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Resolución N° 407, por la cual se adopta el Manual de Buenas Prácticas de
Manufactura para la Fabricación de Productos Farmacéuticos (BPM) de la
Organización Mundial de la Salud (OMS)
(Gaceta Oficial N° 38.009 del 26 de agosto de 2004) REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA MINISTERIO DE SALUD Y DESARROLLO SOCIAL Caracas, 17 de agosto de 2004 194° y 145° RESOLUCIÓN N° 407 El Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la República Bolivariana de Venezuela en ejercicio de las atribuciones que le confiere la Constitución, Artículos 1, 83, 84; Ley Orgánica de Salud Artículos 32 y 33 y la Ley de Medicamentos Artículos 1, 2, 47 y 49, los cuales regulan la materia relacionada con las Buenas Prácticas de Manufactura, de las empresas que elaboran medicamentos en el país. CONSIDERANDO Que la Ley Orgánica de Salud en su Capítulo IV artículo 32, establece que la Contraloría Sanitaria comprenderá: “El registro, análisis, inspección, vigilancia y control sobre los procesos de producción, almacenamiento, comercialización, transporte de bienes de uso y consumo humano, y sobre materiales, equipos, establecimientos e industrias, destinadas a actividades relacionadas con la salud” y en el Artículo 33, numeral 1 dictamina que: La Contraloría Sanitaria garantizará “Los requisitos para el consumo y uso humano de los medicamentos, psicotrópicos, cosméticos y productos naturales, de los alimentos y de cualesquiera otros bienes de productos de consumo humano, de origen animal y vegetal” y en su numeral 3: Las condiciones para el funcionamiento de los materiales, equipos, edificaciones, establecimientos e industrias relacionadas con la salud. CONSIDERANDO Que la Ley de Medicamentos en el Título II, Capítulo III, artículo 21, determina que: “El Ministerio de Salud y Desarrollo Social exigirá el establecimiento de un Sistema de Aseguramiento que garantice la calidad de los medicamentos, ya sean nacionales o importados, en sus etapas de fabricación, distribución, tenencia, dispensación y expendio en todo el territorio nacional”. CONSIDERANDO Que la Ley de Medicamentos en el Título IV, Capítulo I, artículo 49, establece que: “Para la instalación y funcionamiento de laboratorios farmacéuticos, éstos deberán basar su actividad en procedimientos técnicos - científicos comprobados de acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura de la Industria Farmacéutica, disponer de equipo humano técnico, instalaciones físicas, maquinarias, instrumental y tecnologías apropiadas, así como un laboratorio de Control de Calidad que permita una correcta elaboración de los medicamentos”. CONSIDERANDO Que la Ley de Medicamentos en el Capítulo II, artículo 64, establece que: “El Ministerio de Salud y Desarrollo Social realizará inspecciones periódicas a los establecimientos farmacéuticos, a los fines de garantizar el fiel cumplimiento de la normativa vigente”.
CONSIDERANDO
Que el Acuerdo de Cartagena excluye del concepto de restricciones al comercio, las medidas destinadas a la protección de la vida y salud de las personas. RESUELVE Artículo 1 Se adopta el MANUAL DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA, PARA LA FABRICACIÓN DE PRODUCTOS DE FARMACÉUTICOS (BPM) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), documento WHO, Serie Informes Técnicos N° 823*, Anexo I, que hace parte integral de la presente Resolución, el cual deberá ser de obligatorio cumplimiento por parte de la industria, en los procesos de fabricación y de control de calidad de los productos farmacéuticos elaborados en Venezuela. Artículo 2 La aplicación de las Buenas Prácticas de Manufactura y de Control de Calidad de los Productos Farmacéuticos, deberá estar bajo la dirección técnica de un profesional farmacéutico. Artículo 3 Las Normas de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) anteriormente señaladas son del tenor siguiente: NORMAS DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA CONSIDERACIONES GENERALES Los productos farmacéuticos autorizados deben ser producidos solamente por fabricantes registrados (que posean autorización de fabricación), cuyas actividades sean inspeccionadas regularmente por las autoridades nacionales. Esta guía de las Prácticas adecuadas de fabricación (PAF) deberá usarse como patrón indispensable en el cumplimiento de las condiciones exigidas por las PAF, lo cual constituye uno de los elementos esenciales del Sistema OMS de Certificación de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional y como base para la evaluación de las solicitudes de autorización de fabricación y para la inspección de las instalaciones de producción. Dicha guía puede usarse también para la capacitación de funcionarios encargados de la inspección de medicamentos y la del personal de producción y control de la calidad en la industria farmacéutica. La Guía puede aplicarse a la producción en gran escala de medicamentos en su forma farmacéutica acabada, incluyendo los procesos en gran escala empleados en los hospitales y la preparación de materiales para ensayos clínicos. Las prácticas adecuadas detalladas más adelante deben ser tenidas en cuenta como guías generales 1 y pueden ser adaptadas a las necesidades individuales. No se pretende que la Primera y Segunda Partes de esta guía cubran todos los aspectos referentes a la producción de ingredientes farmacéuticos activos, para los cuales en la Sección 18 se describen los requisitos específicos. La Guía tampoco cubre aspectos de seguridad para el personal involucrado en la fabricación, ya que ello se rige por la legislación de cada país. No obstante, el fabricante es responsable de garantizar la seguridad de los trabajadores. Siempre que sea posible, deben emplearse las denominaciones comunes para las sustancias farmacéuticas designadas por la OMS, juntamente con los demás nombres designados.
