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Arch Argent Pediatr 2019;117(3):e232-e242 / e
Origen perinatal de enfermedades del adulto
Perinatal origin of adult diseases
a. Profesor honorario de la Universidad de Buenos Aires
Correspondencia: Dr. Horacio Lejarraga: cursotesis07@gmail. com
Financiamiento: Ninguno.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 13-11- Aceptado: 20-11-
RESUMEN Se describen tres adelantos interrelacionados: el concepto de períodos críticos, la hipótesis de Barker y los mecanismos epigenéticos involucrados. Los primeros son intervalos temporales genéticamente programados, vinculados a procesos fisiológicos ligados al crecimiento y desarrollo físico del individuo (habilitación de vías nerviosas, replicación neuronal), a procesos relacionados con el apego madre-hijo, la lactancia, la socialización y el aprendizaje. La hipótesis de Barker sostiene que la desnutrición, en la etapa perinatal, se asocia a mayor mortalidad por enfermedad cardiovascular y a las alteraciones metabólicas que condicionan dicha enfermedad (síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hipertensión). Esta asociación es secundaria a las alteraciones nutricionales que desencadenan mecanismos epigenéticos de metilación de bases del ADN o de histonas. Los cambios epigenéticos son permanentes y pueden tener efectos transgeneracionales, al afectar el ambiente perinatal en donde crece la descendencia, hecho relevante en países con poblaciones que viven en condiciones socioeconómicas desfavorables. Palabras clave: enfermedades cardiovasculares, desnutrición fetal, recién nacido de bajo peso, síndrome metabólico, epigenética.
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2019.e Texto completo en inglés: http://dx.doi.org/10.5546/aap.2019.eng.e
Cómo citar: Lejarraga H. Origen perinatal de enfermedades del adulto. Arch Argent Pediatr 2019;117(3):e232-e242.
INTRODUCCIÓN
E n l a s ú l t i m a s d é c a d a s , h a habido importantes adelantos en el conocimiento de las consecuencias que tienen para el adulto algunas experiencias de salud tempranas, que ocurren, principalmente, en el período perinatal. Los adelantos descritos en este artículo son tres:
- el descubrimiento de los períodos críticos, 2) los efectos alejados de lesiones nutricionales y psicosociales durante el período perinatal y 3) los mecanismos epigenéticos subyacentes. Los tres avances están íntimamente
relacionados, y es por ello por lo que se ha preparado este escrito con el objetivo de reforzar los puentes de conocimiento entre la pediatría y la medicina del adulto.
Períodos críticos En 1973, Konrad Lorenz, etólogo austríaco, recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología por sus estudios sobre la conducta de algunas aves, entre ellos, los gansos. Uno de sus experimentos más importantes consistió en explorar por qué los gansos caminaban e, incluso, nadaban en fila india. Descubrió, así, que tenían un programa genético por el cual, durante la primera hora después de romperse el huevo, el gansito establecía el apego con el primer ser vivo que veía. Lógicamente, el primero era la madre gansa y, si esto ocurría, caminaría en fila india detrás de ella el resto de su vida ( véanse las Figuras 1 y 2 ). E l e x p e r i m e n t o c o n s i s t i ó , b á s i c a m e n t e , e n r e e m p l a z a r l a presencia de la madre por la del investigador mismo en el momento de romperse el huevo, y se obtuvo el resultado esperado: los gansitos caminaron prolijamente en fila detrás de Konrad Lorenz, tal como se ilustra en la Figura 3 , mientras la madre gansa quedaba fuera del campo de la foto, ajena al drama. 1 C o n e s t e c o n c e p t o , L o r e n z describió algo sobre lo cual ya habían trabajado los biólogos (y también Sigmund Freud): el concepto de período crítico , durante el cual ciertos estímulos del ambiente producían un imprint , o sea, una marca impresa, indeleble, que determinaba en forma irreversible la conducta futura del individuo en relación con un ser específico (madre, hijo, etc.).^2
