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Lípidos de membrana y Señalización Celular
Hannah SolHannah SolHannah SolHannah SolHannah Sol 11111 yyyyy M. Luisa Iruela-ArispeM. Luisa Iruela-ArispeM. Luisa Iruela-ArispeM. Luisa Iruela-ArispeM. Luisa Iruela-Arispe 2,32,32,32,32,
11 Molecular, Celular y Fisiología Integrativa Programa de Graduados, UCLAMolecular, Celular y Fisiología Integrativa Programa de Graduados, UCLA
22 Departamentos de Molecular, Biología Celular y Desarrollo, UCLA, Los Angeles, California 90095Departamentos de Molecular, Biología Celular y Desarrollo, UCLA, Los Angeles, California 90095
33 Instituto de Biología Molecular, Universidad de California, Los Ángeles, California 90095, EE.UU.Instituto de Biología Molecular, Universidad de California, Los Ángeles, California 90095, EE.UU.
Abstracto
Propósito de la crítica-Propósito de la crítica- Recepción y transmisión de señales a través de la membrana plasmática ha sido una función atribuidaRecepción y transmisión de señales a través de la membrana plasmática ha sido una función atribuida generalmente a las proteínas transmembrana. En los últimos tres años, sin embargo, un número creciente de informes han reconocido más importantes contribuciones jugados por los lípidos de membrana en el proceso de transducción de señales.
findings- recientefindings- reciente En particular, la circunscripción de los lípidos de membrana puede regular cómo las proteínasEn particular, la circunscripción de los lípidos de membrana puede regular cómo las proteínas
con dominios SH2 y moléculas como K-Ras exponen sus dominios catalíticos al citosol e interactuar con
efectores y segundos mensajeros. Informes recientes también han demostrado que el grado de saturación de
los fosfolípidos puede reducir la activación de ciertos receptores acoplados a proteína G, así como la
señalización aguas abajo a Toll-like receptor 4, con consecuencias a la activación de NFkB y la inflamación. Los
niveles de gangliósidos específicos en la membrana se reportaron a integrinas se activan en una celda de
manera autónoma que afectan a la migración de células tumorales. Además, la alta resolución de la asociación
de colesterol con el receptor de Smoothened ha aclarado su participación en la señalización de hedgehog
sónica.
Resumen-Resumen- A medida que ganamos detalle definitivo sobre el impacto de las interacciones lípido-proteína y sus consecuencias para laA medida que ganamos detalle definitivo sobre el impacto de las interacciones lípido-proteína y sus consecuencias para la función celular, las opciones para el enfoque terapéutico se expanden con la posibilidad de una mayor especificidad.
Palabras clave señal telefónica; interacciones proteína-lípido; ácidos grasos poliinsaturados
Introducción
Las membranas celulares son altamente estructuras dinámicas ensamblados por lípidos anfipáticos y proteínas. Debido a que estas asociaciones son, las membranas se consideran fluido, permitiendo de rotación (movimiento alrededor de sus ejes individuales perpendicular a la membrana) basados en afinidad,
- (^) Por favor, dirección de correspondencia a: M. Luisa Iruela-Arispe, Ph.D., UCLA Box 951606, 621 Charles E. Young Drive del Sur, Los Ángeles, CA 90095, arispe@mcdb.ucla.edu , Teléfono: 310-794-5763 , Fax: 310-794-5766. revelaciones:revelaciones: Los autores no tienen ningún conflicto de revelarLos autores no tienen ningún conflicto de revelar
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Curr Opin Lipidol. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de octubre de 01.Curr Opin Lipidol. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de octubre de 01. Publicado en forma editada final como:
Curr Opin Lipidol. 2017 octubre; 28 (5): 408-413. doi: 10.1097 / MOL.0000000000000443.Curr Opin Lipidol. 2017 octubre; 28 (5): 408-413. doi: 10.1097 / MOL.0000000000000443.
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traslacional (movimiento a través de y paralela a la membrana), y el movimiento transbicapa lípidos (lípidos mover
de un tirón entre los planos externos opuestos) [13].