Proceso Crítico Proceso que puede causar variación en la calidad del producto farmacéutico. Contaminación Cruzada Contaminación de materia prima, producto intermedio o producto acabado, con otro material de partida o producto durante la producción. Producto Acabado Producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo el envasado en el contenedor final y el etiquetado. Control Durante el Procesado Controles efectuados durante la producción con el fin de vigilar y, si fuere necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto se conforme a las especificaciones, El control del medio ambiente o del equipo puede también considerarse como parte del control durante el procesado. Producto Intermedio Material parcialmente procesado que debe someterse a otras etapas de la fabricación antes de que se convierta en producto a granel. Parenterales de Gran Volumen Soluciones estériles destinadas a la administración por vía parenteral, que tengan un volumen de 100 ml o más, en un solo contenedor de la forma farmacéutica acabada. Fabricación Todas las operaciones que incluyan la adquisición de materiales y productos, producción, control de la calidad, autorización de circulación, almacenamiento, embarque de productos acabados y los controles relacionados con estas operaciones.
1 La palabra “debe (n)” empleada en este texto equivale a una recomendación urgente. Fabricante Compañía que lleva a cabo al menos una de las etapas de la fabricación. Autorización Para Comercializar (licencia del producto, certificado de registro) Documento legal emitido por la autoridad competente en materia de reglamentación farmacéutica, que establece la composición y formulación detalladas del producto y las especificaciones de la farmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final y que incluye detalles sobre envasado, etiquetado y tiempo de conservación. Fórmula Maestra Documento (o conjunto de documentos) que especifique las materias primas con sus cantidades y materiales de envasado y que incluya una descripción de los procedimientos y precauciones que deben tomarse para producir una cantidad específica de un producto acabado, como también las instrucciones para el procesado y el control durante el procesado. Registro Maestro Documento o conjunto de documentos que sirven como base para la documentación del lote (registro de lote en blanco). Envasado Todas las operaciones, incluyendo las de llenado y etiquetado, a las que tiene que ser sometido un producto a granel para que se convierta en un producto acabado. El llenado estéril no sería considerado normalmente como parte del envasado, ya que se entiende por producto a granel el contenedor primario lleno, pero que aún no haya sido sometido al envasado final. Material de Envasado Cualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el envasado de un producto farmacéutico, excluyendo todo envase exterior utilizado para el transporte o embarque. Los materiales de envasado se consideran primarios cuando están destinadas a estar en contacto directo con el producto y secundarios cuando no lo están.
Producto Farmacéutico Todo medicamento destinado al uso humano, o todo producto veterinario administrado a animales de los que se obtienen alimentos, presentado en su forma farmacéutica definitiva o como materia prima destinada a usarse en dicha forma farmacéutica, cuando está legalmente sujeto a inspección en el Estado Miembro exportador y en el Estado Miembro importador. Instrucciones de Procesado Véase la fórmula maestra. Producción Todas las operaciones involucradas en la preparación de un producto farmacéutico, desde la recepción de los materiales, a través del procesado y el envasado, hasta llegar al producto acabado. Garantía de la Calidad Véase la Primera Parte. Control de la Calidad Véase la Primera Parte. Cuarentena Estado de las materias primas o de envasado, o materiales intermedios, o productos a granel o acabados, aislados por medios físicos o por otros medios eficaces, mientras se espera una decisión acerca de su autorización, rechazo o reprocesamiento. Reconciliación Comparación, con un margen de tolerancia por las variaciones normales, entre la cantidad del producto o materiales teóricamente producidos o empleados y la cantidad realmente producida o empleada. Recuperación (o Mezcla) Introducción, en forma total o parcial, de lotes anteriores (o de solventes redestilados y productos similares), que tengan la calidad exigida, en otro lote en una etapa definida del proceso de fabricación. Reprocesado Reelaboración de todo o parte de un lote de producto de calidad inaceptable en una etapa definida de la producción, de tal forma que su calidad se eleve hasta ser aceptable, por medio de una o más operaciones adicionales. Producto Devuelto Producto acabado enviado de vuelta al fabricante. Especificaciones Documento que describe detalladamente las condiciones que deben reunir los productos o materiales usados u obtenidos durante la fabricación. Las especificaciones sirven de base para la evaluación de la calidad. Procedimiento de Operación Normalizado Procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que no necesariamente son específicas para un producto o material determinado, sino de naturaleza más general (por ejemplo: manejo, mantenimiento y limpieza de equipos; comprobación; limpieza de instalaciones y control ambiental; muestreo, e inspección). Algunos procedimientos de esta naturaleza pueden utilizarse como complemento de la documentación específica para un producto, sea ésta una documentación maestra o referente a la producción de lotes. Materia Prima Toda sustancia de calidad definida empleada en la fabricación de un producto farmacéutico, excluyendo los materiales de envasado. Sistema Patrón regulado de actividades y técnicas de acción recíproca, que se unen para formar un todo organizado. Comprobación Acción documentada que demuestra que un procedimiento, proceso, equipo,