Dr. Horacio Lejarragaa
Artículo especial
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Hay muchos ejemplos en el campo de la etología. Si se retira el ternero recién nacido de la vaca madre por una semana a partir del momento de su nacimiento y se lo alimenta con mamadera en una casa alejado de la madre, cuando se lo devuelve al campo, va a ser incapaz de seguir al rebaño porque no habrá hecho el apego con animales de su propia especie en el período crítico de los primeros días.3- Si a una oveja que recién dio a luz se le acerca un corderito de otra madre, lo va a aceptar para que mame, siempre que eso ocurra en las primeras horas después del parto. En cambio, si se le acerca el corderito nacido de otra oveja dos días después del parto, la oveja madre no va a aceptar ni ese corderito ni ningún otro. Hay un período crítico para las ovejas después del parto, para generar apego al recién nacido y, así, posibilitar el amamantamiento.^4 Los perros parecen tener dos períodos críticos. Uno ocurre en las primeras dos semanas y tiene que ver con el apego y el amamantamiento. El segundo, un poco variable, pero, aproximadamente, entre la cuarta y la octava semanas de vida, está al servicio de la socialización, es decir, el perro va a reconocer como familiar (amigable, no peligroso) todas las especies que vea en ese período, incluso el hombre.3, ¿Qué ocurre en los humanos? En nuestra especie, los estudios son más difíciles porque, además de un núcleo de programación biológica que se podría llamar robótico , nuestra conducta está modulada por un nivel de integración psicológico muy complejo y por otro nivel, más complejo aun, de integración social.
La obra de Klaus y Kennel del año 71 describe los estudios realizados en madres a quienes se les puso el recién nacido sobre el cuerpo con contacto íntimo ( piel a piel ) en la primera hora después del parto y durante varios días subsiguientes. Algunos meses después, estas madres amamantaron durante más tiempo y, ante la pregunta “¿cómo es su bebé?”, utilizaron muchos más adjetivos positivos (“es tierno, es dulce, es cariñoso, etc.”) que las madres cuyo recién nacido había sido remitido a la nursery inmediatamente después del parto. Estos autores narran también el episodio ocurrido en una maternidad de Israel, en la que dos recién nacidos se dieron intercambiados por error a sus respectivas madres. Luego de quince días,
F igura 1. Madre ganso con sus polluelos
Fuente: https://vigocanes.blogspot.com/2010/11/konrad- lorenz-y-la-impronta.html (consulta: 20/9/2018). Los gansos caminan en fila india siguiendo los pasos de su madre.
F igura 2. La madre gansa, presente, esperando que se rompa el huevo
Fuente: https://www.google.com.ar/search?q=ganso+huev o&tbm=isch&source=iu&ictx=1&fir=LC1CBUBZcYxe_M% 52ClLRund9O61PPNM%252 (consulta: 20/9/2018). Al abrirse el huevo, lo primero que el gansito ve es la gansa madre.
F igura 3. Konrad Lorenz, liderando la fila de gansitos
Fuente: Konrad Z. Lorenz. Foto: De Thomas D. Mcavoy/ The LIFE Picture Collection/Getty Images). doi:https// gettyimages.com/licence/50347572. (Consulta: 20/9/2018). La foto muestra a Konrad Lorenz caminando, seguido por la fila de gansitos.
