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Insuficiencia Ovárica Primaria
1. Definición Se define como la pérdida de actividad ovárica, caracterizada por una amenorrea primaria o secundaria de al menos 6 meses de evolución por deficiencia estrogénica, en mujeres menores de 40 años. 2. Epidemiología El Orphanet Journal of Rare Diseases publicara una revisión de esta patología es una prueba de su escasa prevalencia, estimada por Coulam en un 1%. Sin embargo, este porcentaje puede alcanzar hasta el 13-30% si la IOP es de origen familiar. Para las mujeres con cariotipo normal, su frecuencia decrece con la edad con un factor de corrección de 10, por cada década, antes de los 40 años (1/1000 a los 30 años, de 1/10.000 a los 20 años y 1/100.000 entre las niñas que aún no han menstruado). La IOP está presente en el 10-28% de las amenorreas primarias, en el 4-18% de las secundarias y es tres veces más frecuente entre gemelos, monocigóticos y dicigóticos, que en la población general (4,6% vs. 1,4%). La etnia es también un factor a considerar en su prevalencia, el estudio de Women’s Health Across the Nation (SWAN) encontró una prevalencia de IOP del 1.1%, observándose variaciones según la etnia: 1% en caucásicas, 1,4% en afroamericanas, 1,4% en hispanas, 0,5% en las chinas y 0,1% en las japonesas. Estas variaciones en la prevalencia según la etnia son acordes con los datos reportados en un metaanálisis reciente en donde se estudiaba la prevalencia de la IOP y de la menopausia temprana a nivel global encontrando una prevalencia más alta que en el estudio SWAN ya que registraba una prevalencia de IOP del 3,7% (95% IC 3,1.4,3), pero siendo más alta en los países con un índice de desarrollo medio o bajo. En otra revisión sistemática y metaanálisis publicado también recientemente en donde se incluían 13 estudios realizados en Suecia, Tailandia, Italia, Canadá, Irán, Estonia, USA, Corea, Brasil y Noruega se encontró también una prevalencia global de la IOP del 3,5%, siendo la prevalencia más alta en la región de Norteamérica 11,3% (95% IC- 9.5-13.1), seguida de Sudamérica 5,4% (95% IC- 4.0-6.8), Asia 3,3% (95% IC- 2.1-4.5) y Europa 2,3% (95% IC- 1.9-2.8). Además, cuando se comparaban los países desarrollados con los países en vías de desarrollo, también se detectaba mayor prevalencia en estos últimos (3,1% en los países desarrollados vs 5,3% en los países en vías de desarrollo).
Otro aspecto para considerar es el probable incremento en la prevalencia, asociado con una mayor supervivencia en las enfermedades malignas diagnosticadas durante la infancia, que en la actualidad son manejadas con tratamientos de radioterapia y quimioterapia, pero que pueden tener un efecto gonadotóxico sobre el ovario. Fármacos con efecto gonadotóxico son empleados también actualmente para el manejo de algunas enfermedades inmunológicas que no llegan a ser controladas con terapias menos agresivas. En ese marco, los datos recientes del registro sueco reportaban una prevalecía del 1,9% de IOP en la población general que incluía más de 1 millón de mujeres, siendo el 89,3% espontánea y el 10,7% iatrogénica, pero los datos se extrajeron principalmente de la dispensación de fármacos para el tratamiento de síntomas climatéricos y dentro del grupo de IOP iatrogénica estaban incluidas mujeres que habían sido sometidas a salpingooforectomía bilateral e incluso los autores reconocen que podrían estar incluidas mujeres que fueron sometidas a histerectomía por lo que la precisión de estos datos para valorar la prevalencia de la IOP iatrogénica es baja.