adopten los requisitos de las PAF; c) que las responsabilidades gerenciales estén claramente especificadas en las descripciones de trabajo; d) que se tomen las medidas necesarias para la fabricación, provisión y uso de materia prima y de envasado adecuados; e) que se efectúen todos los controles necesarios de las materias primas, productos intermedios y productos a granel, y otros controles, calibraciones, y comprobaciones durante el procesado; f) que el producto acabado sea procesado y controlado correctamente y de acuerdo con los procedimientos definidos; g) que los productos farmacéuticos no sean vendidos ni suministrados antes de que las personas autorizadas (véase también la sección 10.6) hayan certificado que cada lote de producción ha sido fabricado y controlado en concordancia con los requisitos establecidos por las autoridades encargadas de la comercialización y con otras reglamentaciones pertinentes a la producción, control y expedición de los productos farmacéuticos; h) que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el fabricante, distribuidos y subsiguientemente manejados de tal forma que la calidad se mantenga durante todo el periodo de actividad de dichos productos; i) que se establezca un procedimiento de auto-inspección y/o de auditoría de la calidad, mediante el cual se evalúe regularmente la eficacia y aplicabilidad del sistema de garantía de la calidad. 1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad de la calidad de los productos farmacéuticos para asegurar que sean apropiados para el uso previsto, que reúnan los requisitos necesarios para autorizar su comercialización y que no sean riesgosos para el paciente, debido a su inocuidad, calidad o eficacia inadecuadas. Las principales autoridades administrativas son responsables del cumplimiento de este objetivo de calidad, con la participación activa y el compromiso de numerosos departamentos a todos los niveles dentro de la compañía, de los proveedores y de los distribuidores. Para que sea posible alcanzar el mencionado objetivo cualitativo, se debe contar con un sistema de garantía de la calidad de amplio alcance y correctamente aplicado, que incorpore las prácticas adecuadas de fabricación y de control de la calidad. Es preciso que sea plenamente documentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes del sistema de garantía de la calidad deben ser atendidas por personal competente y es necesario que se disponga de recintos, equipos e instalaciones adecuados.
2. PRÁCTICAS ADECUADAS DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS (BPM) 2.1 Dentro del concepto de Garantía de la Calidad, las prácticas adecuadas de fabricación constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización. Las reglamentaciones que rigen las PAF tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producción farmacéutica que no pueden prevenirse completamente mediante el control definitivo de los productos. Esencialmente, tales riesgos son de dos tipos: contaminación cruzada (en particular, por contaminantes imprevistos) y confusión (causada por la colocación de etiquetas equivocadas en los envases). El texto de las PAF exige: a) que todos los procesos de fabricación se definan claramente, se revisen sistemáticamente a la luz de la experiencia y se compruebe que son el medio de fabricar productos farmacéuticos que tengan la calidad adecuada para cumplir con las especificaciones; b) que se comprueben las etapas críticas de los procesos de fabricación y todo cambio significativo que se haya introducido en dichos procesos;
3 Este es un código que rige el ensayo de sustancias químicas con el fin de obtener datos acerca
de sus propiedades y asegurar su inocuidad para el ser humano y para el medio ambiente. Difiere de la descripción de las “Prácticas adecuadas de laboratorio en los laboratorios de control gubernamentales” contenida en el 30_ Informe del Comité de Expertos de la OMS sobre Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas (Serie de Informes Técnicos de la OMS. N_ 748, 1987, Anexo 1). c) que se disponga de todos los medios necesarios, incluyendo los siguientes: i) personal adecuadamente calificado y capacitado; ii) infraestructura y espacio apropiados; iii) equipos y servicios adecuados; iv) materiales, envases y etiquetas correctos; v) procedimientos e instrucciones aprobados; vi) almacenamiento y transporte apropiado; y vii) personal, laboratorios y equipos adecuados para efectuar los controles durante el proceso de producción, bajo la responsabilidad de la gerencia de producción; d) que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e inequívoco, que sea específicamente aplicable a los medios de producción disponibles; e) que los operadores estén capacitados para efectuar correctamente los procedimientos; f) que se mantengan registros (en forma manual o por medio de aparatos de registro) durante la fabricación, para demostrar que todas las operaciones exigidas por los procedimientos e instrucciones definidas han sido en realidad efectuados y que la cantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier desviación significativa debe registrarse e investigarse exhaustivamente; g) que los registros referentes a la fabricación y distribución, los cuales permiten averiguar la historia completa de un lote, se mantengan de tal forma que sean completos y accesibles; h) que el almacenamiento y distribución de los productos sean adecuados para reducir al mínimo cualquier riesgo de disminución de la calidad; i) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la etapa de suministro o de venta; j) que se estudie toda queja contra un producto ya comercializado, como también que se investiguen las causas de los defectos de calidad y se adopten medidas apropiadas con respecto a los productos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan.
