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El papel del sodio (Na) en el líquido extracelular (LEC), su regulación y su impacto en el volumen de este compartimiento. Se describe cómo el sodio determina el volumen del LEC, el proceso de reabsorción y la importancia de los transportadores involucrados. Además, se aborda el sistema multiplicador de contracorriente y la regulación del balance de sodio.
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Tipo: Apuntes
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El sodio (Na) es el catión (+) más abundante del líquido extracelular LEC, su concentración ([Na]) oscila entre 135 y 145 meq/l, constituyendo el 95% de la osmolaridad de este compartimiento. Al encontrarse confinado (recluido, atrapado) en este espacio determinará además el volumen del LEC: ➔ si aumenta la cantidad de Na en el LEC se genera un aumento en la osmolaridad del compartimiento y por ende se crea un flujo neto de agua desde el LIC al LEC, para igualar las concentraciones, con disminución en el volumen celular y aumento en el volumen del LEC; ➔ si disminuye la cantidad de Na en el LEC se genera una disminución en la osmolaridad del compartimiento y por ende se crea un flujo neto de agua desde el LEC al ( líquido intracelular) LIC para igualar las concentraciones, con aumento en el volumen celular y disminución en el volumen del LEC; El atrapamiento o confinamiento del Na en el LEC se debe a su alto índice de reflexión o de Staverman (0,923 -> al ser cercano a 1 determina que la mayoría del Na al querer traspasar la membrana no lo logra ya que rebota o se “reflexiona”) y a su alto coeficiente osmótico (0,95 -> al ser cercano a 1 indica que la mayoría del Na se disocia cuando está unido a un anión. Es decir, por ejemplo, si tenemos NaCl en una solución, este coeficiente indica que un 95% del mismo se disociará en Na+ y Cl-). El metabolismo del sodio se encuentra bajo la influencia de dos variables trascendentales:
**1. CONTROL DE LA EXCRECIÓN DE SODIO
Los riñones filtran 180 l/día de plasma (lo que equivale a 125 ml/min). Si tenemos en cuenta la concentración plasmática de sodio podemos calcular cuánto sodio se filtra por día: 1 litro de plasma 140 meq de Na 180 litros de plasma 25200 meq de Na Es decir que por día el riñón filtra 25200 meq de Na (redondeando 25000). Sin embargo, de este total, el 99% es reabsorbido a nivel tubular, es decir, que se
w ❑ = trabajo eléctrico Z= valencia del ión (+ o -) F= constante de Faraday -> 96.000 Cb/mol ΔVV= potencial de transmembrana en reposo en mV La reabsorción de Na cuenta en general con 2 pasos sucesivos: 1) Paso desde el compartimiento intratubular o lumen hacia el LIC de la célula de la pared tubular: se da a través de la membrana luminal o apical. Este primer paso se encuentra gobernado por la baja concentración de sodio del LIC de la célula tubular. Esta baja concentración intracelular de Na permite crear un gradiente de concentración o químico entre el lumen tubular y el LIC sumado a un gradiente eléctrico, dado por un interior celular más negativo que la luz tubular .Así, el sodio se moverá desde el lumen hacia el LIC a favor de su gradiente electroquímico. 2) Paso desde el LIC de la célula tubular hacia el compartimiento plasmático: se da a través de la membrana basolateral. Este segundo paso se realiza en contra del gradiente electroquímico y por lo tanto implica un gasto energético. El mecanismo responsable del flujo de Na desde el LIC al plasma es la bomba Na/ K ATPasa : transporte activo primario que saca 3 Na+ por cada 2 K+ que ingresa al LIC. Esta asimetría en la translocación de cargas (tres cargas positivas salen de la célula y solo ingresan dos cargas positivas) convierte a este mecanismo en electrogénico, ya que negativiza al LIC. Esta negatividad genera una fuerza adicional que favorece al paso 1 (paso de Na desde el lumen al LIC a favor del gradiente eléctrico).
El primer procesamiento que recibe el líquido filtrado en el glomérulo se produce a nivel del TCP. ➔ Se reabsorbe el 66% o 2/3 (16.800 meq de Na de un total de 25.200 meq) del sodio filtrado ➔ Se reabsorben solutos acoplados al transporte de sodio, como la glucosa, aminoácidos, cloro, etc ➔ Se reabsorbe agua en proporción isoosmótica al soluto reabsorbido: esto explica la isoosmolaridad del líquido intratubular con el plasma a este nivel. La modificación del líquido intratubular está dada entonces por la reabsorción de solutos y la reabsorción de agua. Al final del TCP la osmolaridad del líquido sigue siendo la misma: 300 mOsm/l; 280 mOsm/l aportados por los electrolitos, principalmente sodio y cloro; 20 mOsm/l aportados por la urea.