Lípidos composición confiere propiedades importantes de la membrana plasmática (PM). La asimetría, por ejemplo, es en gran parte un producto de variedades enriquecidas de lípidos dentro de folletos de membrana distintos. En células de mamíferos, el PM prospecto citoplásmica contiene generalmente más fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilserina (PS) en comparación con la hoja externa rica en esfingolípidos [4]. Además, los lípidos pueden presentar diferentes formas geométricas globales basados en las propiedades inherentes, tales como el tamaño del grupo de cabeza y la longitud y / o la saturación de la cola de la cadena de acilo [5,6]. El mantenimiento de fluidez de la membrana, a pesar de la presencia de lípidos saturados, es sostenida por esteroles integrados que interfieren con acilo de cadena de embalaje [1,7]. Por el contrario, porque los propios esteroles son inflexibles que pueden aumentar la rigidez de la membrana si se asocia con la bicapa lipídica insaturado flexible, [7]. Vale la pena señalar que la deposición de colesterol puede ser asimétrica y de manera similar difiere mucho entre los orgánulos [8,9]. Además, los dos estados de saturación y la presencia de colesterol son suficientes para prevenir la miscibilidad de los lípidos y el plomo a dominios lipídicos específicos formadas por asociaciones de fases líquidas ordenadas y desordenadas [1,7]. Estas propiedades físicas pueden actuar como la plantilla subyacente para la curvatura de la membrana, grosor, y la tensión que, como se discutirá, juegan papeles importantes en la señalización celular. ambos estados de saturación y la presencia de colesterol son suficientes para prevenir la miscibilidad de los lípidos y el plomo a dominios lipídicos específicos formadas por asociaciones de fases líquidas ordenadas y desordenadas [1,7]. Estas propiedades físicas pueden actuar como la plantilla subyacente para la curvatura de la membrana, grosor, y la tensión que, como se discutirá, juegan papeles importantes en la señalización celular. ambos estados de saturación y la presencia de colesterol son suficientes para prevenir la miscibilidad de los lípidos y el plomo a dominios lipídicos específicos formadas por asociaciones de fas
Además, se conocen los lípidos de membrana para actuar como mensajeros secundarios durante la señalización celular.
Muchos receptores acoplados a proteína G activan la vía de señalización, en el que la fosfolipasa C hidroliza fosfatidilinositol
4,5-bifosfato (PIP2) en dos mensajeros secundarios fosfatidilinositol: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) [10].
A su vez, DAG activa la proteína quinasa C y IP3 aumenta los niveles intracelulares de calcio que promueven una plétora de
respuestas celulares, incluyendo la transcripción, el crecimiento celular y la respuesta inmune. Curiosamente, otro lípido de
membrana, la esfingosina, se ha demostrado que la proteína modular quinasa C [11].
Más recientemente, los lípidos de membrana se han demostrado alterar la membrana integral de señalización, ya sea a través de interacciones directas o indirectas estequiométricas receptor. Las investigaciones de los últimos cinco años han identificado importantes papeles de lípidos en la regulación de los receptores de proteína de membrana durante la señalización celular. Estas funciones se han descubierto debido a la evolución reciente de resolución de la estructura cristalina y la identificación de sitios de unión de lípidos en el contexto de las estructuras 3D. Estos avances técnicos han abierto el camino a una mejor comprensión de cómo la composición de las ofertas PM ambos un gran nivel de flexibilidad y plasticidad en la señalización celular. Este corto destacados revisar el trabajo por hacer, sobre todo en los últimos dos años, que han ampliado significativamente nuestro punto de vista de la contribución de los lípidos de membrana en la señalización celular.
composición de lípidos de membrana y la señalización celular
Es bien aceptado que la composición de fosfolípidos distintos en las membranas eucariotas es esencial para mantener la
homeostasis celular. Además, la heterogeneidad macrodomain causado por fases lipídicas puede promover la segregación y
el hacinamiento que, a su vez, limita la difusión lateral de una manera que afecta a la señalización celular por facilitar o
dificultar en proteínas
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asociaciones se predicen para influir en la motilidad de las proteínas que contienen SH2 y su interacción con
los efectores distintos.
