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Introducción
El raquitismo es un trastorno de la mineralización ósea del hueso en creci- miento, y, por tanto, típico de la infancia. Su causa más frecuente es el déficit de vitamina D.
E
l raquitismo afecta caracterís- ticamente al cartílago de cre- cimiento. La alteración de la mineralización del hueso maduro se denomina osteomalacia, que acom- paña al raquitismo en el niño afec- tado, pero aparece en solitario en una
persona adulta, en el que puede ser subclínica (1). La causa más frecuente es la caren- cia por deficiencia de vitamina D. El raquitismo carencial fue una verdadera epidemia en los siglos pasados en las ciudades, llegando a unas tasas del 25%
Raquitismo carencial.
Raquitismos resistentes
T. de la Calle Cabrera
C.S. Tamames. Tamames. Salamanca
Resumen El raquitismo es un trastorno de la mineralización del hueso y del cartílago de crecimiento. Se caracteriza principalmente por deformidades óseas y retraso del crecimiento. En la mayor parte de los casos, su origen es el déficit de vitamina D, vitamina liposoluble esencial para la correcta absorción intestinal de calcio. El raquitismo es una de las enfermedades infantiles no infecciosas más frecuentes en los países en vías de desarrollo y, además, en los países desarrollados parece haber un repunte de raquitismo carencial en las últimas décadas. El diagnóstico se basa en una clínica compatible, junto a alteraciones de laboratorio y radiográficas. Las alteraciones bioquímicas principales incluyen: hipofosfatemia, junto a un grado variable de hipocalcemia, aumento de la fosfatasa alcalina y aumento de la hormona paratiroidea. El tratamiento del raquitismo por déficit de vitamina D consiste en calciferol oral. La prevención se basa en una adecuada exposición solar junto a una ingesta adecuada de vitamina D. Existe un grupo de raquitismos que no responden al tratamiento con vitamina D, por lo que son denominados “raquitismos resistentes”. La mayoría de ellos se deben a pérdidas renales de fósforo y se llaman raquitismos hipofosfatémicos.
Abstract Rickets is the failure of mineralization of growing bone and cartilage. Rickets is characterised by bone deformities and stunted growth in children. In most cases, it’s the result of a vitamin D deficiency. Vitamin D is a fat- soluble vitamin essential for normal absorption of calcium from the gut. Rickets is one of the most common non-infectious diseases of children in developing countries. In developed countries there has been a reappearance of nutritional rickets in recent decades. Diagnosis of rickets is based on the presence of clinical, radiologic and laboratory features. Laboratory findings include hypophosphatemia, varying degrees of hypocalcemia, increased alkaline phosphatase and increased PTH levels. The treatment of vitamin D deficiency-induced rickets is oral calciferol at treatment dose levels. Prevention of rickets is an adequate exposure to sunlight and dietary intake. There is a group of rickets that does not respond to vitamin D, and it’s called “vitamin D-resistant rickets”. Most of these cases are caused by renal phosphate wasting, and they are called “hypophosphataemic rickets”.
Palabras clave: Raquitismo; Raquitismo dependiente de vitamina D; Déficit de vitamina D; Raquitismos hipofosfatémicos. Key words: Rickets; Vitamin D dependent rickets; Vitamin D deficiency; Hypophosphataemic rickets.
Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477 – 487
de la población infantil en el Reino Unido (2)^. Con el conocimiento de la enfermedad, se iniciaron campañas de prevención mediante profilaxis con vitamina D, con lo que en el mundo desarrollado, se consideraba prácti- camente erradicado. Sin embargo, en los últimos años parece existir un resurgimiento de la enfermedad, sobre todo en determinados grupos de riesgo, como inmigrantes de piel oscura(3). En los países en vías de desarrollo, es a día de hoy una de las enfermedades no transmisibles más frecuentes en la infancia(4). La mineralización ósea depende del metabolismo calcio-fósforo. Clá- sicamente, se consideraba que el raqui- tismo se debía a la falta de calcio o de vitamina D sobre el hueso; mientras que, actualmente, se conoce que el origen del trastorno de la mineraliza- ción radica en el déficit de fosfatos. La hipofosfatemia es común a todos los tipos de raquitismo y, dependiendo de cuál sea su mecanismo de producción, estos se clasifican como calcipénicos o fosfopénicos (5)^ (Tabla I). Los prime- ros son los más frecuentes, y engloban el raquitismo carencial por déficit de vitamina D; en ellos, la absorción intestinal de calcio es insuficiente para cubrir las necesidades del organismo y en respuesta, se eleva la hormona para- tirodea (PTH), causante de hipofosfa- temia. El término hipocalcémico sería incorrecto, aunque el calcio sérico suele estar disminuido, puede ser normal debido a la acción de los mecanismos compensadores. Cuando el déficit de fosfato se debe a un trastorno en su metabolismo, sin participación de la PTH, se denominan raquitismos fos- fopénicos o hipofosfatémicos.
