Consideraciones regulatorias para el uso de plasma convaleciente en la emergencia COVID-19, Tesinas de Salud Pública

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Consideraciones regulatorias sobre la autorización del

uso de plasma convaleciente (PC) para atender la

emergencia COVID- 19

Co n ten id o Resumen 3 Antecedentes 3 Objetivo 4 Justificación para considerar el uso de plasma convaleciente 4 Consideraciones generales a. Respecto al uso clínico de plasma convaleciente 5 b. Respecto a los establecimientos de sangre destinados a la obtención, procesamiento y distribución del plasma de convalecientes 6 c. Respecto a los donantes, la colecta, procesamiento, etiquetado de plasma convaleciente. 6 d. Respecto a los criterios para la inclusión de los pacientes a tratar 7 e. Respecto a la monitorización de resultados orientados a la determinación de la seguridad y eficacia del producto y la comunicación rápida de las mejores prácticas 7 Glosario 9 Referencias 10

países con base en la experiencia de brotes y emergencias anteriores, y cumpliendo las orientaciones éticas pertinentes han justificado en situaciones extraordinarias el uso de PC como una intervención no probada en contextos de “uso controlado en situaciones de emergencia de intervenciones experimentales y no registradas" ( Monitored Emergency Use of Unregistered and Investigational Interventions, MEURI por sus siglas en inglés) (14,15). El uso experimental de PC no constituye al momento un tratamiento convencional (1 6 ) en COVID- 19 y su utilidad tiene limitadas evidencias (17,18). Este uso experimental implica que se deben seguir protocolos aprobados para ensayos controlados que garanticen el cumplimiento de las condiciones técnicas, así como los principios éticos ( 12 - 15 ). Así mismo, resulta necesario llevar a cabo una evaluación detallada de los riesgos y beneficios asegurándose que los servicios pertinentes tengan capacidad suficiente para extraer, procesar, almacenar y administrar de forma segura y con aseguramiento de calidad el plasma convaleciente ( 16 ). O b jetivo El objetivo de este documento es ofrecer recomendaciones y referencias sobre obtención y uso experimental de plasma proveniente de donantes “convalecientes” del COVID-19, tomando en consideración aspectos relevantes como la seguridad del donante, la seguridad del paciente y del personal sanitario involucrado en el proceso, además de obtener un producto sanguíneo de calidad y seguro. Así mismo, facilitar la producción de evidencia científica calificada para el uso de este producto en situaciones de epidemia. Otros productos como concentrados de inmunoglobulina a pequeña escala, o inmunoglobulinas purificadas, no son abordados en este documento. Ju stificació n p ara co n sid erar el u so d e p lasma co n valecien te La transfusión de PC ha recibido una atención renovada dada la aparición de COVID - 19 (SARS-CoV-2) (8,13,15,16), pese a que la evidencia acumulada hasta la fecha no posee la robustez y la calidad necesaria para respaldar este tratamiento como efectivo, ya sea como tratamiento único o en combinación con otros tratamientos. La evidencia disponible proviene principalmente de diseños de investigación no aleatorios y con alto riesgo de sesgo ( 3 ). Por ello, los estudios a desarrollar deben evaluar la seguridad y la eficacia del PC en el contexto de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) robustos, bien diseñados, aprobados por comités de ética y específicos para el tratamiento de la enfermedad COVID- 19 (9-11,15). En las condiciones de la actual pandemia de COVID- 19 con considerable mortalidad y la falta de una opción de tratamiento comprobada o de una vacuna preventiva, es una prioridad de salud pública global considerar opciones potencialmente útiles. El adecuado diseño experimental puede favorecer el avance en la confirmación de evidencias respecto de la utilidad de estas opciones. En el presente caso, el conocimiento previo sobre la inmunización pasiva respaldado por la experiencia previa y reciente ( 3 - 6 , 17 - 21 ) puede abrir la posibilidad de que el uso de plasma de pacientes con COVID- 19 , obtenidos de personas convalecientes pueda ser efectivo en el tratamiento o prevención de la infección por SARS-CoV-2.

Dicha investigación debe considerar asimismo las comorbilidades y las múltiples variables de tratamientos e intervenciones asociadas al paciente hospitalizado con COVID-19, como son el uso de corticosteroides, los antibióticos para infecciones asociadas, medicamentos experimentales como los antivirales, los biológicos, la IGIV y otros en estudio ( 7 ). Además, las iniciativas de investigación deben considerar y proveer los procedimientos adecuados para evitar en el receptor el riesgo de infecciones transmitidas por transfusiones (ITT), como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), así como el riesgo de estas infecciones para el personal de los servicios de sangre ( 16 ). De igual manera, permitirán aprovechar y evaluar la infraestructura y la capacidad de los servicios de sangre para recolectar y manejar los inventarios de PC para atender las necesidades. Los resultados de esta investigación podrán informar los procesos y la infraestructura necesaria para hacer esta intervención viable en los servicios de salud, para que los mismos hagan parte de las opciones de preparación para el manejo de un evento epidémico como el actual (22). Co n sid eracio n es gen erales a) Respecto al uso clínico de plasma convaleciente Un enfoque experimental basado en un protocolo de investigación o en un protocolo para uso monitorizado en situaciones de emergencia (previa revisión y aprobación de un comité de ética) en lugar de un enfoque de práctica médica incierta para el uso empírico de plasma convaleciente en el tratamiento de COVID- 19 (2,8,12,13), generará mayores ventajes para la seguridad del paciente y para facilitar la recopilación de información científica útil. Este enfoque estará fundamentado en las siguientes consideraciones:

• La seguridad y la eficacia del plasma convaleciente no están actualmente probadas en el contexto de esta pandemia. La recolección y el uso clínico de este producto deben, por tanto, seguir los principios éticos (incluyendo el consentimiento informado de donantes y pacientes); la correspondiente aprobación institucional del protocolo de investigación previsto, así como las condiciones de procesamiento y análisis del plasma. También es importante el compromiso de recopilar e informar los resultados alcanzados independientemente de que sean positivos o negativos respecto de la eficacia y seguridad de la intervención (1 2 - 14 ,16).
• Un mecanismo o programa organizado y el control de la autoridad reguladora permitirán establecer un uso seguro del PC y determinar el grado de eficacia de esta terapia (16).
• Se deberán aplicar todos los criterios de selección de donantes que permitan asegurar la prevención de las enfermedades transmitidas por transfusión, la seguridad del donante y la calidad del producto referidas en las guías internacionales ( 16 ).
• Deberán seleccionarse instituciones con capacidad para realizar la recolección de plasma convaleciente, sin afectar las operaciones permanentes de recolección, procesamiento y distribución para asegurar que la obtención de PC no afecta la disponibilidad de sangre para los diferentes eventos que requieren transfusión.
• Desarrollen un protocolo que considere estas recomendaciones y aquellas que sean pertinentes a la luz de la evidencia científica actual. Protocolos específicos pueden encontrarse en:

• Se recomienda el uso de plasma tratado para reducción de patógenos (U.V, solvente detergente u otro aprobado para uso en plasma), o plasma mantenido en cuarentena (2 7 ).
• De ser posible se hará la cuantificación de anticuerpos anti SARS-CoV-2 en el plasma obtenido. Si no se pueden obtener los títulos de anticuerpos neutralizantes por adelantado, se debe almacenar una muestra del plasma convaleciente donado para su determinación posterior.
• Se garantizará la trazabilidad del producto en toda la cadena transfusional desde el donante hasta el receptor.
• El etiquetado además de los requisitos definidos en las normas locales deberá indicar su uso experimental, y las consideraciones especiales si fueron aplicadas, como pruebas moleculares de reacción en cadena de la polimerasa o de detección de ácidos nucleicos (PCR o NAT) con resultados Negativos para SARS-CoV-2, o si el plasma ha sido tratado para la reducción de patógenos o inactivado o en cuarentena y la fecha de vencimiento (15,16,28).
• El intervalo de donaciones será establecido para proteger la salud del donante y acorde con el método de extracción utilizado (sangre total o aféresis). Los demás componentes obtenidos en el procedimiento de extracción de sangre total no serán utilizados para uso transfusional.
• Las condiciones de almacenamiento, transporte y manejo serán similares a las establecidos para el manejo de productos de plasma manteniendo la clara identificación y separación del plasma convaleciente para uso experimental ( 5 ,2 9 )
• La vigencia del plasma convaleciente será establecida considerando el protocolo de uso experimental y considerando la temperatura de almacenamiento (–18ºC o mayor, duración 1 año). Plasma descongelado (2 a 6 ºC, 24 horas de duración) ( 29 ).
• La liberación del plasma convaleciente para uso experimental deberá ser ABO compatible con el posible receptor. d) Respecto a los criterios para la inclusión de los pacientes a tratar Es necesario definir el tipo de paciente a tratar y, además, establecer prioridades para el uso clínico del plasma convaleciente (pacientes recién ingresados o con pocos días de inicio de síntomas versus pacientes con enfermedad avanzada, e incluso eventualmente personal sanitario). Diversas investigaciones han encontrado que la terapia inmunológica pasiva generalmente es más efectiva cuando se administra tempranamente en el curso de la enfermedad (8,19, 30 ), y se pueden requerir menos dosis que las necesarias para el tratamiento de la enfermedad establecida; los estudios empíricos sobre plasma convaleciente sugieren que su utilización en los primeros días de los síntomas o recientemente hospitalizados pueden tener mejor respuesta ( 16 ,1 9 , 27 ). e) Respecto a la monitorización de resultados orientados a la determinación de la seguridad y eficacia del producto y la comunicación rápida de las mejores prácticas La monitorización y el informe de los resultados del paciente deben incluir indicadores de seguridad y eficacia ( 16 ), algunos de estos indicadores de resultado pueden ser: mortalidad, tiempo de estancia hospitalaria, carga viral o tiempo para negativizar una prueba molecular SARS-CoV- 2 , ( 18 ) y la aparición de eventos adversos como TRALI, reacciones de frío, fiebre, reacción alérgica o sobre carga circulatoria y posibles exacerbaciones de los síntomas en algunos pacientes gravemente enfermos ( 30 - 32 ).

Recomendaciones adicionales y algunas variantes a lo propuesto pueden encontrarse en los documentos adjuntos y en particular en: Position Paper on Use of Convalescent Plasma, Serum or Immune Globulin Concentrates as an Element in Response to an Emerging Virus * (WHO, BRN, 2017) (16).

Referen cias

1. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 51. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200311-sitrep- 51 - covid- 19.pdf?sfvrsn=1ba62e57_
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6. Cheng Y, Wong R, Soo YO, Wong WS, Lee CK, Ng MH, Chan P, Wong KC, Leung CB, Cheng G. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005 Jan;24(1):44-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7088355/
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8. Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest; 2020. 130(4):1545-
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13. Organización Panamericana de la Salud. 2020. COVID-19. Orientación ética sobre cuestiones planteadas por la pandemia del nuevo coronavirus (COVID-19). Washington, D.C.: OPS; 2020. Disponible en https://www.paho.org/es/documentos/orientacion-etica-sobre-cuestiones-planteadas-por-pandemia-nuevo- coronavirus-covid- 19 )
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