El paso desde el lumen hacia el LIC para la posterior reabsorción al plasma está dada por el gradiente electroquímico generado principalmente por la bomba Na-K ATPasa, que disminuye la concentración intracelular de sodio a la vez que lo negativiza respecto del lumen. Los transportadores que permiten la reabsorción de sodio a favor de su gradiente a nivel de la membrana luminal o apical son: a) Contratransporte sodio - hidrógeno proveniente del ácido fórmico (reciclado del ácido fórmico) -> el 50% del Na presente en la luz tubular se reabsorbe por este mecanismo. El ácido fórmico es filtrado a nivel glomerular y comienza a formar parte del líquido tubular. Al no estar ionizado atraviesa la membrana apical o luminal de las células que revisten el TCP. Una vez en el LIC se disocia en HIDRÓGENO (H+) y FORMATO (COOH-). El H+ es secretado hacia la luz tubular y el Na+ es internalizado hacia el LIC por contratansporte sodio- hidrógeno. Mientras que el COOH- es secretado a la luz tubular y el Cl- internalizado hacia el LIC por contratransporte cloro-formato. De esta forma, este mecanismo de transporte permite la reabsorción simultánea (o concominante) de sodio y cloro.
d) Cotransporte sodio-soluto orgánico o fosfato -> el 10% del Na presente en la luz tubular se reabsorbe mediante este mecanismo. El Na presente en la luz tubular ingresa a la célula de la pared tubular asociado a uno o varios solutos orgánicos importantes o al fosfato. La importancia de este tipo de transporte reside en la reabsorción de los solutos orgánicos, como ser la glucosa , aminoácidos , permitida por la asociación al sodio. El principal soluto transportado es la glucosa y el transportador de tipo cotransporte soluto orgánico-sodio implicado es el simport de glucosa dependiente de Na (SGLT2). Como la glucosa es eléctricamente neutra, la reabsorción Na-glucosa se transforma en un transporte electrogénico ya que el paso del catión (+) sodio desde el lumen al LIC, negativiza al lumen generando una diferencia de potencial de 2mV. La diferencia de potencial es pequeña gracias a que la gran permeabilidad de la membrana luminal al cloro (-) que transcurre desde el lumen al LIC evita las grandes diferencias de potencial (al salir cargas negativas del lumen este se “positiviza”).
El líquido isoosmótico con el plasma, enriquecido en cloro y sodio, que ingresa al asa de Henle desde el TCP, se transformará a este nivel en un líquido hipoosmolar e hipoosmótico respecto del plasma, cuyo principal soluto pasa de ser sodio y cloro a úrea. Esta transformación es el resultado de los mecanismos de reabsorción y secreción: ➔ Se reabsorbe el 25% del sodio y cloro filtrado ➔ Se reabsorbe el 20% del agua filtrada ➔ Se reabsorben Na, K, Mg y Ca por vía paracelular ➔ Se secretan (se incorpora a la formación del líquido intratubular) cantidades importantes de urea El asa de Henle es una estructura de importancia transcendental para permitir la concentración o dilución de la orina debido a su particular disposición en U , con 2 porciones: el asa delgada descendente , la horquilla que conecta ambas porciones, y el asa ascendente con su rama delgada y su rama gruesa. El mecanismo que permite regular el grado de concentración de la orina gracias a la disposición del asa, es el sistema multiplicador de contracorriente: mecanismo de reabsorción y secreción de solutos y agua que concentra el líquido del intersticio medular. El intersticio medular hiperosmótico posibilita un gradiente osmótico que permite la reabsorción de agua a nivel del asa descendente y la reabsorción facultativa de agua a nivel del túbulo colector medular por medio de la estimulación de la ADH. La particular disposición de los vasos rectos permite el mantenimiento de la progresiva concentración intersticial medular creada por el mecanismo multiplicador de contracorriente del asa de Henle (el agua se reabsorbe desde el lumen tubular hacia el intersticio para equilibrar las concentraciones dado que este último es hiperosmótico respecto del líquido intratubular, pero en lugar de diluirse por completo el intersticio esta agua pasa a los vasos rectos manteniendo la concentración intersticial hiperosmótica).