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ciertos procesos del desarrollo infantil. Si bien la recta de regresión B muestra una tendencia decreciente continua, cuando se descompone la recta en dos secciones (recta A ), muestra dos tendencias: una casi horizontal, que permite afirmar que, si la operación se hace dentro de las primeras 5 semanas, la agudeza visual se mantiene normal. Es después de ese límite que comienza a decrecer. 13, Todo cirujano de oído sabe que es ideal que el implante coclear en los niños se haga antes de los 18 meses porque, después de esa edad, cuanto más se retrasa, mayor dificultad tendrán para desarrollar un lenguaje normal. Si el implante se hace después de los siete años, aproximadamente, ya es imposible que se desarrolle un lenguaje simbólico.^15 Hay períodos críticos para la constitución de un centro de lenguaje para un idioma específico. La fluidez en el habla de un idioma extranjero depende de la edad en que se ha comenzado a aprenderlo. Cuanto más temprano se aprenda, mayor fluidez se adquirirá. Y esto se debe al grado de plasticidad cerebral que existe a distintas edades. Tal vez, la dificultad para aprender a hablar un idioma extranjero sin acento más allá de los 20 años se deba a que, después de esa edad, ya ha ocurrido la poda de sinapsis que permiten pronunciar fonemas típicos de esa lengua. Los períodos críticos existen en todos los seres vivos. Aquellos que modulan fenómenos de orden biológico están vinculados al crecimiento y al desarrollo físico. Algunos de los mecanismos
subyacentes son conocidos, como los períodos ya comentados de replicación neuronal o los períodos críticos vinculados a la sinaptogénesis y la poda sináptica ulterior. Otros, en cambio, tienen un sustrato no bien conocido, como ocurre con los períodos críticos relacionados con el apego, la socialización y la conducta. Algunos autores prefieren llamarlos períodos sensibles porque, en muchos casos, las consecuencias de las lesiones que ocurren en dichos períodos no son del todo o nada , sino que puede haber cierta elasticidad o plasticidad en las consecuencias alejadas.^16 Pero se puede ver un importante mecanismo biológico encontrado hace relativamente poco tiempo, que actúa en la vida prenatal y tiene consecuencias para la salud del adulto.
Hipótesis de Barker En 1989, Barker encontró, en el condado de Hertfordshire (Reino Unido), que los adultos cuyo peso al año de edad era de 12,3 kg o más tenían una mortalidad menor que aquellos que pesaban menos de 8,2 kg. 17,18^ Dedujo, entonces, que el pobre crecimiento y nutrición en el primer año de vida se asociaba a mala salud en la vida adulta. Esta información fue profundizada y reforzada cuando estudió el peso de nacimiento de adultos fallecidos por causa cardiovascular y lo comparó con el peso de nacimiento de adultos fallecidos por otras causas (tumores, accidentes, etc.), y encontró el cuadro que se muestra en la Tabla 1. Se observa una tendencia al aumento
F igura 4. Agudeza visual residual según la edad de operación de catarata congénita bilateral*
- Esquema redibujado de la referencia 13. Después de la 5.ª semana de edad, hay riesgo de déficit permanente en la agudeza visual.
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de la mortalidad a medida que baja el peso de nacimiento. Mientras disminuye el peso al nacer, aumenta la mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV), sin que se modifique la mortalidad por otras causas. La conclusión de Barker fue que la desnutrición en el período perinatal se asociaba a mayor riesgo de ECV en la edad adulta.