Un trabajo reciente también reveló la señalización del receptor de lípidos dependiente directa. Enriquecimiento de gangliósido GM2 en el PM de las células cancerosas se ha asociado previamente con la progresión tumoral y la transición epitelial-mesenquimal [17 *]. Kundu y colegas proporcionaron pruebas mecanicista para un nuevo papel de gangliósido GM2 en la promoción de la migración de células tumorales in vitro [18 **]. Usando una variedad decélulas tumorales in vitro [18 **]. Usando una variedad decélulas tumorales in vitro [18 **]. Usando una variedad dein vitro análisis, el grupo demostró que GM2 directamente interactúa yin vitro análisis, el grupo demostró que GM2 directamente interactúa yin vitro análisis, el grupo demostró que GM2 directamente interactúa y promueve la activación de las integrinas beta1 tantopromueve la activación de las integrinas beta1 tantopromueve la activación de las integrinas beta1 tantopromueve la activación de las integrinas beta1 tantopromueve la activación de las integrinas beta1 tantoen cis yen cis yen cis yen cis yen cis yen trans ( Figura 1c). Ellos demostraron que la activación de las integrinasen trans ( Figura 1c). Ellos demostraron que la activación de las integrinasen trans ( Figura 1c). Ellos demostraron que la activación de las integrinasen trans ( Figura 1c). Ellos demostraron que la activación de las integrinasen trans ( Figura 1c). Ellos demostraron que la activación de las integrinas beta1 por GM2 promueve señalización corriente abajo con la consiguiente fosforilación de Erk-MAPK que resulta en cambios en el citoesqueleto y aumento de la migración. Los resultados están cambiando paradigma porque proporcionan la primera evidencia de que los subtipos de lípidos pueden activar las integrinas en una celda de manera autónoma. También ofrece una potencial estrategia terapéutica no considerado previamente.
Los aumentos en el impacto colesterol de la membrana en la señalización del receptor
Estudios estructurales han revelado que el colesterol es un regulador positivo de la señalización de la proteína G de receptores acoplados (GPCR). La Smoothened recientemente resuelto (Smo) de unión a dominio rico en cisteína colesterol extracelular es necesario para la señal de hedgehog adecuada (Hh) transducción [19 **]. Como tal, este sitio ha sido comparado con una región agonista alostérico. Las mutaciones o antagonistas que conformacionalmente oscurecen este sitio evitan Hh señalización [19 **]. Además, los cambios conformacionales de esteroles inducida son suficientes para activar Smo [20 *] (Figura 1d). El contexto de este sitio de unión extracelular y la fuente específica de estos esteroles requieren investigación adicional, aunque la acumulación de colesterol celular ha estado ligada a una mayor activación [21].
Como se dijo anteriormente, la composición lipídica de la membrana es dinámica y altamente valorada.
La activación de hígado X receptor (LXR) por el aumento de las concentraciones de oxisterol induce
transportador de casete de unión a ATP-(ABCA1) expresión y eflujo de colesterol [22]. Si se obstaculiza
flujo de salida, el enriquecimiento de colesterol puede ser citotóxica y se ha correlacionado con-como
Toll receptor (TLR) de activación [23]. Curiosamente, la actividad de LXR se ha demostrado para
antagonizar expresión de genes inflamatorios TLR inducida, aunque si estas vías de señalización son
directamente tethered ha sido polémico [23]. Sin embargo,
Claramente composición de la membrana tiene un impacto significativo en la homeostasis celular y patología. Por tanto, es comprensible que los lípidos de membrana terapia dirigida es un campo en rápido crecimiento. Sin embargo, porque la proteína-lípidos interfaces son complejas y altamente dinámico, una comprensión más concreta de cómo exactamente lípidos interactúan con receptores de la superficie celular será crítico en el diseño de terapias dirigidas.
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Grado de saturación de fosfolípido y la señalización celular
eventos de señalización celular también pueden ser influenciados por el grado de saturación presente en las cadenas de fosfolípidos. Las alteraciones en graso saturación ácido es una propiedad clave que los controles de la rigidez y la elasticidad de PMs, y es un mecanismo bien conocido para la adaptación a distintas temperaturas. Se ha demostrado anteriormente que los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) Pueden Afectar lipopolisacárido (LPS) mediada por la activación de TLR4 que finalmente promueve la activación del factor nuclear kappa B (NFkB) [25]. No obstante, los mecanismos asociados a este proceso han sido difícil de alcanzar hasta hace poco. En un elegante papel por Schöniger y colegas, los autores demostraron que, a diferencia del mecanismo predicho en el nivel de la expresión génica, PUFA enriquecimiento afecta TLR4 en la membrana [26 **]. De hecho, Los resultados proporcionan evidencia de que los PUFA puede interrumpir microdominios pM y estimulación significativamente impair de TLR4 [27]. La presencia de balsas lipídicas es de hecho crítico para la activación de TLR4. Ellos sirven como plataformas dinámicos para el conjunto