¡Descarga La espectroscopia NIR en la determinación de propiedades físicas y composición química de intermedios de producción y productos acabados y más Apuntes en PDF de Química solo en Docsity!
TESIS DOCTORAL
La espectroscopia NIR en la determinación de
propiedades físicas y composición química de
intermedios de producción y productos acabados.
Anna Peguero Gutiérrez
Director: Dr. Marcelo Blanco Romia
PROGRAMA DE DOCTORADO DE QUÍMICA
Departamento de Química
Facultad de Ciencias
AGRADECIMIENTOS
El final de un proyecto de esta envergadura no se logra sin las aportaciones,
grandes o pequeñas, de las personas que te rodean, quizás estas líneas sirvan
para agradecer su grano de arena a esta tesis.
En primer lugar, quisiera agradecer al profesor Marcelo Blanco la oportunidad de
participar en este proyecto y abrirme las puertas al grupo de Quimiometría
Aplicada , donde he tenido la oportunidad de formarme como investigadora.
Quisiera hacer extensivo el agradecimiento a todos los profesores integrantes del
grupo Santi, Jordi, Hortensia y al reciente lector Manel quienes han querido
compartir conmigo su conocimiento.
Dar las gracias a aquellos compañeros de laboratorio que estaban aquí cuando
llegué, quienes me enseñaron a dar los primeros pasos quimiométricos y a los
que llegaron con posterioridad, quienes te hacen darte cuenta de qué durante
este tiempo has aprendido alguna cosa, ya que eres capaz de responderles a las
mismas preguntas que tú te habías planteado antes.
Agradecer a Propamsa y en especial a Marta Porcel la colaboración tanto por el
suministro de las muestras de los primeros estudios de esta tesis, como por el
conocimiento aportado en el desarrollo de los trabajos. A Kern Pharma,
especialmente a Magda Giménez, Toni Castillo y Ana Gaspar por haber
colaborado tan amablemente a resolver mis dudas en el campo farmacéutico.
Finalmente, agradecer a la Universitat Autònoma de Barcelona la concesión de
una beca PIF y permitir formarme como investigadora y al Ministerio de Ciencia
e Innovación por el financiamiento de los proyectos en los que he colaborado:
“Metodologías basadas en espectroscopía NIR para el control analítico de
procesos », BQU2003-04247 y “La Espectroscopía NIR : Una herramienta para la
Tecnología de Procesos (PAT) ”, CTQ2006-12923.
A mis padres, a Guille y a Roger por todo lo que ellos saben.
Anna
ÍNDICE
- OBJETIVOS …………………………………………………………………………………………….………………. RESUMEN …………………………………………………………………….……………………………………………..……….i
- 1 Espectroscopia NIR…………………………………………………………………………………………………………. INTRODUCCIÓN - 1.1 Introducción………………….……………………………………………………………………………… - 1.2 Fundamentos de la radiación NIR………………………………………………………………… - 1.3 Instrumentación…………………………………………………………………………………………. - 1.3.1 La fuente de radiación………………………………………………………………………………. - 1.3.2 Sistema de selección de longitudes de onda………………………………………….…. - 1.3.3 Compartimento de la muestra………………………………………………………………..… - 1.3.4 Detector………………………………………………………………………………………………………. - 1.4 Aplicaciones NIR en la industria…………………………………………………….…………………...
- Referencias………………………………………………………………………………………………………………….
- 2 Quimiometría……………………………………………………………………………………………………………….. - 2.1 Introducción…………………………………………………………………………………………………….….. - 2.2 Etapas del proceso de modelado………………………………………………………………………… - 2.3 Diseño de experimentos………………………………………………………………………………………. - 2.4 Análisis cualitativo……………………………………………………………………………………………… - 2.4.1 Análisis en componentes principales (PCA)………………………………………………. - 2.4.2 Análisis de agrupaciones (clusters)……………………………………………………………. - 2.5 Análisis cuantitativo……………………………………………………………………………………………… - 2.5.1 Regresión lineal múltiple (MLR)…………………………………………………………………. - 2.5.2 Regresión en componentes principales (PCR)…………………………………………… - 2.5.3 Regresión parcial por mínimos cuadrados (PLS)……………………………………….. - 2.5.4 Redes neuronales artificiales (ANN)………………………………………………………….. - modelo…………………………………………………..……………………………………………… 2.5.5 Elección del número de componentes principales y evaluación del - Referencias………………………………………………………………………………………………………………….
- Algunas actividades industriales……………………………………………………………………………….. ÍNDICE
- 3.1 Introducción………………………………………………………………………………………………..………
- 3.2 La industria del cemento……………………………………………………………………………………..
- 3.2.1 De la cal al cemento Portland…………………………………………………………….………
- 3.2.2 Los morteros……………………………………………………………………………………………….
- 3.3 La industria farmacéutica…………………………………………………………………………………..
- 3.3.1 Introducción a la tecnología analítica de procesos………………………………..…
- 3.3.2 Proceso de fabricación de comprimidos farmacéuticos…………………………….
- Referencias………………………………………………………………………………………………………………….