3. CONTROL DE LA CALIDAD 3.1 El control de la calidad es la parte de las PAF que se refiere al muestreo, especificaciones y ensayo, como también a los procedimientos de organización, documentación y autorización que aseguren que los ensayos necesarios y pertinentes realmente se efectúen y que no se permita la circulación de los materiales, ni se autorice la venta o suministro de los productos, hasta que su calidad haya sido aprobada como satisfactoria. El control de la calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que debe estar presente en todas las decisiones concernientes a la calidad del producto. 3.2 Todo poseedor de una autorización de fabricante debe contar con un departamento de control de la calidad 4 . Se considera de importancia fundamental que el control de la calidad sea
3.4 La evaluación del producto terminado debe abarcar todos los factores pertinentes, incluyendo las condiciones de producción, los resultados de los ensayos realizados durante el proceso de producción, la fabricación (incluyendo el envasado), la documentación, el cumplimiento de las especificaciones del producto acabado y el examen del paquete final. 3.5 El personal encargado del control de la calidad debe tener acceso a las áreas de producción para llevar a cabo, como sea apropiado, los trabajos de muestreo e investigación.
4. SANEAMIENTO E HIGIENE 4.1 Cada uno de los aspectos de la fabricación de productos farmacéuticos debe ir acompañado de un elevado nivel de saneamiento e higiene, el cual debe abarcar al personal, instalaciones, equipos y aparatos, materiales y recipientes para la producción, productos de limpieza y desinfección y todo aquello que puede ser fuente de contaminación del producto. Todas las posibles fuentes de contaminación deben ser eliminadas mediante un programa amplio de saneamiento e higiene. (Con respecto a la higiene, véase la sección 10, “Personal”, y al saneamiento, la sección 11 “Instalaciones”). 5. VALIDACIÓN 5.1 Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las PAF y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe prepararse y archivarse un informe escrito que resuma los resultados y las conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validación, los cuales se sometan periódicamente a una revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados deseados. Se debe prestar especial atención a la validación de los procedimientos de procesado, pruebas y limpieza. Validación del Proceso 5.2 Los procesos de importancia crítica deben validarse prospectiva y retrospectivamente. 5.3 Siempre que se adopte una fórmula o método de preparación, se deben tomar medidas para demostrar que son adecuados para el procesado habitualmente empleado. Debe demostrarse que el proceso definido, utilizando los materiales y equipos especificados, da como resultado un producto que uniformemente posee la calidad exigida. 5.4 Se debe validar toda modificación importante del proceso de fabricación, incluyendo cualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la calidad del producto y/o la reproducibilidad del proceso. 6. QUEJAS 6.1 Principio. Todas las quejas y otras informaciones relacionadas con productos potencialmente defectuosos deben examinarse cuidadosamente de conformidad con procedimientos establecidos por escrito. 6.2 Debe ser designada una persona que se responsabilice de atender todas las quejas y de decidir qué medidas deben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirle en esa tarea. Si la designación recae en una persona que no sea la misma “persona autorizada”, entonces ésta debe ser informada acerca de toda queja, averiguación o retiro de productos.
6.3 Se debe contar con procedimientos escritos que describan las medidas que deban adoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea retirado, en caso de queja referente a posibles defectos del mismo. 6.4 Toda queja acerca de un defecto en un producto debe ser registrada, incluyendo todos los detalles originales e investigados cuidadosamente. La persona responsable del control de la calidad debe participar permanentemente en el estudio de estos problemas. 6.5 Si se descubre un defecto en un lote o si se sospecha que un defecto existe, se debe tener en cuenta si otros lotes deben también controlarse para determinar si han sido afectados por dicho defecto. En particular deben someterse a control otros lotes que podrían contener sustancias reprocesadas provenientes del lote defectuoso. 6.6 Cuando sea necesario, debe efectuarse un seguimiento, que podría incluir el retiro del producto, luego de la investigación y evaluación de la queja. 6.7 Se debe tomar nota de todas las decisiones y medidas adoptadas como resultado de una queja y referidas a los registros correspondientes al lote en cuestión. 6.8 Los registros de quejas deben ser revisados periódicamente para ver si existe algún indicio de que se repite algún problema específico que deba recibir atención especial, y que tal vez justifique que el producto sea retirado del comercio. 6.9 Se debe informar a las autoridades competentes si un fabricante tiene intenciones de adoptar alguna medida como resultado de un defecto del producto, su deterioro o cualquier otro problema serio de calidad.