Resultado de los procesos que ocurren a este nivel: la baja permeabilidad al agua sumada al transporte activo de sodio y cloro que fluyen hacia el intersticio hacen que el líquido intratubular se torne más hipotónico y con bajas concentraciones de sodio y cloro en comparación con el intersticio. Al disminuir tanto la permeabilidad del agua como de la urea la concentración de la misma no varía. Así el líquido quedará con una osmolaridad de 200 mOsm/l: 100 mOsm aportados por el cloro y sodio y 100 mOsm por la urea.
IMP!! Concepto de nefrón distal estructura constituida anatómica e histológicamente por varios segmentos:
Características de la pared del TCD y el túbulo conector:
Procesos que ocurren a este nivel: en este sector suceden los eventos finales respecto a la excreción de sodio. Se produce reabsorción de sodio por medio de canales epiteliales de sodio de la membrana luminal, regulados por los niveles de péptidos natriuréticos. Además, dependiendo de los niveles de ADH se producirá o no reabsorción de agua por lo que la osmolaridad y concentraciones de este líquido dependen directamente de la ADH circulante. c. Características de la pared del túbulo colector papilar:
Al ser el sodio el principal catión del LEC y quien determina su osmolaridad y por ende volumen, la correcta regulación del balance de sodio es imprescindible para evitar alteraciones del volumen del LEC. En condiciones fisiológicas la perfusión tisular se encuentra asegurada por la acción coordinada de las siguientes variables:
El BALANCE DE SODIO posee 2 componentes: A. Ingesta de sodio B. Excreción de sodio A. INGESTA DE SODIO: El incremento en la ingesta de sodio y el aumento del volumen del LEC no guardan un estricto paralelismo temporal. De esta forma, el incremento en los niveles de ingesta de sodio tomará aproximadamente 5 días en producir aumentos del volumen del LEC. El aumento en la ingesta de sodio producirá también un aumento en la presión arterial y este incremento de la presión arterial llevará a un aumento de la natriuresis como mecanismo de regulación. Una vez alcanzada la meseta se mantiene la constancia entre la ingesta de sodio y la expansión del LEC. Cuando se disminuye la ingesta de sodio se da el proceso inverso. La disminución hasta la normalización del volumen del LEC también tomará días. B. EXCRECIÓN DE SODIO: La verdadera regulación del balance de sodio va a estar dada sobre la excreción ya que la ingesta es voluntaria. La excrecion renal de sodio está controlada por un sistema que integra mecanismos físicos, neurales y hormonales. Así, tendremos: ➔ Sistemas destinados a la retención de sodio y por ende aumento del volumen del LEC: sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA) y sistema simpático ➔ Sistemas destinados a la excreción de sodio y por ende disminución del volumen del LEC: factores natriuréticos como el péptido natriurético atrial y el óxido nítrico (NO) REGULACION DEL VOLUMEN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR EN RELACIÓN AL BALANCE DE SODIO El organismo monitorea el volumen del LEC mediante sensores o receptores distribuidos en diferentes regiones del cuerpo. El estimulo censado por los receptores es transmitido por una vía aferente hacia un centro de integración desde donde parte la respuesta eferente efectora que realizará los ajustes apropiados para la excreción renal de sodio y así regulación del volumen del LEC. Receptores de alta presión (barorreceptores)-> en las paredes del cayado aórtico (cuerpos aórticos) y de las carótidas primitivas (cuerpos carotideos) Estimulos -> incremento/ descenso (cambios) en la presión arterial
➔ Ante un incremento de la presión como consecuencia de un aumento del volumen plasmático a su vez causado por un aumento del volumen del LEC se genera como mecanismo efector un aumento en la excreción renal de sodio. El aumento en la excreción renal de sodio va a ser estimulado por la disminución en la liberación de renina por parte de las células yuxtaglomerulares y por ende disminución de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ante un descenso de la presión como consecuencia de una disminución del volumen plasmático a su vez causada por una disminución del volumen del LEC, se genera como mecanismo efector una disminución en la excreción renal de sodio. La disminución en la excreción de sodio va a ser estimulada por el aumento en la liberación de renina por parte de las células yuxtaglomerulares y por ende aumento en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por último, a nivel renal se encuentra la mácula densa. Este conjunto de células forma parte