¡Descarga Inmunología medica humana y más Apuntes en PDF de Microbiología solo en Docsity!
RESUMEN DE INMUNOLOGIA
El sisma inmune resulta de La combinacion de dos estratégias distintas: inmunidad innata y inmunidad adaptativa.
Caracteristicas generales:
- Inmunida Innata : La inmunidad Innata es la inmunidad que ya se encuentra en el cuerpo, o sea, los componentes estan presentes en el cuerpo previo a la infección; responsable de la respuesta inmediata sobre un foco infeccioso; no es antígeno-especifica; no es clonal; no genera memoria.
- (^) Inmunidad Adaptativa : Esta inmunidad se caracteriza por ser de respuesta antígeno-especifica; es más tardia; es clonal; genera memoria inmunologica ante exposición de agente infeccioso.
Componentes:
- Inmunidad innata: La respuesta innata consta de componentes celulares y humorales. La piel y los epitelios (aparatos respiratorios, digestivo, genitourinario) representan elementos proprios de la inmunidad innata. Entre los elementos celulares podemos citar: neutrofilos, macrófagos, eusinofilos, mastocito, células NK, células dendríticas mieloides y plasmocitoides, monocitos, células NKT. Entre los elementos humorales podemos citar: complemento, proteínas de fase aguda, interferones de tipo I, citoquinas, quimiocinas, anafilotoxinas.
- Inmunidad Adaptativa: Entre los componentes celulares podemos citar: linfocitos T y linfocitos B. Entre los elementos humorales de la inmunidad adaptativa podemos citar: anticuerpos ( neutralizantes, opsoninas y citotoxicos ).
Origen de las células del sistema Inmune:
Todas las células provienen de la celula madre pluripotencial o stem cells. Del hígado embriológico surge la medula osea, allí existen stem cells que dan lugar a todas las células. Las células de la medula osea siguem 2 lineas de diferenciación, una mieloide y otra linfoide. De la línea mieloide se diferencian los eritrocitos y los “inflamocitos” ( megacariocitos que van a dar origen a las plaquetas; mastocitos; eusinofilos; basofilos; neutrofilos; macrofagos y monocitos; células dendriticas ). De la línea linfoide se originan: linfocitos B; Linfocitos T (después de la maduración en el timo); y las células NK.
Funcion de las células del HEV:
Es a través de vénulas poscapilares denominadas vénulas de endotelio alto o HEV que ocurre la entrada de los linfocitos a los órganos linfáticos secundarios (expeto el bazo).
Trafico linfocitario:
La migración linfocitaria ocurre en dos situaciones diferentes, una en condiciones normales, como ocurre con los linfocitos que abandonan el timo o la medula osea para ir a los órganos linfoides. En otra condición, donde aparece un foco inflamatorio local, los linfocitos migran hacia el local donde se encuentra el patógeno. Tanto en una condición normal como en la otra, inflamación, interviene componentes presentes en la superficie de los linfocitos, las moléculas de adhesión, que hace posible la adhesión de los
linfocitos con las células endoteliales, a los vasos y a la matriz extracelular. Ademas de estos componentes el movimiento de los leucocitos a través de los tejidos interviene moleculas llamadas quimiocinas.