^19 Después de estos trabajos pioneros, hubo decenas de investigaciones (transversales, longitudinales, retrospectivas, prospectivas) que confirmaron y profundizaron esta hipótesis, y encontraron una asociación entre el bajo peso al nacer (y también el bajo peso en el primer año de vida) y aquellos problemas en el adulto que eran condicionantes de la ECV: obesidad central, 20 resistencia a la insulina y diabetes, 21, hipercolesterolemia,^23 hipertensión arterial^24 y alto riesgo de ECV.25, L o s f a c t o r e s n u t r i c i o n a l e s d e r i e s g o prenatal pueden interactuar con los posnatales, potenciándose o debilitándose mutuamente. Por ejemplo, la rápida ganancia de peso en los primeros meses de vida también se ha asociado al síndrome metabólico y a la obesidad tardía, y la combinación del bajo peso al nacer con la rápida ganancia de peso en los primeros meses de vida se refuerza y se asocia fuertemente a síndrome metabólico en el adulto.^27 No solo el bajo peso al nacer y la ganancia rápida de peso en el primer año se asocian a ECV. Aun con un peso de nacimiento normal, el estrés intenso sufrido por la madre embarazada (y aun antes del embarazo) puede asociarse a enfermedad metabólica del adulto. La placenta contiene sustancias capaces de neutralizar una cantidad determinada de esteroides, pero el estrés materno intenso y crónico puede implicar una secreción demasiado grande de esteroides, lo cual
se asocia, a su vez, a una mayor incidencia del síndrome metabólico del adulto.28, Además del bajo peso al nacer, el bajo peso y la rápida ganancia de peso en el primer año posnatal, hay un cuarto factor de riesgo, a partir de un fenómeno auxológico fisiológico identificado por Rolland-Cachera: el rebote de grasa corporal. Tal como muestra la Figura 5 , en condiciones fisiológicas, en los primeros meses de vida, el bebé experimenta un gran aumento del espesor del pliegue cutáneo (tanto tricipital como subescapular), que tiene su pico máximo alrededor de los 9 meses. Luego, el pliegue cutáneo disminuye paulatinamente hasta alrededor de los 4-5 años y, a partir de allí, los niños experimentan un nuevo empuje de crecimiento del tejido graso, llamado rebote. Un rebote muy temprano, como el que se ilustra en la Figura 5 en dos niños, se asocia a obesidad adulta y síndrome metabólico.^30 L a f i g u r a m u e s t r a l a c u r v a p r o m e d i o (esquemática) del espesor (en mm) del pliegue cutáneo tricipital en los varones. Obsérvese el crecimiento notable de la grasa corporal durante los primeros meses de vida, para disminuir lentamente a partir de esa edad. Alrededor de los seis años (flecha f ), hay un empuje de crecimiento de la grasa. Hay niños (como los de las curvas a , línea continua, y b , línea punteada) que hacen el rebote más tempranamente que la curva promedio. Estos niños también tienen mayor riesgo de ECV en la vida adulta.^30 El riesgo de ECV no solo se ha encontrado asociado a desnutrición temprana, rápida ganancia de peso en el primer año y rebote temprano de la grasa corporal, sino que, en estudios poblacionales, se encuentra asociado a adversas condiciones de vida en la infancia, tales como pobres condiciones socioeconómicas o de vivienda desfavorables,^31 hallazgos que, en cuanto a grupos de población, son compatibles con los resultados arriba comentados. Es por ello por lo que Barker insistió en que las causas subyacentes a la asociación entre ECV y condiciones de vida (pobreza, vivienda deficiente, etc.) debían buscarse en el vínculo directo de la ECV y el peso de nacimiento y las condiciones nutricionales y de crecimiento en la vida perinatal. 18 Hay otro efecto importante del bajo peso al nacer sobre el desarrollo del niño: su impacto sobre la maduración física. Los nacidos con bajo peso, o que muestran alta ganancia de peso en el primer año de vida, además del riesgo
Tabla 1. Mortalidad (estandarizada por causas) según el peso de nacimiento*
Peso de nacimiento (£) ECV Otras causas** < 5,5 119 118 6,5 95 99 7,5 105 101 8,5 82 110
8,5 74 127
***** Tabla extraída de Barker (referencia 17). £: libras. Se muestra la tendencia al aumento de la mortalidad a medida que baja el peso de nacimiento. **ECV = enfermedad cardiovascular.