7. RETIRO DE UN PRODUCTO 7.1 Principio. Debe existir un sistema para retirar del mercado en forma rápida y efectiva un producto cuando éste tenga un defecto o exista sospecha de ello. 7.2 Debe designarse a una persona como responsable de la ejecución y coordinación de las órdenes de retiro de un producto, que tenga a su disposición el personal suficiente para manejar todos los aspectos del retiro con la debida celeridad. Dicha persona debe ser independiente de los departamentos de venta y organización. Si esta persona es otra que la persona encargada de la autorización del producto, ésta debe ser informada acerca de toda operación de retiro. 7.3 Se debe determinar por escrito el procedimiento de la operación de retiro, el cual debe ser revisado y actualizado periódicamente. La operación de retiro de un producto debe iniciarse con rapidez, al menos al nivel de hospitales y farmacias. 7.4 Se debe notificar inmediatamente a las autoridades competentes de todos los países en los que pudo haber sido distribuido un producto que ha sido retirado del mercado por tener un defecto real o sospechado. 7.5 Para que el retiro del producto sea efectivo la persona responsable del retiro debe tener a su disposición los registros de distribución, los cuales deben contener información suficiente sobre los clientes mayoristas y los destinatarios de la distribución directa (incluyendo, en el caso de los productos exportados, los destinatarios que han recibido muestras para ensayos clínicos y muestras médicas). 7.6 Debe registrarse el desarrollo del proceso de retiro y redactarse un informe sobre el mismo,
pueda llevar a cabo la fabricación contractual de productos, debe contar con la autorización respectiva. 8.10 El contratista no podrá ceder a un tercero en todo o en parte el trabajo que se le ha asignado por contrato sin la previa evaluación y aprobación por el contratante. En todo acuerdo entre el contratista y un tercero se deberá asegurar que éste tenga acceso a la misma información que el contratante, en lo que respecta a la fabricación o análisis de productos. 8.11 El contratista debe abstenerse de llevar a cabo cualquier actividad que pueda disminuir la calidad del producto fabricado y/o analizado para el contratante. El Contrato 8.12 Debe prepararse un contrato que especifique las responsabilidades del contratante y del contratista con relación a la fabricación y control del producto. Las partes del contrato que se refieran a aspectos técnicos del mismo deben ser redactadas por personas competentes que tengan conocimientos suficientes en tecnología y análisis farmacológicos y en las PAF. Las partes contratantes deben manifestar su mutua conformidad con todas las disposiciones relacionadas con la producción y el análisis, las cuales deben conformarse a la autorización de comercialización. 8.13 En el contrato se debe estipular la forma en que la persona responsable de autorizar la circulación del producto asegurará que el lote ha sido fabricado conforme a las exigencias de la autorización de comercialización y que ello ha sido comprobado. 8.14 En el contrato se debe estipular claramente quiénes son la(s) persona(s) responsable(s) de la adquisición, ensayo y expedición de los materiales; de la producción y control de calidad, incluyendo el control durante el procesado y del muestreo y análisis. En lo que respecta al análisis, debe establecerse en el contrato si el contratista habrá de obtener muestras dentro de las instalaciones del fabricante. 8.15 Los registros relacionados con la fabricación, análisis y distribución, como también las muestras de referencia, deben permanecer en manos del contratante o bien estar a su disposición. En caso que se reciban quejas o se alberguen sospechas de que existen defectos en el producto, todo registro que guarde relación con la evaluación de la calidad del producto, debe estar especificado en los procedimientos del contratante relacionados con el retiro del producto del mercado por defectos de fabricación y deberá ser accesible para las partes contratantes. 8.16 En el contrato se debe describir el manejo de las materias primas y productos a granel, intermedios y acabados, en caso de que sean rechazados. Se debe describir asimismo el procesamiento de información, si por el análisis efectuado según contrato se demuestra que el producto analizado debe ser rechazado.