Deficiencia de vitamina D
Metabolismo y funciones de la vitamina D
Es una vitamina liposoluble esteroi- dea, que se comporta como una hormona. El ser humano la consigue mediante dos fuentes, una exógena, mediante la ali- mentación, y una endógena, a partir de la síntesis cutánea. Existen dos formas de vitamina D, similares en función biológica, la
D 2 o ergocalciferol, de origen vege- tal, y la D 3 o colecalciferol, de origen animal y la forma sintetizada a nivel cutáneo. La producción cutánea aporta el 80-90% de los requerimientos, y se produce por la fotolisis del 7-dehi- drocolesterol a previtamina D 3 por la acción de la radiación UVB de longi- tud de onda 290-310 nm. La previta- mina D 3 se isomeriza rápidamente a vitamina D 3 (6). El ergocalciferol y el colecal- ciferol son formas inactivas, y al pasar a la circulación deben sufrir dos hidroxilaciones; la primera se produce en el hígado, dando lugar al 25-hidroxicalciferol o calcidiol. Es la forma circulante y de depósito. La segunda hidroxilación se produce en la corteza renal, mediante la enzima alfa-1-hidroxilasa, y produce 1,25-hidroxicalciferol o calcitriol (7). Esta es la forma activa, que actúa mediante su unión a un receptor nuclear, el VDR. Existen recepto- res de la vitamina D en numerosos tejidos del organismo, aparte de en el hueso: médula ósea, cartílago, tejido adiposo, suprarrenal, cerebro, intestino, hígado, pulmón, linfoci- tos, placenta, gónada, tiroides… El papel clásico y principal de la vita- mina D es sobre el metabolismo cal- cio-fósforo y la mineralización ósea. Además, recientemente, se la ha implicado en numerosas funciones extraóseas, entre ellas, modulando el sistema inmune y la proliferación celular (6-8)^.
Fisiopatología del déficit de vitamina D La vitamina D participa en el complejo sistema del metabolismo calcio-fósforo, cuya principal función es el mantenimiento de los niveles de estos iones en sangre; de manera que permitan la correcta transmisión neuromuscular, mineralización ósea y metabolismo. El papel principal del calcitriol, la forma activa de la vitamina D, es favorecer la absorción intestinal de calcio, aunque también actúa sobre el riñón, disminuyendo la excreción tubular de calcio y fósforo, y sobre el hueso, en la transformación de osteo- blastos en osteoclastos. El déficit de vitamina D comporta disminución de la absorción intestinal de calcio hasta en un 80%. La hipocalcemia resul- tante produce un aumento secundario de la hormona paratiroidea (PTH) al efecto de mantener la calcemia. La PTH, además de aumentar los niveles de calcio, aumenta las pérdidas renales de fosfatos y la reabsorción ósea, lo que altera la mineralización ósea, traducido en raquitismo, osteomalacia y osteo- porosis (7).
Epidemiología del déficit de vitamina D El déficit de vitamina D parece afec- tar a grandes masas de población a nivel mundial. No existe consenso unánime entre las sociedades científicas de cuál es el nivel adecuado de vitamina D. El mejor marcador de los niveles de vitamina D es el 25-hidroxicalciferol.
Tabla I. Clasificación de los principales raquitismos según su etiopatogenia
Calcipénicos Fosfopénicos
Adquiridas Carencial por déficit de vitamina D Carencial por dieta pobre en calcio
Déficit nutricional de fosfatos Osteomalacia tumoral Nefropatías tubulares adquiridas
Hereditarias Vitamina D dependiente tipo I Vitamina D dependiente tipo 2
Raquitismos hipofosfatémicos hereditarios:
- RH hipofosfatémico ligado al X
- RH hipofosfatémico AD
- RH hipofosfatémico AR
- RH hipofosfatémico con hipercalciuria Síndrome de Fanconi congénito
En negrita se remarcan los dos tipos de raquitismo más frecuentes. RH: Raquitismo hereditario.