- Metodología…………………………………………………………………………………………………….…………… METODOLOGÍA
- 4.1 Introducción….………………………………………………………………………………………………………
- 4.2 Descripción y preparación de muestra…………….…………………………………………………
- 4.2.1 Muestras de la industria cementera……….………………………………………….………
- 4.2.2 Muestras de la industria farmacéutica…………..…………………………………..……
- 4.3 Instrumentación y métodos de referencia…………………………………………………………..
- 4.3.1 Espectroscopia NIR………………………………………..……………………………………….….
- 4.3.2 Cromatografía HPLC……………………………………………………………………………….….
- 4.3.3 Espectroscopia UV………………………………………………………………………………….…..
- 4.3.4 Mezclador para sólidos……………..………………………………………………………….……
- 4.3.5 Tamizadora………………………………………………………………………………………….…..…
- 4.3.6 Métodos de referencia…………………………………………………………………………..…..
- 4.4 Programas para la adquisición y el tratamiento quimiométrico de los datos……
- 4.5 Construcción de modelos cualitativos y cuantitativos……………………………………….
- Referencias……………………………………………………………………………………………………………….
ÍNDICE
ANEXOS
- Artículos aceptados…………………………………………………………………………………………………… 8.1 Determination of organic additives in mortars by near-IR spectroscopy. A novel approach to designing a sample set with high-variability components… 8.2 An expeditious method for determining particle size distribution by near infrared spectroscopy: Comparison of PLS2 and ANN models…………..………………. 8.3 Influence of physical factors on the accuracy of calibration models for NIR spectroscopy…………………………………….…………………………………….………………………..
- Artículos pendientes de aceptación…………………………………………………………………………… 9.1 NIR determination of actives in pharmaceuticals without a reference method…………………………………………………..……………………………………………………….. 9.2 Analysis of pharmaceuticals by NIR spectroscopy without a reference method…………………………………………….……………………………………………………………..
RESUMEN
RESUMEN
i
Conseguir una elevada calidad en el producto acabado es un reto cada día más importante en la industria moderna. Para asegurar esta calidad los productos antes de salir al mercado, deben cumplir especificaciones estrictas establecidas tanto por organismos reguladores como por el propio mercado. Las exigencias de calidad que requiere la industria implican un amplio y exhaustivo control de múltiples parámetros relacionados no solo con el producto final, sino también con cualquier etapa del proceso de obtención del producto. Para el cumplimiento de estas crecientes demandas es necesario desarrollar nuevas metodologías analíticas capaces de afrontar estos retos de forma rápida y eficaz; la espectroscopia NIR constituye una de las más recientes y está alcanzando una notable implantación en diferentes campos de la actividad industrial. La rapidez en proporcionar la información de interés, la versatilidad de su aplicación a muy diferentes tipos de muestras y la calidad de los resultados que proporciona son algunas de sus características más relevantes.
El desarrollo de nuevas metodologías de análisis basadas en la espectroscopía NIR es el principal objetivo de esta tesis y bajo esta premisa se han desarrollado los siguientes trabajos:
Dentro de la industria del cemento se han realizado 2 estudios, ambos con el objetivo de otorgar un valor añadido al producto final.
- Se ha llevado a cabo el desarrollo de modelos de cuantificación para aditivos en morteros. La dosificación por exceso o por defecto de estos aditivos comporta, normalmente, una pérdida de las propiedades deseables del producto final. Con el objetivo de recoger la variabilidad natural de las muestras se ha desarrollado un diseño de muestras original basado en la figura del antiprisma de base hexagonal, donde se han tenido en cuenta el rango de concentración de los analitos y la variabilidad propia de cada aditivo. Para incorporar la variabilidad de los diferentes clases de un mismo aditivo, se usó el diseño D-óptimo que proporcionó las diferentes combinaciones entre clases de aditivos Ad1 y Ad2. Se ha obtenido un modelo de calibración Partial Least Squares (PLS) para cada aditivo, ambos presentan una correcta capacidad predictiva donde ordenada de
RESUMEN
ii
origen y pendiente de las rectas de predicción comprenden el 0 y el 1, respectivamente. Los métodos desarrollados han sido validados con un conjunto de muestras externas.
- La determinación de la distribución del tamaño de partículas de un sólido puede ser crucial para asegurar la calidad del producto final. Un exceso de partículas finas y/o gruesas o una distribución de tamaños con un alto grado de dispersión pueden hacer considerar al material como no apto para el fin previsto. En este estudio, se han evaluado dos técnicas quimiométricas (PLS2, Partial Least Squares 2 y ANN, Artificial Neural Network ) para la predicción de n variables simultáneamente, lo que facilitará la rápida obtención de curvas de distribución de partícula. Se han estudiado 2 perfiles diferentes de distribución de partículas con diferente número de puntos en la curva (número de tamices utilizado en la determinación). Se han construido 2 modelos de calibración (PLS2 y ANN) para cada curva con el objeto de obtener la mejor calidad de ajuste en términos de coeficiente de correlación entre la curva de referencia y la predicha por el modelo quimiométricos y obtener los mejores errores de predicción en términos del error estándar relativo de predicción (RSEP). Los 4 modelos de calibración proporcionan resultados estadísticamente iguales, en cuanto al RSE de las predicciones, demostrando la posibilidad de obtener curvas de distribución de tamaño de partícula a partir de datos NIR y modelos de calibración PLS2 y ANN. El uso de ANN como técnica de modelado no lineal no mejora estadísticamente los resultados.