3. Clasificación Puede ser clasificada de acuerdo a los hallazgos clínicos y niveles de FSH en suero: Insuficiencia ovárica primaria oculta (reserva ovárica disminuida): Infertilidad inexplicada y un nivel de FSH sérica basal normal Insuficiencia ovárica primaria bioquímica: Infertilidad inexplicada y un nivel de FSH sérica basal elevada Insuficiencia ovárica primaria manifiesta: ciclos menstruales irregulares y un nivel de FSH sérica basal elevada Falla prematura del ovario: menstruaciones irregulares u ocasionales durante años, posibilidad de embarazo y un nivel de FSH sérico basal elevado Menopausia prematura: amenorrea, esterilidad permanente y agotamiento completo de los folículos primordiales
4. Etiopatogenía
Eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada Es parte del diencéfalo, se encuentra en la parte más inferior del tálamo (por debajo del surco hipotalámico de Monró), forma el piso y la parte anterior de las paredes del tercer ventrículo. Se extiende desde el quiasma óptico hasta el borde caudal de los cuerpos mamilares. El hipotálamo tiene una gran importancia funcional: conserva la constancia del medio interno
Grupos Nucleares del Hipotálamo El hipotálamo presenta un conglomerado de células nerviosas que forman núcleos, las cuales se encuentran distribuidas en cuatro regiones, en una orientación rostrocaudal:
1. REGIÓN ANTERIOR PREÓPTICA O ANTEROSUPERIOR. Esta región presenta los núcleos: a. Preóptico Medial. Contiene neuronas que producen la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) que llega a la glándula hipófisis anterior a través del tracto tuberoinfundibular. Se relaciona con la reproducción, alimentación, locomoción y excitación sexual. Es más grande en los varones jóvenes (núcleo sexodimórfico) que, en las mujeres, esto se debe porque en la mujer la secreción de GnRH es cíclica y en el varón es constante. b. Preóptico Lateral. Estructura reticular cursada por fascículo prosencefálico basal que se dirige al septum. 2. REGIÓN SUPRAQUIASMÁTICA. Situado arriba del quiasma óptico. Presenta los siguientes núcleos: a. Paraventricular. Se sitúa en la pared del tercer ventrículo, posterior y medial al núcleo supraóptico. Tiene la función de secretar oxitocina que produce la contracción uterina y la secreción láctea por contracción de las células mioepiteliales de los conductos galactóforos. b. Supraóptico. Se encuentra sobre las porciones laterales del quiasma óptico. Tiene la función de secretar la hormona antidiurética (ADH) o vasopresina. La lesión de éste núcleo produce diabetes insípida (polidipsia y poliuria). c. Anterior. Se encuentra detrás de la región preóptica, se considera que es el centro de la sed, porque su estímulo genera un consumo exagerado de agua. d. Núcleo Supraquiasmático. Poco desarrollado en el hombre, recubre el quiasma óptico. Participa en la regulación la temperatura corporal, del ciclo del sueño y vigilia, y del ritmo circadiano (ciclo día-noche). 3. REGIÓN TUBEROSA. Se extiende desde el infundíbulo en la parte anterior hasta el cuerpo mamilar posterior a. Núcleo Dorsomedial. Se localiza en la porción dorsomedial de la pared lateral del ventrículo. b. Núcleo Ventromedial. Ubicado ventral al núcleo dorsomedial. Se relaciona con la saciedad (el apetito).
c. Núcleo Arqueado O Arcuato. Localizado en el piso del hipotálamo cerca del infundíbulo, contiene dopamina que controla la secreción de prolactina (PRL) y hormona del crecimiento (GH). Además, secreta beta endorfinas (β-END), ACTH e hipofisaria lipotrópica-beta (β- LPH). Actúa en la conducta emocional y la función endocrina. Los autores clásicos le atribuyen la secreción de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
4. REGIÓN MAMILAR O POSTEROINFERIOR. El cuerpo o núcleo mamilar se subdividen en dos grupos. a. Núcleos Mamilares. Se subdivide en medial y lateral. Da origen al tracto mamilotalámico y recibe al fórnix. b. Núcleo Hipotalámico Posterior. Se encuentra dorsal a los núcleos mamilares y caudal al extremo del área hipotalámica lateral. Es el principal origen de las fibras hipotalámicas que descienden al tallo encefálico (fascículo longitudinal dorsal). Estos núcleos secretan diferentes tipos de sustancias peptídicas con acción a nivel hipofisario. Así, tenemos:
- GnRH. Hormona liberadora de gonadotrofinas.
- TRH. Hormona liberadora de tirotrofina.