minuir aún más la disponibilidad de la vitamina(6). La vitamina D aportada por la dieta normalmente se expresa en Uni- dades Internacionales (UI). 1 micro- gramo equivale a 40 UI. Entre los alimentos de consumo habitual, una yema de huevo contiene aproximadamente 23 UI, la leche de vaca de 0 a 40 UI por litro, los cerea- les, verduras y frutas no aportan vita- mina D. La alimentación del bebé en el pri- mer año de vida es pobre en vitamina D, salvo que se suplemente. La leche materna contiene poca cantidad, de 0 a 100 UI/litro, dependiendo de los niveles y la exposición solar materna. Los alimentos ricos en vitamina D no participan normalmente de la dieta del lactante. Además, los cereales, ricos en fitatos, interfieren aún más la absorción del calcio en la dieta. Ya que los alimentos naturales no aportan cantidades significativas de vitamina D, una estrategia de preven- ción es recurrir a la fortificación indus- trial de alimentos (lácteos, cereales, zumos…) o a la ingesta de suplementos farmacológicos. En España, está poco extendida la suplementación alimenta- ria, reduciéndose prácticamente a unos pocos alimentos infantiles, sobre todo, lácteos y cereales (la leche para bebés aporta 400 UI/litro).
Raquitismo carencial
Concepto
Defecto de la mineralización ósea del hueso en crecimiento debido principal- mente a la deficiencia de vitamina D. Se caracteriza por huesos blandos y deforma- bles y malformaciones óseas por hipertrofia del tejido osteoide.
Afecta principalmente a los niños pequeños (6-24 meses), dada su alta tasa de crecimiento. Puede afectar también a los adolescentes durante el estirón puberal(8). El raquitismo podría considerarse la punta del iceberg de la hipovitami- nosis D (6), sin embargo, no se conoce realmente si existe un dintel bajo el que se produce la enfermedad. En general se admite que el raquitismo se produce
con cifras de 25-hidroxicalciferol infe- riores a 10-15 ng/mL (13).
Epidemiología
Se consideraba erradicada en los países occidentales, donde parece haber resurgido en las últimas décadas.
En los países en vías de desarrollo, la incidencia, aunque no se conocen cifras exactas, es muy alta(3), con datos hasta del 80% de los niños en Mongolia o 30% en Tíbet. En los últimos años, se asiste a un resurgimiento de la enfer- medad, también en los países desarro- llados, sobre todo en grupos de riesgo, como inmigrantes de piel oscura, con incidencias reportadas de 7,5/100. niños/año en UK y 4,9/100.000/año en menores de 15 años en Australia(13,16). La prevalencia real en estos momentos se desconoce (1).
Patogenia El déficit de vitamina D origina principalmente hipocalcemia por dis- minución de la absorción intestinal de calcio. Para mantener la calcemia, se produce un aumento de la hormona PTH, que moviliza calcio del hueso mediante el incremento de la reab- sorción ósea y aumenta la excreción urinaria de fósforo (7)^. Cada vez se conoce más sobre el papel imprescin- dible de los fosfatos sobre la minerali- zación ósea(14), de manera que se pro- duce raquitismo clínico en presencia de patologías que cursan con hipofos- fatemia y normocalcemia, mientras que no se produce en condiciones de hipocalcemia con fosfatos normales. El fosfato participa en la apoptosis de los condrocitos en el cartílago de crecimiento. Cuando esto no se produce, no es posible la invasión por capilares del cartílago condral de manera ordenada, la estructura de la placa de crecimiento se altera perdiendo su estructura columnar y la sustancia osteoide no mineralizada se hipertrofia produciendo malfor- maciones. La falta de calcio y fosfato en la matriz ósea provoca asimismo falta de mineralización, con mani- festaciones clínicas de osteopenia, huesos blandos y deformables (12)^. La fosfatasa alcalina se eleva ante la
hipofosfatemia, intentando movilizar fosfatos desde las sales de pirofosfato, siendo el mejor marcador bioquímico de screening y de severidad del raqui- tismo (5).
Etiología La causa principal de raquitismo a nivel mundial es la deficiencia de vitamina D, debido a una inadecuada exposición solar junto a la ingesta insuficiente por la dieta (13). También, se describe raquitismo carencial por dietas muy bajas en calcio.
Además de la deficiencia de vita- mina D, otros factores favorecedores son:
- Dietas muy pobres en calcio (14) : producen raquitismo calcipénico, incluso con niveles normales de 25-hidroxivitamina D; si bien, lo más frecuente es que exista defi- ciencia combinada de ambos. La falta de calcio es para muchos autores la causa fundamental de raquitismo carencial en grupos de niños con exposición solar ade- cuada (15). Se ha descrito en niños en países en vías de desarrollo, con dietas basadas en cereales (ricas en fitatos, que quelan el calcio) y pocos lácteos, aunque también hay casos en población malnutrida de países occidentales (15).