a. Trafico normal de leucocitos: Los linfocitos maduros abandonan el timo (linfocitos T) o la medula (linfocitos B) y migran hacia los OLS y bazo donde se almacenan temporariamente a la espera de los antígenos. Caso no reconozca ningún antígeno vuelve a salir a torrente sanguínea de manera espontanea. b. (^) Trafico de leucocitos en inflamación: El proceso de migración sitioespecifico, también denominado homing , esta determinado por el patrón de expresión de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas en el linfocito y la expresión de sus contrareceptores en los tejidos. La extravasación es un proceso que involucra una serie de eventos que incluyen los pasos: 1) el rolling; 2) la adherencia estable;
- la transmigración. Estos procesos estan determinados por la participación de moléculas de adhesión y quimiocinas. El rolling , involucra la interaccion de la L-selectina, expresada por todos los linfocitos vírgenes, con las adresinas vasculares endoteliales. Esta unión es débil y transitoria y hace posible disminuir la velocidad de la circulación y comenzar a rodar sobre el endotelio permitiendo sus integrinas interactuar con los ligandos endoteliales. La adhrencia estable , requiere que el linfocito reciba antes señales que permita activar sus integrinas. Esta señal es mediada por las quimiocinas CCL19 y CCL21. El receptor para estas quimiocinas, el CCR7, es expresado por los linfocitos vírgenes. Cuando el linfocitos rueda por el endotelio, el CCR7 puede interactuar con sus ligandos y activar las integrinas linfocitarias. La integrina LFA-1 es la responsable de mediar la adherencia estable de los linfocitos vírgenes a las HEV de los ganglios linfáticos reconociendo a sus ligandos ICAM-1 y ICAM-2 expresados en el endotelio vascular. La interacción es fuerte pero a la vez es transitoria lo que permite inmovilizar al linfocito para que detenga su circulación, para luego despegarse y poder extravasarse. La migración transendotelial y el pasaje por la membrana basal de la HEV , contituye el ultimo paso de este proceso. El evento critico es la modulación de la adhesividad del linfocito, que debe ir uniéndose y despegandose para poder avanzar.
Organos linfáticos:
Los órganos linfáticos se dividen en primarios (Medula osea y Timo) y secundarios (Ganglios linfáticos; Placas de Peyer; Bazo; MALT).
MALT – Tejido linfoide asociado a mucosa:
Es un sistema inmune altamente especializado que protege las superficies mucosas. Se divide en varios compartimientos (GALT – T. L. A. al tracto gastrointestinal; BALT – T. L. A. al árbol bronquial, entre otros).
CITOCINAS - CARACTERISTICAS:
- (^) Intervienen en el desarrollo del sistema inmune;
- Actúan regulando la división celular;
- Defensinas: posee un alto grado de arginina y lisina que son responsables de alterar la permeabilidad de la membrana microbiana.
- Aglutininas: inhibe la interaccion de los microorganismos con proteínas presentes en la superficie celular de los epitelios.
- Flora normal: se instala y no hace mal al huésped, haciendo una competencia con los patógenos no dejando que estos se instalen.
Las secreciones mucosas también contienen una gran cantidad de anticuerpos IgAs.
Interferones:
Son producidos en respuesta a una infección viral por diferentes tipos celulares: Epiteliales, Fibroblastos, Celulas parenquimatosas, células dendríticas. Su función es: activar las células NK; Incrementar la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I; Incrementar la presentación antigénica a través de moléculas de CMH de clase I.
Complemento:
Consta de un conjunto de moléculas implicadas en distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis, dirigir la lisis de células, eliminar complejos Ag-Ac.
PROPIEDADES:
- Los factores son sintetizados en el hígado;
- Son inespecíficos de especie o antígeno;
- (^) Se encuentran normalmente en forma incativa;
- No elevan su concentración plasmática por sucesivos estimulos antigénicos.
- Actua localmente asociado a complejos Ag-Ac o componentes celulares.
VIAS DE ACTIVACIÓN:
- Via Alterna: Es activada al reconocer estructuras presentes en la superficie de los microorganismos. Es responsable de activar la via clásica. Suele operar en etapas tempranas del proceso infeccioso.
- Via de las lectinas: Es activada por receptores de reconocimiento de patrones solubles MLB y ficolinas H y L, sintetizadas durante la respuesta de fase aguda; y luego de reconocer a sus ligandos (manosas) sobre la superficie de los microorganismos.
- Via Clásica: es activada por complejos inmunes, o sea, anticuerpos IgM, IgG1, IgG2 y IgG3, una vez que estos interactuaron con el antígeno. Suele actuar en etapas más tardias del proceso infeccioso.
La activación del complemento por cualquiera que sea la via conducen a la generación de C3a y C5a (factores que median actividad quimiotáctica y anafiláctica) y C3b y C5b (funcionan como poderosas opsoninas). Conduce también a la formación del complejo de ataque lítico (C5bC6C7C8C9), capaz de destruir diferentes tipos celulares y microorganismos.