del aparato yuxtaglomerular y se encuentra entre el TCD y la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Su función es censar la carga filtrada de sodio. Si la mácula detecta bajas cantidades de sodio, aumenta la liberación de renina activando al sistema renina-angiotensina-aldosterona. Si la mácula densa detecta altas cantidades de sodio, disminuye la liberación de renina y por ende disminuye la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Respecto de estos mecanismos reflejos nombrados, podemos hacer hincapié en cada una de las variables, hormonales, físicas y neurales que influyen en la regulación de la hemodinamia y la excreción renal de sodio. VARIABLES HORMONALES ➔ ANGIOTENSINA II: el SRA participa en la regulación de la presión sanguínea y el mantenimiento del balance de líquidos y electrolitos. Las acciones biológicas de este sistema están precisamente mediadas por la AT II. Naturaleza química -> octapéptido (proteica) Receptores -> AT1 (para acciones tubulares renales y vasculares, se encuentran en cerebro, glándulas suprarrenales, ML vascular, riñón, corazón) y AT2 (media la acción de proliferación celular importante en el feto) Acción -> vasoconstrictor potente sistémica y de la arteriola eferente glomerular , compensando la hipoperfusión con un aumento de la presión hidrostática capilar que permita mantener el filtrado glomerular, *retención renal de sodio y agua *** la angiotensina II estimula la retención de sodio por dos mecanismos: estimulación de la reabsorción de sodio en el TCP y estimulación de la secreción de aldosterona por parte de la corteza suprarrenal. El incremento de la reabsorción proximal (a nivel del TCP) de sodio está dada por la estimulación del contratransporte Na+/H +, de hecho la AT II es la
responsable del 40 a 50% de la reabsorción de sodio y agua por este mecanismo. Síntesis -> la arteriola aferente renal posee células musculares especializadas llamadas células yuxtaglomerulares que sintetizan prorrenina. La prorrenina es el precursor inactivo de la renina , enzima proteolítica encargada de la formación de la AT I. Los estimulos para la producción de renina son la hipoperfusión de la arteriola aferente (la cual puede estar dada por varios factores como por ejemplo una disminución de la presión arterial sistémica) y la estimulación simpática. Una vez liberada la renina comienza la formación de AT I a partir de angiotensinógeno α-globulina (derivado del hígado u otros órganos). La angiotensina I posee un leve efecto vasoconstrictor, sin embargo, al poco tiempo de sintetizarse, ésta se transforma en AT II por la acción de la enzima convertidora de angiotensina ( ECA , aunque también esta reacción puede ser catalizada por otras enzimas como la carboxipeptidasa) una enzima mayoritariamente presente en el pulmón que cliva al decapéptido constituyendo un octapéptido. La ECA además tiene la función de inhibir un sistema vasodilatador opuesto a las acciones del sistema renina angiotensina que es el sistema cininógeno-bradiquinina, inhibiendo a la bradicinina y así el efecto vasodilatador. ➔ ALDOSTERONA: puede considerarse a la aldosterona como parte del SRA, sin embargo su secreción no sólo es estimulada por el aumento en los niveles de AT II sino que también es estimulada por el aumento de la concentración de potasio en sangre. Naturaleza química -> esteroidea, deriva del colesterol Receptores -> receptor de mineralocorticoides (de alta afinidad o tipo I), receptores de glucocorticoides (de baja afinidad o tipo II) Acción -> aumenta la reabsorción de sodio y aumenta la secreción de potasio e hidrógeno (protones). Presenta una respuesta genómica y una respuesta no genómica. a. Respuesta genómica: la aldosterona se une al R de mineralocorticoides en el LIC de su célula blanco (puede ser en TCD, TCC, epitelio del colon distal, epitelios pulmonares, canales excretores de glándulas sudoríparas y salivales, etc). El receptor se encuentra asociado a proteínas de shock térmico, sin embargo, la unión de la aldosterona al receptor libera a esas proteínas. Así el complejo hormona receptor ingresa al interior nuclear donde estimula los elementos de respuesta a glucocorticoides. La respuesta genómica tendrá a su vez una fase temprana y una tardía. i. Fase temprana-> a partir de los 30 min. Consiste en la traslocación e inserción de los canales epiteliales de sodio en la membrana luminal de las células de los túbulos y en la síntesis
