado II (NIC23+)
En comparación con el PAP solo, la detección de VPH mediante autotoma tuvo menor especificidad y menor VPP (r(1 – Esp) = 2.61, p<.01, y rVPP = 0.54, p<.05); la prueba “ambos positivos” tuvo un incremento en la especificidad y en el VPP (r(1 – Esp) = 0.17, p<.001, rVPP = 2.27, p<.001). La prueba “ambos negativos” tuvo un incremento en la
sensibilidad, la fracción de falsos positivos y el VPN (p = 0.055) acompañado de disminución del VPP (p <.001) [Tabla 4].
Tabla 4. Comparación de las estrategias de tamizaje (N = 3,531) INDICADOR Autotoma (^) positivosAmbos negativos^ Ambos
rSens
1.16 0.88 1.28** 0.98 - 1.37 0.77 - 1.01 1.17 - 1. r(1-Esp)
2.61^ 0.17^ 3.44** 1.72 - 3.96 0.12 - 0.25 2.55 - 4. rVPP
0.54^ 2.27^ 0.46* 0.41 - 0.70 1.74 - 2.95 0.39 - 0. rVPN
1.00 0.998 1. 1.00 - 1.00 0.997 - 1.000 1.002 - 1. Los conteos están ponderados mediante los factores de expansiónrSens, Sensibilidad relativa; r(1 – Esp), Fracción relativa de falsos positivos; rVPP, Valor predictivo positivo relativo; rVPN, Valor predictivo negativo relativo*, p <.05; **, p < .01; ***, p <. Estrategia de referencia: Papanicolaou solo
Rendimiento global de las estrategias de tamizaje En la Tabla 5 se muestra la comparación entre el rendimiento global de la autotoma y las pruebas combinadas contra el PAP solo. La tasa de detección de NIC23+ con la prueba combinada “ambos negativos” fue la más alta entre las cuatro estrategias de tamizaje; en comparación con el PAP el OR fue 1.28 (IC 95% 1.20 – 1.36), con 226 casos detectados por cada 100,000 mujeres tamizadas. La probabilidad de detección de NIC23+ mediante autotoma fue la segunda más alta entre las cuatro estrategias de tamizaje; aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (OR = 1.16, IC 95% 0.89 – 1.50). La