FUNCIONES:
- Generación de una respuesta inflamatoria:
La generación de un foco inflamatorio es el medio de concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con actividad antimicrobiana y para reclutar células inmunes de la inmunidad innata y adaptativa. La actividad inflamatoria del complemento es mediada por C3a y C5a, generados durante el transcurso de su activación. Ambos median actividad quimiotáctica y anafiláctica. Estas respuestas estan mediadas por receptores para C3a (RC3a) y C5s (RC5a) que estan presentes en los neutrófilos, eusinófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, plaquetas y células dendríticas. La actividad quimiotáctica se da en concentraciones elevadas y se ejerce de forma selectiva sobre neutrófilos y monocitos, reclutando al sitio de lesión y activándolos.
La segunda función del complemento es facilita la endocitosis de los patógenos por las células fagociticas. Esta actividad es mediada por opsoninas, C3b. El depósito de C3b sobre la superficie del patógeno, marca a la celula como extraña y brinda a los fagocitos un motivo adicional de reconocimiento. Este reconocimiento es mediado por el receptor especifico para C3b, denominado CR1 (CD35). Durante el desarrollo de un proceso infeccioso se liberan, como antígenos solubles, toxinas bacterianas. Estes antígenos solubles se unen a los anticuerpos IgG específicos formando complejos inmunes solubles, que deben ser depurados para evitar su deposición en la membrana basal. La depuración se da por 5 pasos: Activacion de la via clásica (generación de C3b); Union del complejo (Ag-Ac- C3b) al CR1 de los eritrocitos; Transporte del complejo (hasta el hígado y el bazo); Eliminacion del complejo inmune; Endocitosis y degradación de los complejos inmunes (células de Kuoffer y los macrófagos esplénicos).
El componente C5b, producido por la C5 convertasa, inicia el ensamblado del complejo de ataque lítico (C5bC6C7C8C9). El complejo de ataque lítico se inserta sobre la celula diana como una proteína integral de membrana y presenta un canal hidrófilo interno que permite el pasaje de solutos y agua a través de la membrana. Eso conduce a la destrucción de la celula diana.
- Potenciación de la respuesta B:
Las células B possen un complejo, llamado de “complejo correceptor de la celula B” que incluye 3 receptores, CD19, CD81 y CR2. EL CR reconoce ligandos a fragmentos derivados de la proteólisis de C3b (C3bi; C3d,g; C3d) y el CD 19 es el responsable de la activación celular. Los antígenos recubiertos con los fragmentos C3bi/C3d,g/C3d producen una sensibilización de la celula B, o sea, necesitara una cantidad mucho menor de para producir la respuesta secundaria eficaz en la producción de anticuerpos específicos.
Es una sustancia que se forma en la sangre por la combinación del complemento con el precipitado procedente de la reacción Ag-Ac. Existen dos anafilatoxinas: C3a y C5a. Sus funciones son de activar y degranular mastocitos y activar macrófagos y reclutar fagocitos.
FORMACION DEL FAGOLISOSOMA
Los neutrófilos reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a él y lo internalizan. El reconocimiento esta media por receptores RRP que reconocen PAMP. Los neutrófilos expresan TLR1, 2, 4 -10, además de receptores de tipo lectina tipo C, receptores del complemento (CR1, CR3 y CR4) y receptores para el fragmento Fc de las Ig. La unión al microorganismo hace que se produzca los pseudópodos envolviendo a la partícula t dan origen al fagosoma. Los lisosomas primarios se unen al fagosoma naciente y originan el fagolisosoma. Dentro de este, el patógeno es sometido a acción de dos sistemas citotóxicos: 1) uno dependiente de la producción de IRO (intermediarios reactivos de oxigeno); y 2) independiente del oxigeno, que es mediado por diversas enzimas y sustancias. Todos los IRO derivan del anion superoxido (O 2 ¯) e incluyen:
- Anion superoxido;
- Peróxido de hidrogeno (H 2 O 2 );
- Anion hiperclorito (ClO¯);
- Radical hidroxilo; El proceso por el cual se genera los IRO, se denomina “estallido respiratorio” y la enzima responsable el anion superoxido es la “NADPH oxidasa”. Los mecanismos microbicidas independentes de oxigeno, se da por liberación de granulos azurófilos, específicos, de gelatinasas.