- Crecimiento muy rápido: el hueso es más susceptible al raquitismo cuanto mayor sea su ritmo de cre- cimiento. Por eso, son más vulne- rables el lactante hasta los 24 meses y el niño de bajo peso. También, hay un repunte del raquitismo en la adolescencia, sin embargo, suele dar clínica más larvada.
- Gestación con déficit de vitamina D (12)^ : los depósitos de vitamina D del feto dependen de los de su madre. Incluso se han descrito casos de raquitismo de presentación fetal con madres muy deficientes. Además, la cantidad de vitamina D presente en la leche materna, de por sí escasa, depende del estado materno.
- Prematuridad : por su alta tasa de crecimiento y también su déficit en minerales.
- Enfermedades que interfieren la absorción del calcio y la vitamina
D: e nfermedades hepáticas, rena- les o que cursen con malabsorción (celíaca, fibrosis quística).
- Medicamentos que interfieren el metabolismo de la vitamina D : anticonvulsivos (fenitoína, feno- barbital), corticoides, ketoconazol o antirretrovirales (16).
- Características genéticas y raciales individuales (14).
Clinica
La clínica del raquitismo viene deter- minada por la blandura y maleabilidad de los huesos y por la hipertrofia en los cartí- lagos de crecimiento (1).
El periodo entre la situación de déficit de vitamina D y la aparición de manifestaciones es, al menos, de 2 meses. Son alteraciones óseas propias del raquitismo florido:
- Craneotabes: la manifestación inicial. Sensación de abolladura al presionar sobre el área occipital o parietal del cráneo.
- Otras alteraciones craneales: fonta- nela grande y con cierre retrasado, aspecto “cuadrado ”-“caput cua- dratum” o plagiocefalias posturales muy intensas.
- Incurvaciones de los huesos largos que soportan el peso del cuerpo. En el lactante que ya se pone de pie, las tibias se incurvan; en el que gatea, pueden incurvarse los antebrazos. Genu varo o genu valgo (“ knock knees”).
- Cifosis.
- Deformidades pélvicas que produ- cirán en las niñas futuras distocias de parto.
- Ensanchamiento de muñecas y rodillas. También es un signo pre- coz.
- Deformidades torácicas: rosa- rio costal, por hipertrofia de las uniones costocondrales. Surco de Harrison, producido por la acción del diafragma sobre unas costillas maleables. “Tórax en paloma”, por la proyección del esternón y su car- tílago hacia delante.
- Retraso del crecimiento. Además, las deformidades de extremidades y la cifosis hacen que la estatura sea aún más reducida.
Otros hallazgos extraóseos que pueden asociarse
- Retraso en la dentición y defectos del esmalte dentario. Caries gene- ralizadas.
- Irritabilidad, posiblemente por dolor óseo.
- Hipotonía muscular y ligamentosa.
- Retraso del desarrollo psicomotor, con retraso en el inicio de la mar- cha.
- Aumento de la sudoración, sobre todo, occipital.
- Anemia: por déf icit de hierro concomitante o por infecciones de repetición.
- Neumopatía raquítica: alteración respiratoria condicionada por la hipotonía y las deformidades torá- cicas.
- Infecciones de repetición: sobre todo, respiratorias, asociadas a lo anterior y/o al déficit de vita- mina D.
- Hipocalcemia: puede producir espasmo carpo-pedal, laringoes- pasmo y, en casos en que sea muy importante, tetania clínica o convul- siones por hipocalcemia. También se han descrito miocardiopatías. La hipocalcemia se produce prin- cipalmente en el inicio del cuadro, cuando todavía no ha dado tiempo a que la PTH la contrarrestre, o en los cuadros muy evolucionados, cuando los mecanismos de compensación fracasan. Es típico de los lactantes más pequeños. El calcio sérico suele ser inferior a 7 mg/dL (5).