En el campo farmacéutico los estudios se han basado en la determinación de principios activos en las diferentes etapas del proceso de fabricación y en el producto acabado. El principal nexo de unión de los siguientes trabajos es la construcción de modelos de calibración sin usar método de referencia para obtener la variable dependiente.
- Numerosos factores físicos y químicos influyen de manera importante en la calidad de un fármaco y para asegurar la calidad del producto final es
RESUMEN
iv
muestra de referencia que contiene las concentraciones nominales de principio activo y excipientes. La adición de la matriz de variabilidad del proceso a la matriz de espectros NIR de muestras en polvo de laboratorio proporciona un conjunto de espectros que cubre el dominio experimental de los comprimidos de producción. A partir de esta nueva matriz se han construido 5 modelos PLS, uno para cuantificar el principio activo y el resto para la cuantificación de los cuatro excipientes que completan la formulación. Los resultados obtenidos en predicción muestran valores de la raíz del error cuadrático medio (RMSEP) de alrededor del 1.0%.
La memoria proporciona un conjunto de herramientas analíticas basadas en la espectroscopía NIR con el objetivo de ser aplicadas y resolver problemas analíticos de la industria actual.
ABSTRACT
v
Achieving a high quality of the final product is a challenge increasingly important in modern industry. The products, before going to market, must fulfil strict specifications established by both regulatory agency and the market itself. Quality requirements involve a broad and comprehensive control of multiple parameters related not only with the final product but also with any step of the manufacturing process. To fulfil these growing demands is necessary to develop new analytical methodologies facing these challenges quickly and effectively; NIR spectroscopy is one of the most recent and is achieving a significant presence in various fields of industrial activity. The rapidity to provide interesting information, the versatility of its application to different types of samples and the quality of the results are some of the most important characteristics.
The main objective of this thesis is the development of new analytical methodologies based on NIR spectroscopy, under this premise has been developed the following works:
In the cement industry have been conducted two studies, both in order to added value to the final product.
- The development of quantification models for additives in mortars has been completed. Using too high or too low additive rates usually results in the loss of desirable properties in the end product. In order to ensure that the calibration set would contain natural variability in the samples, we used an experimental design to select a representative set of samples. This novel design is based on a hexagonal antiprism that encompasses the concentration ranges spanned by the analytes and the variability inherent in each additive. The D-optimality criterion was used to obtain various combinations between Ad1 and Ad additive classes. The PLS calibration models thus constructed for each additive provided accurate predictions; thus, the intercept and slope of the plots of predicted values versus reference values for each additive were close to 0 and 1, respectively, and their confidence ranges included the respective value. The ensuing analytical methods were validated by using an external sample set.
ABSTRACT
vii
All calibration models have been obtained using only laboratory samples. Based on the results, NIR calibration models for the API determination can be obtained only using the values of weighting of the balance.
In this work, we developed a new method for incorporating the variability introduced by the production process in the spectra for the calibration set. The method uses the difference between the spectrum for a tablet and that for a powder mixture of identical composition for this purpose. The body of differences thus calculated for several tablets constitutes a set of mathematical vectors that define the overall variability of the process: the process variability matrix , which is added to a set of NIR spectra for several powder mixtures (prepared in laboratory) spanning the desired content range for the active pharmaceutical ingredient (API) in order to obtain the spectral matrix for the calibration set. The API content of the lab powder mixtures is established by weighing of their components. The calibration model is constructed by applying the partial least-squares (PLS) algorithm to the results for the calibration set. This methodology has been applied successfully on API determination in commercial pharmaceutical tablets. In this way, tablet contents can be predicted with a root mean square error (RMSE) less than 1.5%.
The objective of this study was to apply the developed methodology in the previous work. In this case, the methodology was used to determine active pharmaceutical ingredient and all excipients of pharmaceutical tablet. A set of laboratory samples were prepared from sample design, which assures both a) a low correlation between concentrations b) an appropriate concentration range for each analyte. The process variability matrix was obtained from several process spectra , which was calculated by difference between the NIR spectra for production tablets and those for laboratory samples containing the nominal concentrations of API and excipients. Adding the matrix of process spectra to that of NIR spectra for powder samples prepared by weighing of their components provides a spectral set encompassing the experimental domain of the production tablets. The combined matrix of process and sample spectra was used here to construct 5 PLS models in order to quantify the API and the four
ABSTRACT
viii
excipients in the studied formulation. The predicted values thus obtained were quite accurate, as reflected in their root mean square error of prediction (RMSEP), which never exceeded 1.0%.
The memory provides a set of analytical tools based on NIR spectroscopy in order to be applied and solve analytical problems in the modern industry.