9. AUTOINSPECCIÓN Y AUDITORÍAS DE CALIDAD 9.1 Principio. La autoinspección tiene por objeto evaluar el cumplimiento por parte del fabricante de las PAF en todos los aspectos de la producción y del control de calidad. El programa de autoinspección debe diseñarse de tal forma que sirva para detectar cualquier deficiencia en el cumplimiento de las PAF y recomendar las medidas correctivas necesarias. La autoinspección debe efectuarse en forma regular, pudiendo realizarse también en ocasiones especiales, como por ejemplo en caso de que un producto sea retirado del mercado o sea rechazado repetidas veces, o bien cuando las autoridades oficiales de salud han anunciado una inspección. En el grupo encargado de la autoinspección deben incluirse personas que puedan evaluar el cumplimiento de las PAF en forma objetiva. Todas las recomendaciones referentes a medidas correctivas deben ponerse en práctica. El procedimiento de autoinspección debe documentarse y debe instituirse un
programa efectivo de seguimiento. Puntos de la Autoinspección 9.2 Deben prepararse instrucciones escritas referentes a la autoinspección, a fin de establecer un mínimo de normas y requisitos uniformes que abarquen al menos los siguientes puntos: a) personal b) instalaciones, inclusive las destinadas al personal c) mantenimiento de edificios y equipos d) almacenamiento de materias primas y productos acabados e) equipos f) producción y controles durante el procesado g) control de calidad h) documentación i) saneamiento e higiene j) programas de validación y revalidación k) calibración de instrumentos o sistemas de medición l) procedimientos de retiro de productos del mercado m) manejo de quejas n) control de etiquetas o) resultados de las autoinspecciones anteriores y medidas correctivas adoptadas. Equipo de Autoinspección 9.3 La administración debe designar un equipo de autoinspección formado por personas locales expertas en sus respectivos campos y conocedoras de las PAF. Pueden integrar dicho equipo personas de la compañía o ajenas a ella. Frecuencia de la Autoinspección 9.4 La frecuencia de la autoinspección dependerá de las necesidades de cada compañía. Informe de la Autoinspección 9.5 Una vez terminada la autoinspección debe prepararse un informe sobre la misma, el cual incluirá: a) Resultados de la autoinspección. b) evaluación y conclusiones y c) medidas correctivas recomendadas. Seguimiento 9.6 La administración de la compañía debe evaluar tanto la autoinspección como las medidas correctivas necesarias. Auditoría de la Calidad 9.7 Podría ser conveniente complementar la autoinspección con una auditoría de calidad, que consiste en un examen y evaluación de todo o parte del sistema de calidad, con el propósito específico de mejorarlo. Por lo general, la auditoría de la calidad se encarga a especialistas independientes ajenos a la compañía o bien a un equipo designado por la administración
10.7 El personal principal encargado de supervisar la fabricación de los productos farmacéuticos y el control de su calidad debe poseer una educación científica y experiencia práctica adecuada y acorde con las exigencias de la legislación nacional. Su educación debe incluir el estudio de una combinación adecuada de las siguientes ciencias: a) química (analítica u orgánica) o bioquímica, b) ingeniería química, c) microbiología, d) ciencias y tecnología farmacéutica, e) farmacología y toxicología, f) fisiología, o g) otras ciencias afines. Debe poseer también experiencia práctica en la fabricación y garantía de la calidad de los productos farmacéuticos. A fin de obtener esa experiencia, puede ser necesario un período preparatorio, durante el cual ejerzan sus responsabilidades bajo la orientación de un profesional. Un experto debe poseer educación científica y experiencia práctica que le permitan tener criterio profesional independiente, basado en la aplicación de principios científicos a los problemas prácticos que se planteen en la fabricación y control de la calidad de los productos farmacéuticos. 10.8 Los jefes de los departamentos de producción y control de la calidad generalmente comparten algunas responsabilidades relacionadas con la calidad. Éstas pueden incluir, según las reglamentaciones de cada país: a) autorización de procedimientos escritos u otros documentos, incluyendo modificaciones; b) vigilancia y control del lugar de fabricación; c) higiene de la planta; d) validación del proceso y calibración de los instrumentos de análisis; e) capacitación, abarcando los principios de la garantía de calidad y su aplicación; f) aprobación y vigilancia de proveedores de materiales; g) aprobación y vigilancia de los fabricantes contractuales; h) establecimiento y vigilancia de las condiciones de almacenamiento de materiales y productos; i) retención de registros; j) vigilancia del cumplimiento de las exigencias de las PAF; k) inspección, investigación y obtención de muestras, con el fin de controlar los factores que pudieran influir en la calidad de los productos. 10.9 El jefe del departamento de producción tiene generalmente las siguientes responsabilidades: a) asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en concordancia con la documentación apropiada, a fin de obtener a calidad exigida; b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de fabricación, incluyendo los controles durante el procesado y asegurar su estricto cumplimiento. c) asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados por la persona designada, antes de que se pongan a disposición del departamento de control de la calidad; d) vigilar el mantenimiento del departamento en general, instalaciones y equipos; e) asegurar que se lleve a cabo las debidas comprobaciones del procesado y las calibraciones de los equipos de control, como también que esas comprobaciones se registren y que los informes estén disponibles; f) asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua del personal de producción y que dicha capacitación se adapte a las necesidades. 10.10 El jefe del departamento de control de la calidad por lo general tiene las siguientes responsabilidades: a) Aprobar o rechazar las materias primas, de envasado, intermedios, a granel y productos acabados; b) Evaluar los registros de los lotes; c) Asegurar que se lleven a cabo todas las pruebas necesarias. d) Aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de pruebas y otros procedimientos de control de la calidad. e) Aprobar y controlar los análisis llevados a cabo por contrato.