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la prevalencia de ECV). Por ejemplo, la insulina actúa sobre el metabolismo de la glucosa, pero también interviene en la regulación del crecimiento fetal. Hay, sin embargo, una creciente evidencia de que este no es el mecanismo. Se ha identificado, al menos, un mecanismo importante: la llamada programación,^42 que consiste en modificaciones de la respuesta a los estímulos de reguladores metabólicos y hormonales. Por ejemplo, la desnutrición fetal produce cambios en la respuesta a la insulina, de manera tal que se necesita más insulina para producir el mismo efecto, es decir, se produce una resistencia a esta.^37
Cambios epigenéticos Esta programación o modificación de la respuesta de receptores hormonales o metabólicos es secundaria a cambios químicos que ocurren en la molécula del ácido desoxirribonucleico (ADN) del fruto de la concepción ante carencias nutricionales y otras lesiones. Si bien estos cambios químicos no modifican la secuencia de bases del ADN (y, por lo tanto, el código genético), sí alteran la expresión de dicho código, silenciando o activando genes y definiendo cómo y cuándo se expresan, por ejemplo, al modificar la afinidad de receptores hormonales. Estos cambios químicos son llamados epigenéticos y consisten, básicamente, en la adhesión de una de cuatro sustancias a las bases del ADN o a las proteínas asociadas –histonas– ( Figura 6 ): l• Metilación (combinación de las bases con radicales metilo). Por ejemplo, un radical metilo se adosa a una molécula de adenina, pero la posición de la adenina en la secuencia de las bases no cambia.
- Acetilación (combinación de las bases con radicales acetilo).
- Ubiquitinación (combinación de las bases o de las histonas con ubiquitina, una proteína asociada a la degradación proteica).
- Fosforilación (combinación de bases con radicales fosfato). En condiciones fisiológicas, las bases púricas o pirimídicas del ADN cuentan, normalmente, con cierta cantidad de grupos metilo asociados, y las modificaciones epigenéticas pueden consistir tanto en el aumento de radicales metilo como en su reducción. Los cambios epigenéticos se dan sin modificar la secuencia de las bases, o sea, sin alterar el código genético, y juegan un rol central en la expresión de los genes al reforzar o activar algunos, silenciar otros y regular cuándo y dónde
se expresan. Estos cambios en la expresión del gen involucrado pueden tener una acción decisiva en una respuesta metabólica determinada. Por ejemplo, la restricción proteica de ratas preñadas reduce la metilación de bases del gen que codifica un receptor de los glucocorticoides (una hormona extremadamente importante en el estrés) en el hígado del fruto de la concepción.^43 Esta reducción de la metilación exagera la respuesta metabólica del hígado al estrés. 44 En un modelo similar, la restricción proteica materna reduce la metilación del gen del receptor de angiotensina en la glándula suprarrenal de la rata, lo que aumenta la capacidad de expresión de este gen, que, a su vez, contribuye a la hipertensión observada en estos animales.^45 Pero las modificaciones químicas de carácter epigenético son de tal naturaleza que sus consecuencias persisten sin que haya necesidad de una exposición continua a las lesiones originales, o sea, aun cuando las condiciones desfavorables originales han desaparecido. La hambruna sufrida por la población de Ámsterdam durante la II Guerra Mundial, en el invierno de 1944-1945, dio lugar a muchos estudios sobre el impacto nutricional de los recién nacidos cuya gestación transcurrió durante un período de extrema carencia alimentaria, que se fue profundizando a lo largo de los meses. Se calcula que murieron por
F igura 6. Esquema de cambios químicos en el ADN con consecuencias epigenéticas
CH Doble hélix del ADN (metilación de la adenina)
CH 3: un radical metilo se adosa a la base guanina, pero sin modificar su posición en la secuencia de bases. Figura obtenida de http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/ DNASpID30001SS.html (consulta: 20/9/2018).