Clínica en los adolescentes Los adolescentes, debido al pico de crecimiento rápido que experimentan, también pueden manifestar síntomas de raquitismo larvado. Es caracterís- tico el dolor vago en piernas, sobre todo con el ejercicio físico, y la debili- dad muscular (12). Alteraciones radiográficas. Pue- den visualizarse tanto las deformida- des de las epífisis como la osteopenia y pseudofracturas características de la osteomalacia. Las radiografías distales de los huesos largos, como: muñecas, rodillas y tobillos, son las más apro- piadas para el estudio (5). La tabla III muestra los hallazgos más frecuentes. Cuando se inicia el tratamiento ade-
cuado, la curación radiográfica es muy rápida, visualizándose a las 2 semanas o antes una “línea de calcificación pre- paratoria”(1). Alteraciones bioquímicas. En el raquitismo por déficit de vitamina D, los niveles de 25-hidroxicalciferol están muy disminuidos. Sin embargo, el calcitriol puede encontrarse normal, bajo o elevado, ya que su nivel fluctúa mucho dependiendo de la calcemia, de la PTH y de otros parámetros. En el raquitismo por déficit de calcio, la vita- mina D puede no estar tan disminuida o excepcionalmente ser normal(14). La fosfatasa alcalina se eleva desde el inicio, alcanzando niveles muy altos en fases avanzadas y es un buen mar- cador del grado de afectación y de screening (3,5). La PTH se eleva cada vez más desde el inicio del cuadro, al efecto de mantener la calcemia, produciendo pérdidas renales de fosfatos cada vez mayores. Con la evolución, llega un momento en que es incapaz de man- tener el calcio sérico. Dependiendo de los parámetros bioquímicos, puede catalogarse el raquitismo en 3 estadios, como mues- tra la tabla IV.
Diagnóstico El méd ico en nuestro med io raramente va a encontrar un cuadro de raquitismo f lorido. El cuadro se sospecha por la clínica, ante un niño con deformidades (sobre todo, piernas arqueadas), muñecas y tobillos ensan- chados, retraso del crecimiento(5)^ y con factores de riesgo de déficit de vita-
Tabla III. Hallazgos radiográficos del raquitismo
- Pérdida de nitidez de la línea metafisaria distal
- Desflecamiento e irregularidad de la línea metafisaria distal
- Imagen en cáliz o copa de las metáfisis
- Adelgazamiento de la cortical diafisaria
- Desmineralización
- Fracturas en tallo verde
- Líneas de Looser o áreas de Milkwan: pseudofracturas
drome de huesos hambrientos”, que consiste en un empeoramiento inicial de la hipocalcemia al iniciar el trata- miento con vitamina D. Al mes de iniciado el tratamiento, deben monitorizarse los parámetros de laboratorio (3)^ : normalización de 25-hidroxicalciferol, del fósforo y el calcio e inicio del descenso de la fos- fatasa alcalina. Se aconseja repetir el control bioquímico de manera mensual hasta su normalización y retirada del tratamiento. A los 3 meses, se reco- mienda control radiográfico (muñeca y rodilla), que objetive mejoría. Todos los niños, una vez termi- nado el tratamiento, deben continuar indefinidamente con suplemento pro- filáctico de colecalciferol, a dosis de 400 UI diarias para los menores de un año y 600 UI diarias para el resto. Algunas guías recomiendan en estos niños, un control anual de los niveles de 25-hidroxicalciferol.
Prevención
La prevención del raquitismo carencial se basa en asegurar unos niveles adecua- dos de vitamina D y una ingesta adecuada de calcio. No existe consenso sobre los niveles de vitamina D a conseguir en pobla- ción sana, y tampoco cómo conseguirlos.
La exposición solar en condi- ciones adecuadas es un método muy eficiente para producir vitamina D, y existen recomendaciones a partir del año de vida, de exposición de cara y brazos al sol de mediodía durante 15 minutos 2 veces por semana, que serían suficientes para mantener niveles ade- cuados (15)^. Sin embargo, no existen estudios contrastados de seguridad de esta medida, que se contradice con las recomendaciones de protección frente a la radiación solar, particularmente con- tra el cáncer de piel. Por esta razón, la mayoría de las sociedades científicas prefieren recomendar vitamina D oral, bien mediante la ingesta de alimentos fortificados, bien mediante formas galénicas. Existen preparados comer- ciales tanto de vitamina D 2 como de D 3 y de calcitriol; si bien, este último no tiene indicación para aumentar los niveles de 25-hidroxicalciferol. En España, está comercializada la vita- mina D 3 a dosis de 66 UI por gota.
Las recomendaciones actuales de la AAP (2008)(10)^ son:
- En menores de 1 año: 400 UI diarias de vitamina D, excepto si el lactante ingiere 1 litro de leche fortificada al día.
- En mayores de 1 año: si no ingie- ren 400 UI diarias de vitamina D mediante alimentos fortificados, deben recibirlas de forma farma- cológica.