- CRF. Factor liberador de corticotrofina.
- GHRH. Hormona liberadora de somatotrofina o del crecimiento.
- SS. Somatostatina.
- PIF. Factor inhibidor de la secreción de prolactina. Las hormonas son segregadas, en su mayoría, de forma rítmica o pulsátil; otras tienen influencia circadiana, vinculadas con el ciclo sueño-vigilia y algunas presentan relación con la ingesta de alimentos y ciclo de luz-oscuridad. Estos ritmos neuroendocrinos controlan la función glandular cerebral, originando su alteración y anomalías en la reproducción. Hormonas Hipotalámicas Se distinguen dos tipos de hormonas: 1. NEUROTRANSMISORES. Son sustancias peptídicas empaquetadas por el aparato de Golgi de las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, estas luego migran a través del axón hasta la terminal nerviosa, donde se liberan por exocitosis a la red vascular, y son: a. Vasopresina U Hormona Antidiurética (ADH). Nonapéptido producido por el núcleo supraóptico, evita la pérdida de agua a través del riñón.
de las gonadotrofinas y de los esteroides gonadales. El gen que codifica la GnRH se localiza en el brazo corto del cromosoma 8. La secreción de hormonas hipotalámicas es pulsátil, por lo que la estimulación y secreción por parte de la adenohipófisis va ser condicionada por dicho patrón hipotalámico. Para el proceso de liberación se requieren mecanismos de retrocontrol (feedback) estimuladores e inhibidores (positivo y negativo), como: Asa Larga. El mecanismo largo se establece por el efecto inhibidor de las hormonas gonadales (estrógeno) a nivel hipofisario-hipotalámico. Asa Corta. El retrocontrol corto inhibe la secreción hipofisaria por la acción de las gonadotrofinas a través de la inhibición sobre el GnRH hipotalámico. Asa Ultracorta. El asa de retrocontrol ultracorto permite a la GnRH inhibir su propia síntesis. b. Hormona Liberadora De Tirotrofina (TRH). Estimula la producción hipofisaria de hormona tiroestimulante (TSH) e inhibe la secreción de prolactina (PRL). Mejora el estado de ánimo. c. Hormona Liberadora De Corticotropina (CRH). Estimula tanto la síntesis como la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En las células productoras de corticotropina de la glándula adenohipófisis. La CRH consiste en una sola cadena de 41 aminoácidos. También es necesario anotar que los neurotransmisores Dopamina y Noradrenalina principalmente de centros superiores del sistema nervioso central interviene en la modulación de la secreción de GnRH, que se libera a la circulación portal hipofisaria en forma pulsátil, debido al patrón rítmico que presenta el sistema neuronal liberador o “generador de pulsos de GnRH”. El aumento en la frecuencia de los pulsos inhibe la secreción de FSH-LH y su disminución inhibe la secreción de LH, pero aumenta la de FSH. La acción de la GnRH precisa del reconocimiento molecular por los receptores específicos de membrana en las células hipofisarias, complejo que pasa al interior celular y origina la acción, mediada en general por mecanismos extracelulares dependientes e independientes del calcio. La regulación fisiológica de la síntesis y secreción de FSH-LH mediante pulsos apropiados de GnRH implica la integración de los productos esteroideos ováricos, la inhibina, activina y folistatina, que actúan a nivel celular gonadotropo, induciendo cambios en la expresión de
los genes de las cadenas moleculares en la FSH-LH y son responsables de su secreción diferencial Hipófisis La glándula hipófisis (gr. hypo = por debajo; fyo = crecimiento) o glándula pituitaria (lat. pituita = moco), tiene la forma de un guisante que mide de 10 a 15 mm de diámetro, con un peso aproximado de 650 mg, montada a horcajadas en la silla turca del esfenoides, está unida al hipotálamo por un tallo denominado infundíbulo. Constituido por: El Lóbulo Anterior. Adenohipófisis, que es el 75% del peso de la glándula. La adenohipófisis (anterior) presenta cinco tipos de células secretoras: gonadotropas, lactotropas, tirotropas, corticotropas y somatotropas, siendo las dos primeras las de mayor importancia en la función reproductora. El Lóbulo Posterior. Neurohipófisis, con el 25% de peso de la glándula. La neurohipófisis (posterior), prolongación directa del hipotálamo a lo largo del tallo hipofisario, secretora de Vasopresina (ADH) y Oxitocina, que se transportan por el tracto nervioso que nace de los núcleos supraóptico y paraventricular hipotalámicos, donde se sintetizan.