RECONOCIMIENTO DE MICROORGANISMOS (INMUNIDAD INNATA)
Las células de la inmunidad innata utiliza una estrategia que se basa en el empleo de un numero limitado de receptores que reconocen a unas pocas estructuras moleculares en los microorganismos. Las estructuras moleculares se llaman de PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos). Los PAMP comparten 3 características: a) se encuentran presentes en los microorganismos pero no en el huésped; b) son esenciales para la patogenicidad de los microorganismos; y c) son compartidos por clases enteras de microorganismos. Las células de la inmunidad innata expresan una amplia diversidad de receptores, entre ellos estan:
- Receptores RRP: pueden expresarse en la superficie celular o en compartimientos intracelulares de las células de la inmunidad innata, y van a reconocer a los PAMP. Al ser activados inducen la fagocitosis de microorganismos, la exocitosis de granulos intracelulares y la producción de mediadores inflamatorios.
- (^) Receptores de tipo Toll (TLR): constituyen una familia de once receptores de membrana, se expresan en las células del sistema inmune innata. El TLR4 reconoce LPS de las membranas externas de las bacterias gramnegativas. EL TLR3 reconoce RNA de doble cadena sintetizados por diversos virus. EL TLR9 reconoce DNA microbiano. Al activarse: migran a los ganglios linfáticos; estimulan la expresión de
CD80 y CD86 que estimulan las moléculas de CMH de clase I y II, favoreciendo la presentación antigénica; la producción de diferentes citocinas.
- Receptores lectina tipo C (RLC): son receptores especializados en el reconocimiento de hidratos de carbono presente en la superficie de los microorganismos. Reconoce residuos de manosa, galactosa. Estos receptores en los macrófagos o en células dendríticas al reconocer el ligando, internalizan los microorganismos, que es seguido de degradación, procesamiento, y presentación de los péptidos antigénicos a través de moléculas del CMH de clases I y II. Tambien conduce a liberación de numerosos quimiocinas y citocinas.
- Receptores Scavenger (SR): son receptores de lipoproteínas modificadas. Se expresan en monocitos, macrófagos y células dendríticas.
- Receptores RRP humorales o solubles: los principales RRP solubles son: la proteína de unión a manosa (MLB); las ficolonas H y L; la proteína C-reactiva; las proteínas surfactantes pulmonares A y D (SP- A y SP-D). Al activarse adquieren la capacidad de activar la via de las lectinas del sistema complemento.
- Receptores para péptidos formilados (RPF) : todas las bacterias producen péptidos formilados. Estos péptidos median una notable capacidad quimiotáctica sobre células fagociticas, principalmente sobre el dominio transmenbrana del neutrófilo.
- Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc) : son receptores de membrana que reconocen las porciones Fc de las inmunoglobilinas IgG, IgE, IgA. Los RFc pueden ser: a) activadores : presencia de motivos ITAM intracitoplasmáticos, que inducen la activación celular; y b) inhibitorios : presencia de motivos ITIM intracitoplasmáticos que inducen la inhibición celular. Está presente en las células de la inmunidad innata.
EUSINOFILOS:
Se diferencian en la medula osea, suelen ubicarse en la piel y mucosas y cumplen papel relevante en el desarrollo del proceso alérgicos. Libera las citocinas IL-2/3/4/5/6/8/10//12/13/ 16/18. La eotaxina-1, RANTES y MIP-1α producen efectos quimiotractantes. Libera mediadores lipídicos, como: leucotrienos y PAF. Inducen a la activación de mastocitos.