f) Vigilar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y los equipos. g) Asegurar que se efectúen las validaciones apropiadas, incluyendo las correspondientes a los procedimientos analíticos y de los equipos de control. h) Asegurar que se realice la capacitación inicial y continua del personal y que dicha capacitación se adapte a las necesidades. Otras funciones del departamento de control de la calidad se describen en la sección 3.2. Capacitación 10.11 El fabricante debe llevar a cabo la capacitación del personal sobre la base de un programa escrito preparado para todos los empleados cuyas responsabilidades incluyen el ingreso a las áreas de producción o los laboratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza) y también para todos aquéllos cuyas actividades puedan influir en la calidad del producto. 10.12 Además de la capacitación básica acerca de la teoría y práctica de las PAF, el personal nuevo debe recibir capacitación adecuada a las responsabilidades que se le asigna. La capacitación debe ser continua y periódicamente debe evaluarse su efectividad. Los programas de capacitación deben estar al alcance de todo el personal y deben ser aprobados por el jefe de producción o el de control de la calidad, según corresponda. Asimismo, se debe llevar un registro de dichos programas. 10.13 Deben ofrecerse programas especiales de capacitación para el personal que trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como por ejemplo, las áreas que deben permanecer limpias y aquéllas donde se manipulan materiales altamente activos, tóxicos y sensibles. 10.14 Durante las sesionas de capacitación deben discutirse cuidadosamente el concepto de garantía de la calidad y todas aquellas medidas que puedan elevar la comprensión y aplicación de dicho concepto. 10.15 Es preferible que a los visitantes y al personal no específicamente capacitado, no se les permita el ingreso a las áreas de producción y de control de calidad. Si ello es inevitable, esas personas deben ser bien informadas de antemano, especialmente acerca de las exigencias de higiene y de uso de ropas adecuadas. Además, dicho ingreso debe supervisarse cuidadosamente. Higiene Personal 10.16 Todo el personal, antes de ser contratado y durante el tiempo de empleo, debe someterse a exámenes médicos. Además, el personal que realice inspecciones visuales debe someterse a exámenes oculares. 10.17 Todo el personal debe recibir adiestramiento en las prácticas de la higiene personal. Todas las personas involucradas en el proceso de fabricación deben observar un alto nivel de higiene personal. En especial, se debe instruir al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las áreas de producción. Se deben colocar carteles alusivos a esa obligación y se deben cumplir las instrucciones. 10.18 Si una persona muestra signos de estar enferma o sufre lesiones abiertas, de tal forma que pueda verse afectada la calidad de los productos, no debe permitírsele manipular materias primas, de envasado o de procesado, o bien productos farmacéuticos, hasta que se considere que la condición ha desaparecido. 10.19 Se debe encarecer a todos los empleados a que informen a su supervisor inmediato acerca
11.7 Las áreas destinadas a descanso y refrigerio deben estar separadas de las demás. 11.8 Las instalaciones destinadas al cambio de ropa y su guarda, como también las de limpieza y arreglo personal deben ser fácilmente accesibles y adecuadas al número de usuarios. Los baños no deben comunicarse directamente con las áreas de producción o almacenamiento. 11.9 Si fuere posible, los talleres deben estar separados de las áreas de producción. Si las herramientas y repuestos se guardan en el área de producción, ellas deben guardarse en cuartos separados o en armarios destinados exclusivamente al efecto. 11.10 Los lugares destinados a los animales deben permanecer aislados de las demás áreas con entradas separadas (accesos para animales exclusivamente) y contar con aparatos de control del aire. Áreas de Almacenamiento 11.11 Las áreas de almacenamiento deben poseer la capacidad suficiente para el almacenamiento ordenado de materiales y productos de diversas categorías, es decir, materiales de partida y de envasado, materiales intermedios y a granel; productos acabados, en cuarentena, autorizados para expedición, devueltos, o retirados del mercado. 11.12 Las áreas de almacenamiento deben diseñarse o adaptarse para asegurar las buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias y secas y mantenidas a temperaturas aceptables. En los casos en que se requieran condiciones de almacenamiento especiales (determinada temperatura y humedad, por ejemplo), éstas deben establecerse, controlarse y vigilarse. 11 .13 En los lugares de recepción y despacho, los productos y materiales deben estar protegidos de las condiciones del tiempo. Las áreas de recepción deben diseñarse y equiparse de tal forma que los contenedores de materiales puedan limpiarse si fuere necesario antes de su almacenamiento. 