El Lóbulo Intermedio (Pars Intermedia). Que se atrofia durante el desarrollo fetal y
deja de existir como lóbulo separado en los adultos. Gonadotrofinas (FSH-LH) Son sintetizadas y secretadas simultáneamente por las células gonadotropas de la hipófisis anterior, encargadas de transmitir información desde el sistema nervioso central a las gónadas. Son hormonas glucoproteicas con residuos glucosilados en la estructura proteica, están compuestas por dos subunidades (α, β). Tiene un peso molecular de 30.000, la subunidad α es muy similar en la FSH, LH, TSH y HCG. Alfa (Α). Específica para cada especie y común para las tres hormonas glucoproteicas de la hipófisis (FSH, LH, TSH) y para la HCG placentaria. Beta (β). Distintiva de cada hormona y responsable de las propiedades biológicas.
vida media biológica. La vida media de la FSH es 3-4 horas. Su peso molecular es 30000. La FSH es encargada de:
1. Estimulación Folicular. La FSH estimula y desarrolla los folículos del ovario, convirtiéndolo en folículo maduro, y en su interior produce dos efectos importantes: Pone en marcha la maduración del ovocito, detenida desde el 5to mes de la vida fetal, y provoca el crecimiento de la membrana granulosa, estimulando en ella la producción de estradiol. 2. Estimulación De Las Células De La Granulosa. En asociación con los estrógenos y la LH, potencia la multiplicación celular en la granulosa ovárica (mitosis). 3. Aumento De Receptores De La LH. Aumenta los receptores de LH en la granulosa, preparando la síntesis de progesterona. 4. Reclutamiento Folicular. Favorece el reclutamiento de los folículos terciarios. 5. Aromatización. Aumenta la capacidad de aromatización folicular, para transformar los precursores androgénicos en estrógenos. La FSH es una molécula grande y no puede atravesar la membrana celular de las células hipofisiarias; tiene que actuar un factor liberador que es la activina ovárica. La liberación de FSH está sujeta también al control de los estrógenos; cantidades bajas de estradiol plasmático, por debajo de 0.2 ng/ml, estimulan la formación y liberación de FSH y de LH (feedback positivo). Cantidades superiores a 0. ng/ml frenan esta acción. Prolactina (PRL) La PRL es una hormona péptidica de 198 aminoácidos secretada por las células lactotropas de la apófisis anterior, es el factor trópico primario encargado de la síntesis de la leche por la mama, su control inhibitorio es la dopamina (PIF) hipotalámica liberada a la circulación portal. Desde el punto de vista clínico, las concentraciones altas de prolactina (hiperprolactinemia) se caracterizan por amenorrea y galactorrea. Ciclo Menstrual El ciclo menstrual normal se divide en dos segmentos: el ciclo ovárico y el ciclo uterino. A su vez cada uno se divide en fases, como ser: el ciclo ovárico en fase folicular y lútea, y el ciclo uterino se divide en fase proliferativa y secretora. El ciclo menstrual tiene un periodo de duración promedio de 28 días, con un rango de 21 a 35 días, con dos a seis días de flujo sanguíneo y un promedio de pérdida sanguínea de 20 a 60 ml (máximo hasta 100 ml). Es
necesario recordar que en los extremos de la vida reproductiva después de la menarquia y en periodo de la perimenopausia los ciclos son irregulares y anovulatorios. A. CICLO OVÁRICO Es el conjunto de fenómenos que acontecen periódicamente en la mujer, encaminados a la selección y preparación de un folículo para la ovulación. FASE FOLICULAR El elemento fundamental del ciclo ovárico es el folículo. La FSH promueve el desarrollo ordenado de un sólo folículo dominante, que debe madurar a la mitad del ciclo y prepararse para la ovulación. Esta secuencia ordenada de fenómenos dura entre 10-14 día:
1. Folículo Primordial. En la vigésima semana (5º mes) del período de vida intrauterina existen aproximadamente 7.000.000 de ovocitos ; luego se produce —por atresia de las ovogonias— una disminución de 700.000 a 2 millones de ovocitos hasta el nacimiento. En el momento del nacimiento, todos los oocitos primarios han comenzado la profase de la meiosis I, pero en lugar de continuar con la metafase ellos entran en el período de diploteno, una etapa de reposo durante la profase. Durante la pubertad el número se reducirá a 400. y a lo largo de la época reproductiva de la mujer se desencadenarán aproximadamente 400 a 500 ovulaciones. De 5 a 15 folículos primordiales comienzan a madurar con cada ciclo ovárico. El oocito primario, todavía en el estado de diploteno, comienza a crecer y las células foliculares que lo rodean cambian de forma plana a cúbica, luego proliferan formando un epitelio estratificado de células de la granulosa. El folículo es ahora un folículo primario. Sólo uno de los folículos es capaz de responder al estímulo de gonadotrofinas, siendo seleccionado en los primeros días: 1º FASE: Rescate o reclutamiento “Cohorte”, día 1º a 4º del ciclo. 2º FASE: Selección de un folículo dominante del grupo de folículos reclutados, día 5º a 7º del ciclo. 3º FASE. Maduración del folículo dominante, día 8º a 12º, se iniciará de esta manera el proceso de maduración. Es primordial el aumento de los niveles de FSH durante un período crítico para evitar la atresia (apoptosis celular) y permitir que surja un folículo dominante que llegue a la ovulación, este folículo dominante secretará inhibina-B que frenará la producción de FSH y el reclutamiento y maduración de otros folículos.
mitad del ciclo normalmente). Para que el folículo continúe creciendo es imprescindible la dominancia de FSHEstrógenos, ya que un medio androgénico detiene la proliferación de la granulosa inducida por los estrógenos y origina degeneración en el oocito.
4. El Sistema De Dos Células-Dos Gonadotropinas. Existe subdivisión y formación de compartimentos de la actividad síntesis de las hormonas esteroides en el folículo en desarrollo (teoría de Falck, 1959; células de la teca y células de la granulosa). a. Sistema FSH. La mayor parte de la actividad de la aromatasa, para la producción de estrógenos, se produce en las células de la granulosa, gracias a la FSH que estimula la actividad de aromatasa de receptores específicos sobre estas células. Pero, las células de la granulosa carecen de enzimas que se producen con anterioridad en la vía esteroidógena, y requieren de andrógenos (androstediona y testosterona) como sustrato para la aromatización. b. Sistema LH. A su vez, los andrógenos se sintetizan primordialmente como reacción a la estimulación por la LH, y las células de la teca poseen mayor parte de los receptores de LH durante esta etapa. Por tanto, debe existir una reacción sinergista: la LH estimula a las células de la teca para que produzcan andrógenos (androstendiona y testosterona) a partir de la progesterona. Los que, a su vez, se transforma en estrógeno en las células de la granulosa bajo la aromatización estimulada por la FSH. 5. Folículo Preovulatorio. En cada ciclo ovárico comienzan a desarrollarse varios folículos, pero por lo general sólo uno alcanza la madurez completa. Los otros degeneran y se tornan atrésicos. Tan pronto como el folículo madura, el ovocito primario reanuda la meiosis I, llevando a la formación de dos células hijas que difieren en tamaño, cada una con 23 cromosomas de estructura doble. Una de las células, el ovocito secundario, recibe la mayor parte del citoplasma mientras que la otra, el primer cuerpo polar, casi nada. El primer cuerpo polar se ubica entre la zona pelúcida y la membrana celular del ovocito secundario en el espacio perivitelino. La primera división meiótica se reanuda poco antes de la ovulación. En este período los folículos preovulatorios se caracterizan por un antro lleno de líquido que está compuesto por plasma con secreciones de las células granulosas. La producción estrogénica es suficiente para mantener concentraciones periféricas decisivas de estradiol para inhibir a la FSH (feed-back negativa) y necesarias para desencadenar el pico de LH. Esta hormona comienza el proceso de luteinización y producción de progesterona en la granulosa mediante la unión a receptores específicos. El aumento preovulatorio de la progesterona facilita la
acción de feed-back positiva de los estrógenos y es posible que sea necesario para inducir el pico FSH de la mitad del ciclo, produciendo en este período un aumento local y periférico de andrógenos tecal.