MASTOCITOS:
Por acción de la IL-3 las células hematopoyéticas se diferencian en mastocitos. Se localizan en la mucosa y submucosa de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y en órganos linfoides. Pueden ser activados de forma directa por sustancias como neuropeptidos, quimiocinas,
CELULAS NK:
Forman parte de la inmunidad innata, median poderosos mecanismos microbicidas y cumplen papel importante en: defensa de bacterias y parasitos intracelulares; control de infecciones virales; actividad antitumoral; determina el perfil de la respuesta adaptativa. Al ser activados (citocinas, IL-12 y IL-18) participan de la inmunidad innata mediante 2 mecanismos: a) producen citocinas; b) destruyen células infectadas. También presentan la capacidad de destruir células recubiertas de anticuerpos IgG específicos contra patógenos. Este mecanismo se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y es inducido por la molecula CD16. Las células NK constituyen 15% de los linfocitos circulantes. Se identifican por la expresión de CD16 y CD56 y la ausencia de CD3 y CD4. De acuerdo con la densidad expresada de la molecula CD56 se identifican 2 subpoblaciones:
- CD56dim CD16 bright; (tiene actividad citotóxica – 90% de la subpoblación);
- CD56bright CD16dim; (tiene actividad presentadora – 10% de la subpoblación); Las células CD56bright predominan en los ganglios linfáticos y expresa el receptor de quimiocina CCR7; Las células CD56dim son mas granulares, donde se almacenan las granzimas y perforinas que median la actividad citotóxica natural y la CCDA, y hacen eso debido que expresan CD16. Frente a una respuesta temprana frente a una infección las células CD56bright producen altas cantidades de citocinas (INF-y; TNF-α; IL-10; IL-13), mientras que las células CD56dim muestran menor capacidad de productora de citocinas. Las células NK median su actividad citotóxica por dos mecanismos:
- Secretorio: secreción del contenido de sus gránulos.
- No secretorio: activación de receptores de muerte en la célula.
El mecanismo secretorio parece ser el más relevante. Al reconocer la célula diana los gránulos de la célula NK migran al sitio de contacto. Estos gránulos tienen diferentes componentes, donde los de mayor importancia son la granzima B (activa caspasas) y la perforina (proteína desestabilizante de membranas. En los gránulos la granzima B y la perforina forma un complejo que contiene una tercera proteína, la serglicina, que actua como proteína transportadora. Al desgranularse, el complejo se librera en la zona de contacto, donde es endocitado por la celula diana por un receptor MPR (receptor de manosa 3-fosfato). El pH acido de estas vesículas activan las perforinas que van formar poros desestabilizando la membrana de la vesicula, la granzima B acede al citosol y activa el sistema de caspasas (ejecutan la apoptosis).
El mecanismo no secretorio participa el FasL (Fas ligando) expresado en la celula NK y el Fas expresado en la celula diana, que induce la apoptosis de la celula diana por un mecanismo que sigue los siguientes pasos: a. Trimerizacion del Fas sobre la membrana de la celula diana; b. Reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de Fas;
c. Activación de caspasa 8 (via intrínseca de la apoptosis); d. Apoptosis de la celula diana.
La actividad de las células NK está regulada por diversos receptores expresados en su superficie. Algunos son receptores inhibitorios que las mantienen en reposo, y otros son estimulatorios, que disparan señales intracelulares de activación de las células NK. Los ligandos inhibitorios son conocidos como moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad y su reconocimiento evitara q las células NK destruyan las células normales. Las células infectadas o neoplásicas, suelen expresar menores niveles de moléculas de clase I del CMH lo que permite que prevalezcan los señales de activación por los receptores. Existen dos grupos de receptores para el reconocimiento de moléculas HLA de clase I: a. El complejo de receptores leucocitarios (LCR): pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas e incluyen: receptores KIR; receptores LIR; receptores LAIR; y receptor NKp46. b. EL complejo de receptores de células NK (NKC): pertenecen a la familia de lectinas de tipo C e incluyen: heterodímeros NKG2/CD94.