de proteínas específicas que permiten la organización de las interacciones proteína-ligando [27]. A través de esta obra, Schöniger y sus colegas revelaron que ligeros cambios en la composición lipídica de la membrana, resultando en menor modulación de las propiedades físico-químicas de los microdominios de membrana (balsas), son suficientes para alterar la transducción de señal de la célula con impresionantes consecuencias a la inflamación. Ellos sirven como plataformas dinámicos para el conjunto de proteínas específicas que permiten la organización de las interacciones proteína-ligando [27]. A través de esta obra, Schöniger y sus colegas revelaron que ligeros cambios en la composición lipídica de la membrana, resultando en menor modulación de las propiedades físico-químicas de los microdominios de membrana (balsas), son suficientes para alterar la transducción de señal de la célula con impresionantes consecuencias a la inflamación. Ellos sirven como plataformas dinámicos para el conjunto de proteínas específicas que permiten la organización de las interacciones proteína-ligando [27]. A través de esta obra, Schöniger y sus colegas revelaron que ligeros cambios e
Es importante destacar que la dieta puede afectar a la saturación de los fosfolípidos en la PM. Mediante la manipulación de la dieta de moscas de la fruta, Randall y sus colegas podrían reducir la proporción de los fosfolípidos de membrana poliinsaturados por 7 veces [28 **]. Curiosamente, esto se asoció con efectos significativos en el rendimiento visual de las moscas. Específicamente, las respuestas fotorreceptoras se redujeron de 2 a 3 veces. Los autores mostraron además que específica la activación de GPCR en las células fotorreceptores de Drosophila se basa en por fuerzas mecánicas en la membrana inducida por PIP hidrólisis por la fosfolipasa C.
La dieta también se demostró para alterar los niveles de superficie celular Notch 1 en las células endoteliales con consecuencias significativas a Notch de señalización, inflamación y aterosclerosis. Hemos encontrado que la alta gavage colesterol de los ratones durante tres días consecutivos redujo significativamente el nivel de proteína Notch 1 en el endotelio de la aorta, una disminución que no se asocia con cambios en los niveles de transcripción [29]. El mecanismo específico asociado con estos cambios de Notch 1 es claro en la actualidad. Sin embargo, la disminución asociada en la señalización de Notch resultó en unión de las células inflamatorias a la túnica íntima y una inducción robusto de la formación de placa aterosclerótica similares a los animales heterocigotos Notch sometidos a una dieta normal [29].
proteínas de membrana de plasma contribuyen a la formación de microdominios lipídicos
Oligomerizado proteínas integrales y aquellos anclado con elementos del citoesqueleto también pueden limitar la difusión lateral de los lípidos de los lípidos PM, conservando ciertos lípidos en el prospecto interior. Por ejemplo, los conjuntos de corticales actina (aster), sabe que se unen y por lo tanto inmovilizar PS en la hoja interna, también se han pretendido para inducir la agrupación de glicofosfatidilinositol (GPI), las proteínas ancladas en el prospecto exterior con consecuencias importantes en la señalización celular [30]. Las proteínas atados por las asociaciones de lípidos, tales como GPI, palmitoilo, miristoil, o colesterol, son
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Referencias y lecturas recomendadas
Los artículos de especial interés, publicado en el término de la revisión, se han destacado como:
* de especial interés
* * un interés excepcional
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Puntos clave
- Lípidos composición contribuye a la señalización celular y la homeostasis. - lípidos de membrana pueden interactuar directamente mediante la asociación con los receptores o a moléculas de segundo mensajero. - estados de saturación de los lípidos y el enriquecimiento de los lípidos también pueden modular el montaje de redes de señalización.
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Figura 1. Efecto de la composición de la membrana de lípidos en las respuestas de señalización (A) vista lateral muestra orientaciones relativas (O1-5) de K-RAS4A influenciados por composición de la membrana aniónica. Vista superior ilustra una vista de K-RAS4A de su eje de rotación, lo que demuestra que los residuos de GTPasa están en proximidad más cercana a la membrana en las diversas orientaciones. La oscuridad de la bicapa indica orientaciones más prevalentes. (B) dominio SH2 modulación de la afinidad de unión del receptor de tirosina quinasa de transducción de señal de membrana lipídica basada. En ausencia de tal afinidad, dominios SH2 tienen señalización transitoria en comparación con aquellos con ACPs. bolsillos de unión específicos Además de ACPs confieren mayor afinidad de unión y sostener la transducción de señales / prolong. (C) la señalización a través α 5 β 1 integrina promuevea través α 5 β 1 integrina promuevea través α 5 β 1 integrina promuevea través α 5 β 1 integrina promuevea través α 5 β 1 integrina promueve
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