En España, las recomendaciones actuales de la AEP (Comité de Lac- tancia Materna) y la AEPap son simi- lares, salvo que para el mayor de un año consideran la posibilidad de conseguir los niveles de vitamina D mediante una adecuada exposición solar (15). Recientemente, distintas socieda- des científicas sugieren que los reque- rimientos en mayores de 1 año deben aumentarse a 600 UI/día(3,13). A pesar de todos estos estudios, a día de hoy, salvo en los menores de 1 año, no existen estudios que demues- tren una mejora de la salud en ningún campo mediante la suplementación con vitamina D en población sana asinto- mática. Por tanto, el pediatra debe estar atento a grupos de niños con riesgo especial de desarrollar raqui- tismo carencial (Tabla V).
Raquitismos resistentes
Son un conjunto heterogéneo de enfermedades denominadas así, ya que, presentando clínica y radiografía típicas del raquitismo carencial, no respondían al tratamiento convencional con vita- mina D (14)^.
Existen multitud de enfermedades descritas, en su mayoría muy raras, con diferencias en su base genética y su tratamiento. Pueden agruparse en dos grandes grupos:
- Primarios: raquitismos vitamina D dependientes. Son enfermeda- des genéticas basadas en un error congénito en el metabolismo de la vitamina D.
- Secundarios: todo el resto de pro- cesos causantes de raquitismo, con entidades muy diferentes en que se afecta el metabolismo óseo. La mayoría son fosfopénicos, por
trastornos en el metabolismo del fosfato.
Raquitismos vitamina D
dependientes
Son dos entidades raras que se consi- deran errores congénitos del metabolismo. Son de herencia autosómica recesiva. Se caracterizan por la falta de acción del cal- citriol, y, por tanto, se traducen en raqui- tismos calcipénicos.
En el pasado se trataban con dosis masivas de vitamina D y de ahí, el nombre de “dependencia”.
Raquitismo hereditario pseudocarencial o vitamina D dependiente tipo I Se debe a un defecto en la función de la enzima 1 alfa-hidroxilasa renal, que cataliza el paso de calcidiol a cal- citriol, debido a una mutación en el gen CYP27B1, en el cromosoma 12. Por causas desconocidas, el lactante parece sano hasta los 6 meses aproxi- madamente, momento en que desarro- lla clínica marcada de raquitismo, fallo de medro e hipotonía(14). Los hallazgos bioquímicos son similares al raqui- tismo carencial, salvo en los niveles de 25-hidroxicalciferol, que son normales, y los niveles de calcitriol, muy dismi- nuidos o ausentes. Es característica la hipocalcemia marcada. Están descritos unos 100 pacien- tes en la literatura. Actualmente, el tratamiento de elección es el calcitriol sintético, como terapia sustitutiva, manteniéndolo de por vida. Se consi- gue una rápida corrección de las alte- raciones bioquímicas y óseas, sin que se hayan descrito efectos secundarios significativos (14).
Raquitismo hereditario vitamina D resistente o vitamina D dependiente tipo II El defecto genético se encuentra en el receptor nuclear de la vitamina D, por lo que se produce una resisten- cia periférica parcial o total a la acción del calcitriol (17). Se han descrito múl- tiples tipos de mutaciones que afectan a dicho receptor, tanto en el dominio de unión a la vitamina D, como en la zona de unión al ADN. La clínica
se caracteriza por variar en gravedad dependiendo del tipo de mutación. Las que afectan a la unión con el calcitriol suelen asociarse a resistencia parcial, con buena respuesta terapéutica a dosis masivas de vitamina D o sus análogos, mientras que si la mutación afecta a la zona de unión génica, la resistencia es completa y no existe ningún tipo de respuesta a la vitamina D. A nivel bioquímico, se caracteriza por unos niveles muy elevados de cal- citriol, lo que marca la diferencia con el raquitismo pseudocarencial. Otro dato clínico característico es que muchos de los niños afectados tienen alopecia en distinto grado, desde universal, hasta un cabello escaso, o alopecias parchea- das. La alopecia no es patognomónica, pero cuando está presente orienta el diagnóstico. Se asocia a mutaciones del VDR que afectan a la zona de unión al ADN(17). Las resistencias parciales pueden responder a dosis masivas de vitamina D, de calcitriol o de 1 alfahidroxivi- tamina D, junto a calcio. Si fracasa esta terapia, se utiliza tratamiento con calcio a grandes dosis. Inicialmente, se prueba con calcio oral, que puede ser absorbido a nivel intestinal por una vía independiente de la vitamina D. Si esto no es suficiente para mantener la normocalcemia, se utiliza calcio intra- venoso. La mayoría de los pacientes, al finalizar el crecimiento, se pueden mantener asintomáticos con calcio oral. Está en estudio clínico el uso del cina- calcet, un calcimimético que podría utilizarse como terapia adyuvante con el fin de suprimir el hiperparatiroi- dismo secundario y poder disminuir las dosis de calcio (17).