activan a enzimas quinasas que conducirían a la fosforilación de transportadores preexistentes estimulándolos. ii. Efectos paracelulares: fosforilación de las proteínas que forman las uniones estrechas entre las células, como la Claudina 4, aumentando su permeabilidad. Síntesis -> su síntesis ocurre en la zona glomerular de la corteza suprarrenal a partir de colesterol y luego de varias reacciones enzimáticas microsomales se sintetiza finalmente por la enzima aldosterona sintetasa. Su liberación se produce en presencia de angiotensina II o hiperkalemia. Se transporta en sangre unida a una proteína transportadora hasta llegar a sus células diana, en el caso del riñón a la célula principal de TCD y TCC por su membrana basolateral. ➔ DOPAMINA: la dopamina intrarrenal endógena es un regulador fisiológico determinante de la excreción urinaria de sodio. Naturaleza química -> catecolamina, deriva del aminoácido tirosina Receptores -> receptores simil dopamina 1 (subtipos D 1 y D5) y 2 (subtipos D2, D3, D4). Acción -> estimula la excreción renal de sodio. La unión de la dopamina a los receptores simil dopamina 1 inhibir la reabsorción de sodio tanto a nivel de la membrana luminal como basolateral. A nivel de la membrana luminal la dopamina se une a receptores D1 estimulando a la adenilciclasa que aumenta los niveles de AMPc y activa a la proteinquinasa A. la proteinquinasa A fosforila proteínas reguladoras que generan inhibición del contratransporte Na-H y Na- P. Al disminuir la actividad de estos transportadores disminuye el influjo de sodio hacia las células y por ende se inhibe indirectamente la actividad de la bomba Na-K ATPasa. A nivel de la membrana basolateral la unión de la dopamina a sus receptores estimula a la fosfolipasa C que cataliza la lisis de PIP2 en IP3 y DAG. El DAG estimula a la proteinquinasa C que genera inhibición de la bomba Na-K ATPasa por fosforilación de su subunidad catalítica (subunidad funcional). Síntesis - > es sintetizada en grandes cantidades en el TCP por recaptación de la L-DOPA filtrada a través de un cotrasporte sodio-L-DOPA. Una vez en el citosol de la célula tubular es descarboxilada a dopamina por la DOPA-descarboxilasa (enzima + por la ingesta de sodio). Una vez formada sale tanto por membrana basolateral como luminal pero en mayor medida a través de esta última hacia el líquido intratubular. ➔ PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS: son un grupo de compuestos moleculares con función ligada íntimamente al mantenimiento de la homeostasis del agua y electrolitos. se sintetizan en distintos órganos, los más importantes son el péptido natriurético atrial ( PNA ), el cerebral ( PNB ) y la urodilatina (efecto
natriurético más fuerte, también aumenta la diuresis e inhibe al sistema renina angiotensina). Naturaleza química -> proteica Receptores -> 3 subtipos de receptores NPRa, NPRb, NPRc ligados a la guanilatociclasa presente en la membrana de sus células blanco. Acción -> aumento en la excreción renal de sodio y agua, vasorrelajante y antiproliferativo. El PNA: El PNB: ▪ Aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) a partir de inducir constricción de la arteriola eferente y vasodilatación de la aferente ( Phc) ▪ Inhibe el transporte de sodio proximal y el TCM interno ▪ Inhibe la secreción de aldosterona ▪ Inhibe la respuesta de la aldosterona a la AT II ▪ Inhibe la secreción de aldosterona ▪ Causa caída (o sin efectos) sobre la actividad de la renina plasmática La urodilatina: ▪ Aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) ▪ Inhibe la reabsorción de sodio a nivel de los túbulos distales ▪ Inhibe la secreción de renina ➔ ÓXIDO NÍTRICO (NO): es un factor endotelial de fuerte efecto vasodilatador. Naturaleza química -> derivado de aminoácidos , deriva de la L-arginina Acción -> aumento de la excreción de sodio, del flujo sanguíneo medular y de la presión hidrostática intersticial renal. No se conoce bien el mecanismo pero se cree que lo haría a partir de un aumento del volumen de filtrado glomerular (probablemente por dilatación de la arteriola aferente) e inhibición de la reabsorción de sodio a nivel del túbulo colector. También podría producir el aumento en la excreción de sodio a partir de la antagonización de la AT II (la cual estimularía su secreción para no producir un efecto vasoconstrictor excesivo) Síntesis -> es sintetizado a partir del aminoácido L-argininina a partir de la enzima óxido nítrico sintetasa, generalmente en el endotelio aunque también en otras células renales. Su formación es estimulada por el incremento en la ingesta de sodio o el incremento de la perfusión renal. VARIABLES FÍSICAS ➔ FLUJO SANGUÍNEO A NIVEL DE LOS CAPILARES PERITUBULARES (FLUJO CORTICAL) -> variaciones en el flujo a este nivel, pueden ser consecuencia de