6. Inhibina Y Activina. La inhibina (glucoproteína) es secretada por la granulosa en respuesta a FSH, que suprime directamente la secreción hipofisaria de FSH, sin modificar la de LH e inhibe la liberación GnRH. Existen dos subunidades alfa y beta de inhibina. La subunidad beta tiene dos porciones βA y βB. La activina, secretada en la hipófisis y la granulosa, que estimula la secreción y actividad de la FSH y participa en la regulación del ciclo menstrual. 7. Folistatina. Es sintetizada en la hipófisis, tiene acción supresora de la secreción de FSH y como también tiene una gran capacidad de unión a la activina, se neutraliza la acción estimuladora de la hormona FSH que tiene la activina, por lo que modula la acción de esta. En el ovario, la activina inhibe la producción de progesterona y retrasa la luteinización, mientras que la folistatina, inhibe la aromatización en el folículo e incrementa la secreción de progesterona. Por lo que la activina, retrasa la luteinización y mantiene al folículo en crecimiento, como respuesta a la FSH, mientras que la folistatina promueve la luteinización. La activina al final, limita su acción local, estimulando en la granulosa la síntesis de folistatina e inhibina, por lo que se favorece la luteinización del folículo dominante. Ovulación En los días inmediatamente anteriores a la ovulación, por la acción de las hormonas FSH y LH, el folículo de De Graaf crece rápidamente hasta un diámetro mayor de 15 mm (16- 24 mm). En coincidencia con el desarrollo final del folículo de De Graaf el ovocito primario, que hasta entonces permanecía en el período de diploteno, reanuda y completa su primera división meiótica. Terminada la meiosis I y antes de que el núcleo del oocito secundario retorne a su estado de latencia, la célula entra en meiosis II. En el momento en que el ovocito secundario presenta un huso formado con cromosomas alineados sobre la placa de la metafase se produce la ovulación y el oocito es expulsado del ovario. La meiosis II llega a su término sólo si el ovocito es fecundado; de lo contrario, la célula degenera en 24 horas después de la ovulación, aproximadamente.10 Por lo tanto, el fenómeno central del ciclo ovárico es la ovulación, así como el fenómeno central del ciclo uterino es la menstruación. La ovulación es proceso complejo, de gobierno neuroendocrino, en las que participan, aparte
1. Luteinización. Después de la ovulación, las células de la granulosa que quedan en la pared del folículo que se ha abierto, junto con las células de la teca interna, son vascularizadas por los vasos vecinos y se tornan poliédricas. Por influencias de la LH las células adquieren un pigmento amarillo (luteína) y secretan progesterona. 2. Regresión Del Cuerpo Lúteo. Los cambios hormonales de la fase lútea producen regresión del cuerpo lúteo si no se produce el embarazo. Los esteroides del cuerpo lúteo- estradiol y progesterona- producen retroalimentación central negativa lo mismo que la disminución de las secreciones de FSH y la LH. La secreción sostenida de ambos esteroides
- estradiol y progesterona-disminuirá los estímulos para el reclutamiento folicular subsecuente. La secreción lútea de inhibina potencia también la supresión de FSH. En el ovario la producción local de progesterona es inhibitoria del desarrollo y el reclutamiento ulterior de folículos adicionales. 3. Función Sostenida Del Cuerpo Lúteo. La función sostenida del cuerpo lúteo depende de la producción sostenida de LH. En ausencia de esta estimulación el cuerpo lúteo involuciona debido a la acción luteolítica de su propia producción de estrógenos, influenciada por las alteraciones en los niveles de prostaglandinas y endotelina locales. En caso de gestación, la hormona gonadotropina coriónica (HCG) permite la no involución del cuerpo lúteo, manteniendo su función hasta que la placenta se ocupa de la esteroidogénesis. Periodo Lúteo-Folicular El inicio de la menstruación determina el intervalo desde la disminución de estradiol y progesterona en la fase lútea hasta la selección del folículo dominante. La regresión del cuerpo lúteo se asocia a niveles mínimos de estradiol, progesterona e inhibina, eliminando ésta última, la acción supresora sobre la secreción hipofisaria de FSH. Además, la disminución de estradiol y progesterona va a permitir el aumento progresivo y rápido de la frecuencia de secreción pulsátil de GnRH, finalizando con ello el feedback negativo sobre la hipófisis. La eliminación de la inhibina A, estradiol y el progresivo aumento de GnRH, se combinan para conseguir una mayor secreción FSH que LH, con un incremento en la secreción pulsátil. Este aumento de FSH permite rescatar de la atresia a un grupo de folículos preparados de 60 días de desarrollo, consiguiendo que destaque de este pool el folículo dominante.