Raquitismos
hipofosfatémicos
Son enfermedades genéticas o adqui- ridas, en las que existe un déficit de fos- fatos, la mayoría de las veces por pérdidas renales. La calcemia y la PTH son norma- les. Su tratamiento se basa en aportes ora- les de fosfatos, junto a calcitriol (18).
Son un conjunto heterogéneo de entidades, unas genéticas y otras adquiridas, que se caracterizan por desarrollar raquitismo debido a alte- raciones en el metabolismo del fos- fato, bien por insuficiente absorción intestinal, bien por aumento de las pérdidas renales (18)^. Se caracterizan por hipofosfatemia marcada y, a dife- rencia de los anteriores, no presentan alteración del calcio ni de la PTH. La causa más frecuente es la pérdida renal de fosfatos, en muchas ocasiones, causada por la elevación en sangre de una hormona, el FGF23(19). La clínica puede confundirse con el raquitismo carencial. Radiográficamente, se encuentran los hallazgos raquíticos de los cartí- lagos de crecimiento, pero suele estar ausente la osteopenia. La base del tra- tamiento es el aporte de fosfato oral, usualmente junto con calcitriol oral (Tabla VI). Está en fase de ensayo clí- nico el uso de anticuerpos antiFGF para los casos con aumento de este. Entre las formas genéticas, conoci- das como raquitismos hipofosfatémi- cos hereditarios, destaca el ligado al X, que constituye la segunda causa en frecuencia de raquitismo tras el défi- cit de vitamina D. Las demás formas hereditarias son muy raras (Tabla I).
Algunos de los raquitismos hipo- fosfatémicos más representativos son:
Raquitismo hereditario hipofosfatémico ligado al X Es la forma de raquitismo heredi- tario más frecuente, afectando a 1 de cada 20.000 nacidos vivos. Se debe a una mutación en el gen PHEX, en el brazo corto del cromosoma X, lo que produce aumento en los niveles cir- culantes del FGF23 (18)^. La herencia es dominante ligada al X, con lo que existen más mujeres que hombres afec- tados. Más del 30% son mutaciones de novo, en pacientes sin antecedentes familiares (19). La severidad de la enfer- medad varía mucho de unos pacientes a otros, sobre todo en las mujeres, desde hipofosfatemia asintomática a raqui- tismo y osteomalacia. Se inicia normalmente en los dos primeros años, nunca antes de los 4- meses. Es típica la incurvación de piernas y el retraso de crecimiento. También, son frecuentes las alteracio- nes dentarias, con abscesos dentales. No suele haber hipotonía ni debilidad muscular. Puede haber entesopatía (calcificaciones en tendones y liga- mentos) y dolor óseo en adultos. En algunos niños, se encuentra elevación ligera de la PTH de causa desconocida, que puede entorpecer el diagnóstico. El t rata miento se basa en el aporte de fosfatos orales. Depende del paciente, su afectación clínica y su momento de crecimiento, ya que deben balancearse los beneficios (crecimiento correcto, corregir las deformidades y evitar síntomas) con: los efectos secun- darios, la nefrocalcinosis y el hiperpa- ratiroidismo secundario (20).
Tabla VI. Raquitismos hipofosfatémicos con elevación del FGF23, patogénesis y tratamiento
Tipo de raquitismo Patogénesis FGF23 sérico Tratamiento RHH ligado al X Mutación en gen PHEX Elevado P y Calcitriol RHH Autosómico Recesivo Mutación en gen^ DMP1^ Elevado^ P y Calcitriol RHH Autonómico Dominante Mutación en gen FGF23 Elevado P y Calcitriol Osteomalacia tumoral Producción tumoral de FGF23 Elevado Resección tumor RHH con hipercalciuria Mutación NaPiIIc Normal P solo
RHH: raquitismo hereditario hipofosfatémico. NaPiIIc: cotransportador Na-P del túbulo proximal. P: fosfatos orales.
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Bibliografia comentada
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Revisión muy interesante sobre el raquitismo en su conjunto, tanto carencial como hipofosfaté- mico, con actualización de los conocimientos sobre su patogénesis.
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- Glorieux FH, Pettifor JM. Vitamin D/ dietary calcium deficiency rickets and pseudo-vitamin D deficiency rickets. Bonekey Rep. 2014; 19(3): 524. Buena revisión sobre los raquitismos calci- pénicos, incidiendo especialmente en el ra-
quitismo carencial por dieta baja en calcio, el raquitismo pseudocarencial y sus diferencias con el raquitismo clásico por deficiencia de vitamina D.