- Receptores KIR : Se descubrieron 14 genes KIR diferentes, entre ellos tienen los receptores inhibitorios que median su actividad a través de los motivos ITIM presentes en sus dominios citosólicos y receptores activadores, que carecen de los motivos ITIM.
- Receptores LIR : Componen una familia de receptores inhibitorios expresados no solo en células NK, sino también en monocitos, células B, células T y células dendríticas. Componen una familia de 13 miembros y median acción inhibitoria a través de motivos ITIM.
- Receptores NKp : son conocidos como receptores de citotoxicidad natural. Se expresan exclusivamente en células NK y son estimulantes de citotoxicidad. Activan el potencial citotóxico en la ausencia de moléculas de clase I del CMH.
- Receptores NKG2 y CD94 : la molecula CD94 forma un heterodímero con diferentes miembros de NKG2. EL CD94 carece de dominio citoplasmático, por lo tanto, el responsable de señales al interior de la celula es la molecula NKG2. Pueden ser activadores o inhibidores de citotoxicidad de células NK.
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO (CPA):
La inmunidad innata reconocen antígenos por los receptores RPP, que van a reconocer los PAMP. La inmunidad adaptativa emplea una gran variedad de linfocitos T y B, donde cada uno expresa en su superficie un receptor especifico para el antígeno. Los linfocitos B (BCR) reconocen el antígeno en su forma natural, mientras que el linfocito T (TCR) solo reconoce péptidos derivados de proteínas antigénicas presentados por moléculas de clase I o II del CMH. Las células presentadoras de antígenos (CPA), degradan a los antígenos proteicos y generan péptidos antigénicos que se asociarán con moléculas de clase I o II del CMH. La mayoría de las células pueden presentar proteínas y expresar moléculas de clase I del CMH y podrán actuar como CPA. Pocos tipos expresan moléculas de clase II del CMH (Celulas dendríticas. Linfocitos B y Macrófagos). La capacidad de presentar antígenos a través de moléculas de clase II del CMH las definen como CPA “profesionales”. Las células
transporte dependiente de ATP). Adentro del REG el péptido se va unir en el surco del MCH-I. Luego después de esta unión el complejo péptido/MCH-I se van a transportar hacia la membrana para ser presentado a linfocitos T CD8+.
b. Vía exógena: las CD captan Ag por un mecanismo de endocitosis mediada por sus diversos receptores, que va internalizar el Ag en vesículas con bajo pH. El procesamiento del antígeno incluyen desnaturalización de la proteína y proteólisis parcial que va generar varios péptidos, que se unen a las moléculas de clase II del CMH en las vesículas de bajo pH (endosomas). Adentro de otra vesículas de bajo pH la proteasa catepsina L rompe la cadena invariante unida al MCH-II, de modo que queda unida solamente un fragmento (CLIP). En este momento la vesicula del MCH-II se une con la vesicula que contiene los péptidos procedentes de los antígenos exógenos. Posteriormente el CLIP se desplaza debido que la MCH-II se une con la molecula HLA-DM (su función es de separar el CLIP, no de unir péptidos). Esta misma HLA-DM cataliza la entrada de péptido al surco de la MCH-II, para asi estabilizarlo. Finalmente la vesicula que contiene el MCH-II unido al péptido se fusiona con la membrana celular, quedando expuesto la MCH-II unida fuertemente con el péptido para ser presentado a linfocitos T CD4+.
LINFOCITOS – ONTOGENIA T y B:
Los linfocitos B y T, se originan en la medula osea a partir de la stem cell que dentro de los distintos progenitores, es el progenitor linfoide común que va generar los linfocitos T y B. Los linfocitos B maduran en la medula osea y los linfocitos T maduran en el timo. Estos dos órganos constituyen los órganos linfáticos primarios. La maduración de los linfocitos se produce en distintas etapas. Durante el desarrollo linfocitario, se produce el rearreglo de los genes que codifican los receptores antigénicos. Si esta etapa no se completa, el linfocito muere por apoptosis. Los linfocitos que logran generar el receptor antigénico y expresarlo en la membrana, avanza a la siguiente etapa de maduración, que va evaluar el receptor en función de reconocer antígenos propios presentes en el órgano linfático primario. Esta etapa se conoce como “inducción de tolerancia central”.