Variaciones Hormonales
1. Al inicio de cada ciclo menstrual las concentraciones de estrógenos ováricos son bajas. 2. Con la atresia del cuerpo lúteo se incrementa las concentraciones de FSH y se recluta una serie de folículos en crecimiento. Estos folículos secretan cantidades mayores de estrógenos. 3. Las concentraciones altas de estrógeno producen retroalimentación negativa (feed-back) sobre la secreción hipofisaria de FSH, que empieza a disminuir hacia el punto medio de la fase folicular. Por el contrario, la producción de LH se estimula al principio por la secreción de estrógenos durante toda la fase folicular. 4. Al final de la fase folicular - antes de la ovulación-se encuentran receptores de LH inducidos por la FSH en las células de la granulosa y al recibir la estimulación de la LH, modulan la secreción de progesterona. 5. Después de la estimulación estrogénica se desencadena la fase rápida de la secreción de LH por la hipófisis, que es la causa más directa de la ovulación que se producen 24 a 36 horas más tarde. La ovulación señala la transición de la fase lútea a la secretoria. 6. Disminuye la concentración de estrógenos durante el principio de la fase lútea como continuación de un proceso que se inicia justo antes de la ovulación, y prosigue hasta la parte media de la fase lútea, momento en el cual empieza a incrementarse dicha concentración de nuevo como resultado de secreción por el cuerpo lúteo. 7. Las concentraciones de progesterona aumentan de manera precipitada después de la ovulación, y se pueden emplear como posible signo de que ésta ha ocurrido. 8. Las concentraciones tanto de estrógenos como de progesterona se conservan elevadas durante toda la vida del cuerpo lúteo, y a continuación se desvanece cuando se pierde este último, y, por lo tanto, establecen la etapa para el siguiente ciclo. B. CICLO UTERINO Los cambios uterinos presentan dos fases: 1) proliferativa y 2) secretoria, estas fases están dominadas por los influjos hormonales como el estrógeno y la progesterona. El primer día de la hemorragia vaginal se denomina primer día del ciclo menstrual. El endometrio uterino presenta dos partes funcionales: 1) el estroma y 2) las glándulas endometriales. El endometrio presenta: Decidua Funcional. Está compuesta por una zona intermedia denomina capa esponjosa y una zona compacta superficial denominada capa compacta. Figura 2. Inicio del Ciclo menstrual
acelerado de los folículos o a una destrucción folicular debido a tóxicos o enfermedades autoinmunes. Sin embargo, en la mayoría de los casos de insuficiencia ovárica prematura, la fisiopatología permanece desconocida. Deficiencia inicial del número de folículos Atresia folicular acelerada Este proceso se observa en algunas anomalías cromosómicas. La muerte celular programada tiene un rol fundamental en el proceso de atresia folicular. Existen factores que la inhiben y otros que la estimulan y, ambos, actúan sobre la expresión del gen BCL- 2 que parecería ser una de las claves reguladoras de la muerte celular programada. Anomalías cromosómicas: La observación de casos familiares de IOP confirma la existencia de un origen genético que afectaría tanto al cromosoma X como a los autosomas. El predominio del sexo femenino entre los hermanos de estas familias con IOP idiopática, ha sugerido que el defecto reside principalmente en el cromosoma X. Cuando la herencia está ligada al cromosoma X y la trasmisión es paterna, el riesgo de que otras hermanas hereden IOP es del 100%, pero si la IOP es esporádica, no familiar, este riesgo baja sustancialmente y se hace similar al de población general, alrededor del 1%. Síndrome de Turner : Es la monosomía del cromosoma X (45,X). Su incidencia es de 1 en 2500 nacidas vivas. En