- Masvidal R M, Ortigosa S, Baraza MC, García-Algar O. Vitamina D: fisiopatología y aplicabilidad clínica en pediatría. An Ped (Barc). 2012; 77: 279.e1-10. Extensa revisión en español de la vitamina D, su metabolismo, funciones y deficiencia.
- Goretti M, Penido MG, Alon US. Hypophosphatemic rickets due to perturbations in renal tubular function. Pediatr Nephrol. 2013. Artículo muy útil para entender los raquitis- mos hipofosfatémicos en su conjunto y, ade- más, con apartados especiales para los tipos más frecuentes.
Niño de 15 meses, que acude a la consulta de revisión del programa del niño sano. La madre se queja de que no anda sin apoyo todavía y le ve muy torpe. Ella cree que es porque tiene las piernas muy arqueadas. No comenta ningún otro hecho de interés. Antecedentes familiares Madre de religión musulmana, viste ropas que tapan todo el cuerpo. Piel pigmentada. Antecedentes del niño Antecedentes perinatales sin interés. Parto eutócico. Desarrollo psicomotor lento considerado dentro de los límites normales, no gateo, bipedestación a los 13 meses. Infec- ciones respiratorias de repetición, dos neumonías que no precisaron ingreso hospitalario. Lactancia materna exclusiva prolongada, en este momento mantiene lactancia materna junto a alimentación complementaria. No toma lácteos suple- mentados con vitamina D. Profilaxis con vitamina D pautada desde el centro de salud administrada de manera muy irre- gular hasta los 3 meses. No pasa mucho tiempo al aire libre. Exploración física Buen estado general, palidez de piel y mucosas, no exan- temas. Peso en percentil 3. Talla en percentil 3. Ausculta-
ción cardiopulmonar normal. Abdomen blando, depresible, muy globuloso. Genu varo marcado, con tibias arqueadas. Muñecas y tobillos muy prominentes. Exploración neurológica normal, salvo leve hipotonía de tronco. Fontanela amplia. Se realizan estudios complementarios cuyos resultados son los siguientes:
Analítica de sangre Hemoglobina: 10,5 gr/dL; MCV: 70.4 fl; MCH: 20 pg; RDW: 15,5%. Leucocitos: 7.560 x 10^3 /uL; plaquetas: 358 x 10 3 /uL. Glucosa: 95 mg/dL; urea: 11 mg/dL; creatinina: 0,25 mg/dL; calcio: 10,5 mg/dL; fosfato: 2,5 mg/dL; cloru- ros: 101 mmol/L; sodio: 142 mmol/L; potasio: 4,5 mmol/L. AST: 32 U7L; ALT: 30 U/L; Fosfatasa alcalina: 1.000 U/L. PCR: 0,26 mg/dL. PTHi: 84 pmol/L. 25OHD: 6 ng/mL. 1, (OH) 2 D 30 pg/mL (rango 24-56).
Radiografía de muñeca Imagen en cáliz de epífisis del radio. Desflecamiento de la línea metafisaria. Desmineralización de la diáfisis de radio. Radiografía de rodilla y tibias: incurvación tibial con sig- nos de desmineralización. Desflecamiento en línea metafi- saria distal del fémur.
Caso clínico
Algoritmo. Aproximación diagnóstica al raquitismo
Bajos: R. POR DéFICIT DE VITAMINA D
Buena respuesta: confirma el diagnóstico
Fosfaturia baja Reabsorción P normal
Hipercalciuria: RHH con hipercalciuria
Presencia de glucosuria, bicabonaturia... Síndrome de Fanconi
Déficit nutricional de P Ver nivel de FGF23 sérico
Fosfaturia alta Disminución de TP/GFR
Mala respuesta: replantear diagnóstico
Tratamiento con colecalciferol
Fosfatos en orina TP/GFR
Normal o bajo Alto: RHH ligado al X, AD o AR Osteomalacia tumoral
Normales: Ver nivel de calcitriol
Muy bajo: R. VIT D DEP I
Muy alto: R. VIT D DEP II
Normal: POR DIETA BAjA EN CALCIO
Nivel de 250HD
Raquitismo fosfopénico
Raquitismo calcipénico:
- PTH muy elevada
- P disminuido
Raquitismo fosfopénico:
- PTH muy elevada
- P disminuido
Sospecha raquitismo:
- Clínica compatible
- Elevación Fosfatasa alcalina
- Alteración radiográfica
R: raquitismo; TP/GFR: reabsorción tubular de fosfato por 100 ml de filtrado glomerular; RHH: raquitismo hipofosfatémico hereditario.