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desnutrición unas 10 000 personas, y se estima una ingesta promedio de la población de 1000 calorías por persona al comienzo del invierno y de 500 hacia el final. Los holandeses que, durante su vida prenatal, estuvieron expuestos a grave carencia nutricional materna en los primeros meses de su propia gestación sufrieron más problemas de salud y obesidad en la edad adulta, 46 pero, adicionalmente, tuvieron un nivel de metilación del gen de la IGF-2 11 mucho menor que el de los controles, sesenta años después del sitio de Ámsterdam.^47 Muchos de ellos, entonces, sufrieron las consecuencias metabólicas de las condiciones prenatales desfavorables. Algunas de estas, por ejemplo, la hipertensión arterial, si ocurren durante la gestación en una mujer que fue de bajo peso, pueden reproducir dichas consecuencias metabólicas en la generación siguiente. E s p o r e l l o p o r l o q u e s e d i c e q u e l a s consecuencias de los efectos epigenéticos pueden ser transgeneracionales. 47 Para revertir el efecto de condiciones prenatales desfavorables, puede ser necesaria más de una generación. Por ejemplo, los inmigrantes de países pobres que han llegado a un país nuevo y viven en él en condiciones más favorables pueden tardar más de una generación en alcanzar la estatura promedio.48, Hay dos períodos en la programación epigenética: la gametogénesis y el desarrollo temprano que precede a la implantación d e l b l a s t o c i s t o. L a r e p r o g r a m a c i ó n m á s importante tiene lugar en la gametogénesis, durante la producción de células germinales (espermatogénesis u oogénesis). Luego de la fertilización, el genoma produce una onda de metilación que es altamente sensible a la exposición de agentes del ambiente: metales pesados, flavonoides, ftalatos, etc. 50 En este sentido, la laxitud en los controles de las empresas que fumigan con agrotóxicos en nuestro país, ahora cada vez más cerca de las poblaciones, resulta un peligro muy grande para la salud general no solamente de quienes sufren el efecto actual del agroquímico agrotóxico, sino para su descendencia.
Consecuencias para la población del siglo XXI El concepto de períodos críticos muestra la importante interacción existente entre la etología y la ciencia del crecimiento y desarrollo humano. La idea de períodos altamente sensibles a influencias del ambiente, que determinan c o n d u c t a s y f e n ó m e n o s a u x o l ó g i c o s y psicosociales irreversibles y esenciales para la
constitución de un adulto normal, es fundacional para la comprensión de la evolución humana y de su conducta. La hipótesis de Barker, y los conocimientos científicos derivados de ella en decenas de estudios, abren una puerta muy amplia de conocimiento y la comprensión del origen prenatal (o, mejor, perinatal) de las enfermedades del adulto. Las carencias nutricionales y otras lesiones responsables de estrés en la madre embarazada que actúan en el período crítico perinatal constituyen un ejemplo central para la investigación de los orígenes en la infancia de las enfermedades del adulto. 51 Ahora se sabe que estas lesiones producen sus efectos a través de la programación de respuestas metabólicas y hormonales, y que esta programación se ejerce a través de cambios epigenéticos. Se presenta un esquema de la secuencia de las consecuencias alejadas de carencias perinatales ( Figura 7 ). L a n u t r i c i ó n m a t e r n a y l o s e s t r e s o r e s psicosociales influencian el estado hormonal y metabólico del ambiente gestacional que actúa sobre el feto en desarrollo. Estas condiciones, a través de la programación , modifican múltiples funciones biológicas que elevan el riesgo adulto de ECV. La lactancia materna es un factor protector de obesidad y, por lo tanto, de ECV. El riesgo de ECV está elevado también por el rápido aumento de peso en el primer año, riesgo que puede ser reducido por la lactancia materna. 52 Algunos de los efectos biológicos sobre el adulto de ambientes tempranos desfavorables pueden, a su vez, comprometer la salud ambiental de la descendencia en el período de la gestación (por ejemplo, la hipertensión materna en el embarazo asociada a bajo peso al nacer de la madre gestante), que perpetúa, de esta manera, perfiles de salud desfavorable a través de generaciones. La naturaleza adaptativa de estos mecanismos es fácil de comprender. Desde el punto de vista de su biología, el recién nacido actual es un ser de la edad de piedra. No ha habido, prácticamente, ningún cambio importante en la constitución biológica del ser humano en los últimos 80 000 años. En ese ambiente paleolítico, con carencia de alimentos, energía y sal, los cambios que se han descrito y que ocurren sobre el embrión y el feto a través de la madre embarazada ( programación ) resultan ser una estrategia que permite al fruto de la concepción enfrentar las carencias mencionadas en la vida posnatal, maximizando la adaptación en el contexto del rango de factores ambientales que, eventualmente, puede tener que enfrentar
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