Polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP): implicaciones
funcionales de los SNP reguladores
(rSNP) y de los SNP-ARN
estructurales (srSNP) en
enfermedades complejas
Polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) son las
variantes genéticas más
comúnmente encontradas
en el genoma humano
se localizan en
cualquier parte de la
estructura de los
genes y el genoma
Los SNP más
importantes son:
SNP reguladores (rSNP)
Los SNP que tienen
implicaciones
funcionales sobre los
niveles de expresión
génica
SNP ARN
estructurales
(srSNP)
alteran la traducción de los ARN
mensajeros (ARNm), el corte y
empalme, la eficiencia para potenciar
o inhibir el corte y empalme, la
estabilidad de los ARNm y la función
de las proteínas (sin alterar su
estructura)
Relación de los SNPs
en Enfermedades
Desempeñan un papel biológico en
el desarrollo de enfermedades
debido a que constituyen SNPs
funcionales que afectan al gen, al
ARNm de tener proteicos y a las
mismas proteínas.
Clasificación de los polimorfismos
de un solo nucleótido funcionales,
localización genética y su asociación
con enfermedades complejas
los SNP funcionales
se han dividido en
rSNP
se encuentran en los
promotores de los
genes que sintetizan
proteínas y afectan a
los niveles de
expresión génica
Implicaciones de los reguladores
de SNPs que afectan a los
niveles de expresión génica y su
asociación con enfermedades
complejas
La expresión génica
depende de elementos:
cis reguladores
encontrados en las
regiones promotoras
de los gene en el
núcleo y en los
elementos próximos
del promotor.
trans tales como factores de
transcripción, proteínas reguladoras de
la transcripción que no se unen al ADN,
ARN polimerasa II, y otros elementos
que modulan la expresión génica de
manera tejido específica
rSNP pueden modificar,
destruir o crear sitios de
unión y reconocimiento
para factores de
transcripción, alterando
de esta manera los
niveles de expresión
génica y llevando a una
sobre o subexpresión de
los mismos
srSNP
se encuentran tanto en los ARNm primarios como en
los secundario esto incluye alas regiones no
traducidas (5’UTR y 3’UTR), regiones intrónicas y
codificantes (sin que ocurra un cambio de
aminoácido), llegando a afectar a la estructura y
función de los ARN, incluyendo el corte y empalme,
la regulación de la traducción de los ARNm a
proteínas, la funcionalidad de las proteínas y la
estabilidad de los ARNm, la poliadenilación de los
ARNm
Implicaciones de los polimorfismos
de un solo nucleótido ARN estructurales
encontrados en las regiones 5’ y 3’UTR
que afectan a la traducción y estabilidad
de los ARNm y su asociación con
enfermedades complejas
Algunos elementos ricos en uridilato y
adenilato (ARE) encontrados en las
regiones 3’UTR se han asociado con
inestabilidad de los mensajeros,
decaimiento de la vida media y
procesos de deadenilación. Así, la
presencia de srSNP ubicados en estas
regiones puede afectar a la traducción y
estabilidad de los ARNm, causando
susceptibilidad a desarrollar
enfermedades complejas
Implicaciones de los polimorfismos
de un solo nucleótido ARN estructurales
intrónicos y exónicos que afectan
al corte y empalme y su asociación
El corte y empalme es un
mecanismo responsable del
aumento de la complejidad del
transcriptoma en humanos.
srSNP ubicados en estas regiones han sido
implicados con proteínas no funcionales
por inclusión o exclusión de exones,
retención de intrones, o por la introducción
de nuevos sitios de corte y empalme
dentro de exones o intrones. Diversas
mutaciones y polimorfismos en sitios de
corte y empalme, enhancer o inhibidores
de corte y empalme exónicos e intrónicos
han sido asociados con enfermedades
mendelianas y complejas.
mecanismos de
inclusiónexclusión de
exones son regulados
comúnmente por srSNP
que afectan o incrementan
el riesgo a desarrollar
diversas enfermedades o
rasgos comunes65,66
Implicaciones de los polimorfismos
de un solo nucleótido ARN estructurales
exónicos que afectan a la funcionalidad
de la proteína y su asociación
con rasgos complejos
Los srSNP sinónimos o silenciosos,
encontrados en los exones tienen un papel
regulador y pueden afectar al corte y
empalme, aumentar o disminuir la eficiencia
de corte y empalme, la estabilidad y estructura
de los ARNm, y a nivel de proteínas estos
srSNP pueden afectar al plegamiento y la
estructura de la proteína, la respuesta a
tratamiento,así como su función biológica
normal
SNP
codificantes
(cSNP)
se encuentran en los exones
y se subdividen en sinónimos
(si el cambio de nucleótido no
cambia aminoácido) y no
sinónimos (si el cambio de
nucleótido cambia un
aminoácido).
Estos polimorfismos funcionan
como marcadores genéticos
para evaluar su papel biológico
en enfermedades como:
Asma DMT2 HTA AR LEG Dislipidemias
Respuestas a
tratamiento
Conclusión del estudio: describir la función in
vitro, in vivo o in situ de los rSNP y/o srSNP asociados
a enfermedades comunes nos permitirá conocer el
efecto de cada polimorfismo y cómo estos participan
en la fisiopatología de enfermedades complejas, más
aun nos ayudará a dar un mejor diagnóstico, pronóstico
y tratamiento a pacientes que presenten estas
patologías comunes, llegando así en un futuro no lejano
a una medicina genómica personalizada.