el 60% de los casos junto con la línea celular 45,X se encuentran otra líneas celulares, que en circunstancias puede tener un cromosoma Y en su composición, conformando mosaicos. Clínicamente se presenta con fenotipo femenino, como una amenorrea primaria con talla baja, cuello en esfinge, cúbito valgo e infantilismo sexual. Las gónadas son disgenéticas y la falla ovárica se debe a una aceleración en la atresia folicular. Portadores de premutaciones del Síndrome de X Frágil: existe una fuerte relación entre la edad de la menopausia, incluido el IOP, y las premutaciones para el síndrome de X Frágil, el gen de la ribonucleoproteína 1 mensajera (FMR1) del X Frágil. Las mujeres portadoras de la premutación (55-200 repeticiones) no tienen un mayor riesgo de discapacidad intelectual, pero tienen un mayor riesgo del 13 al 26 % de desarrollar IOP. El riesgo de desarrollar IOP no aumenta en mujeres con la mutación completa o repeticiones CGG de tamaño intermedio (45–54 repeticiones). Se desconoce el mecanismo por el cual una premutación causa insuficiencia ovárica. Los sujetos con premutaciones parecen tener una mayor expresión de ARNm de FMR1 y una disminución, pero no ausencia, de la proteína
FMR1 (26,27). En comparación, las mutaciones completas en sujetos con discapacidad intelectual se asocian con la metilación del gen FMR1 y la falta de transcripción y producción de proteínas. No existe asociación entre IOP y mutaciones completas en FMR1. Por lo tanto, dado que los portadores de premutaciones tienen una cantidad normal de proteínas, se postula que serían los niveles elevados de ARNm causan un efecto tóxico. Desórdenes metabólicos: La galactosemia es una enfermedad hereditaria causada por el déficit de la galactosa 1-fosfato uridil transferasa (GALT). La galactosemia clásica conduce a diversos niveles de disfunción ovárica. Si bien la morfología de los ovarios al momento del nacimiento era normal, al examinar los ovarios en mujeres jóvenes con galactosemia, se ha observado una disminución del número de folículos primordiales. Se ha hipotetizado como mecanismo de acción que la acumulación de galactosa sería tóxica y provocaría un daño directo sobre los ovarios. La deficiencia de 17_-hidroxilasa también se ha postulado como causa de insuficiencia ovárica prematura. Autoinmunidad: La acción de la autoinmunidad puede determinar bien una reducción del número de folículos, así como una destrucción acelerada de la funcionalidad ovárica. Es conocida la presencia de anticuerpos antiovario, contra los receptores de las gonadotropinas, contra los esteroides y la zona pelúcida. Se puede asociar IOP a patologías autoinmunes como son la enfermedad de Addison, la tiroiditis de Hashimoto, el hipoparatiroidismo, la enfermedad de Graves, la diabetes juvenil, la miastenia, la enfermedad de Crohn, el vitiligo, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la anemia hemolítica autoinmune y la púrpura trombocitopénica idiopática. Estos casos se caracterizan por una activación de los linfocitos T, que, a nivel ovárico, se manifiesta con una importante infiltración de la teca, en modo particular de aquella de los folículos maduros, lo cual sugiere, la implicación de las gonadotropinas como lo es la FSH en la reactividad antigénica Agentes virales: Varios casos de de ooforitis, posteriores a una infección por el virus de las paperas, se han reportado como causantes de insuficiencia ovárica prematura (3). También se han reportado casos de insuficiencia ovárica prematura en pacientes HIV positivas. Los estudios indican que la infección o el tratamiento con los retrovirales causan empeoramiento de la función ovárica, de la fertilidad y, finalmente, insuficiencia ovárica prematura. Deficiencia de enzimas