11.14 Las áreas separadas donde se almacenan los productos sometidos a cuarentena deben estar claramente marcadas y el acceso a las mismas debe limitarse al personal autorizado. Todo sistema destinado a sustituir a la cuarentena debe ofrecer condiciones equivalentes de seguridad. 11.15 Normalmente debe existir un área de muestreo para las materias primas que esté separada de las demás. Si el muestreo se efectúa en el área de almacenamiento, debe hacerse de tal forma que se impida la contaminación y la contaminación cruzada. 11.16 El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados del mercado o devueltos debe efectuarse por separado. 11.17 Los materiales sumamente activos, narcóticos, otros fármacos peligrosos y las sustancias que presentan riesgos especiales de uso indebido, incendio, o explosión deben almacenarse en lugares seguros y bien protegidos. 11.18 Los materiales de envasado impresos son considerados sumamente importantes con respecto a la concordancia de los medicamentos con sus respectivas etiquetas y debe prestarse especial atención al almacenamiento seguro y resguardado de dichos materiales. Áreas de pesaje (pueden ser parte del área de almacenamiento o del área de producción)
11.19 El pesaje de las materias primas y la estimación de su rendimiento mediante esa operación generalmente se realizan en área separadas destinadas al pesaje, con dispositivos especiales para controlar el polvo, por ejemplo. Área de Producción 11.20 Con el objeto de reducir al mínimo el riesgo de peligro médico serio causado por la contaminación cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y autónomas para la fabricación de ciertos productos farmacéuticos, tales como los materiales altamente sensibilizantes (la penicilina, por ejemplo) o preparaciones biológicas (microorganismos vivos, por ejemplo). La fabricación de algunos otros productos, tales como algunos antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas, productos farmacéuticos sumamente activos y productos no farmacéuticos, no debe efectuarse en las mismas instalaciones. Asimismo, la fabricación de venenos técnicos, tales como pesticidas y herbicidas, normalmente no debe efectuarse en instalaciones empleadas en la fabricación de productos farmacéuticos. En casos excepcionales, puede permitirse el principio del trabajo “en campaña” es decir con intervalos de tiempo y limpieza adecuada entre una y otra producción, en las mismas instalaciones, siempre que se tomen precauciones especiales; y se efectúen las validaciones necesarias. 11.21 Es preferible que las instalaciones estén ubicadas de tal forma que la producción pueda llevarse a cabo en un orden lógico y concordante con la secuencia de las operaciones de producción. Asimismo, deben reunir las condiciones exigidas de limpieza. 11.22 Las áreas de trabajo y de almacenamiento durante el procesado deben permitir la lógica ubicación de los equipos y materiales, de tal forma que se reduzca al mínimo el riesgo de confusión entre los distintos productos y sus componentes, se evite la contaminación cruzada y se reduzca el riesgo de omisión y aplicación errónea de cualquiera de las operaciones de fabricación o control. 11.23 Los materiales primarios de envasado y los productos a granel intermedios que están expuestos al ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos, y cielorrasos) deben tener un terminado suave y estar libres de grietas y aberturas y no despedir partículas. Además, deben ser fáciles de limpiar adecuadamente y si es necesario, de desinfectar. 11.24 Las tuberías, artefactos lumínicos, puntos de ventilación y otros servicios deben ser diseñados y ubicados de tal forma que no causen dificultades en la limpieza. Siempre que sea posible, por razones de mantenimiento, se debe tener acceso a los mismos desde fuera de las áreas de producción. 11.25 Los drenajes deben ser de tamaño adecuado y no deben permitir la contracorriente. En lo posible se debe tratar de evitar la instalación de canales abiertos, pero si esto es inevitable, ellos deben ser de poca profundidad para facilitar la limpieza y la desinfección. 11.26 Las áreas de producción deben tener una ventilación efectiva, con instalaciones de control de aire (incluyendo el control de la temperatura y donde sea necesario, de la humedad y de las filtraciones) adecuadas a los productos que en ellas se manipulan, a las operaciones realizadas y al ambiente exterior. Dichas áreas deben ser vigiladas regularmente durante el proceso de producción y fuera de él, con el fin de asegurar el cumplimiento de sus especificaciones de diseño. 11.27 Las instalaciones de envasado de productos farmacéuticos deben estar diseñadas y planificadas de tal forma que se eviten confusiones y contaminaciones cruzadas. 11.28 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde se efectúan los