El desarrollo de las células B depende de la presencia de células estromales en la medula ósea. Estas células sintetizan factores de crecimiento que estimulan su diferenciación y proliferación, como IL-7, SCF (stem cell factor). Los distintos estadios del desarrollo de las células B se distinguen por la expresión de las cadenas pesadas (H) y livianas (L) de las inmunoglobulinas (Ig).
- Estadio pro-B: en este estadio se produce el rearreglo del gen que codifica la cadena H de las Ig. Este proceso se lleva a cabo en dos etapas. En la primera se asocian los fragmentos DH-J H (pro-B temprano) en ambos cromosomas. En la segunda se produce la unión de un fragmento VH al DH-J H previamente rearreglado. Esta
unión se intenta primero en un cromosoma y, si no es exitosa se intenta en el segundo cromosoma (fenómeno de “exclusión alélica”). La ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H conduce la apoptosis del linfocito.
- Estadio pre-B: en este estadio se genera el prerreceptor de la celula B (pre-BCR). Este proceso requiere el ensamblado de la cadena H (reordenada) con una cadena L sustituta. Una vez en la membrana, ambas cadenas se asocian con el heterodímero IgαIgβ para formar el denominado pre-BCR. Se inicia entonces una etapa de proliferación hasta que comienza el reordenamiento de los genes que codifican la cadena L. Los rearreglos de la cadena L también pasan por la exclusión alélica e involucran la asociación de fragmento VL y J L. Existen dos locus distintos para la cadena L y la recombinasa primeramente intentara un rearreglo productivo de la cadena Lκ, caso no consiga, intentara rearreglar con otro cromosoma. Si estos intentos no fueron exitosos, comenzaran los rearreglos con la cadena Lγ, primero en un cromosoma y luego en otro.
- Estadios B inmaduro: Una vez que los genes de la cadena L se reordenan con éxito, la cadena comienza a sintetizarse y se combina con la cadena Hμ. De esta forma se produce la molecula de IgM que, expresada en la membrana junto con el heterodímero Igα-Igβ, constituyen el BCR del estadio inmaduro. Una vez que el BCR se expresa en la membrana, los mecanismos de control se orientan hacia la especificidad del receptor y deben participar mecanismos capaces de controlar a los linfocitos cuyos BCR puedan reconocer moléculas propias. Este proceso se conoce como inducción de tolerancia central B.
- (^) Inducción de tolerancia central B: los linfocitos inmaduros generados capaces de reconocer antígenos propios son controlados según la intensidad de la señal percibida por el BCR. Los linfocitos que perciben una señal intensa a través del BCR mueren por apoptosis.
- Maduración periférica de linfocitos B: únicamente los linfocitos que sobreviven a la inducción de tolerancia central pueden migrar desde la medula osea hacia el bazo, órgano donde culmina su maduración. Los linfocitos que se encuentran en la transición entre el estadio B inmaduro y maduro, reciben el nombre de linfocitos B transicionales (Btr). Esta población puede diferenciarse en 2 subpoblaciones: Btr de tipo 1 (Btr1) o Btr de tipo 2 (Btr2). Durante este estadio los linfocitos sufren un proceso de selección negativa se reciben señales provenientes de células propias. Mediante este mecanismo nos aseguramos de que los linfocitos B autorreactivos que han sobrevivido no continúen su desarrollo y mueran por apoptosis en el bazo. Los que sobrevivan dan lugar a los Btr2 que se ubican en los folículos esplénicos. Para que la subpoblación alcance el estadio B maduro, son necesarias señales de supervivencia dadas a través del BCR.
- ONTOGENIA T:
Los linfocitos T se originan en la medula osea, pero su maduración se lleva a cabo en el timo. La producción de células T alcanza su pico máximo antes de la pubertad. En el timo también esta colonizado por
- Selección positiva: El primer control que sufre el TCR se relaciona con su capacidad de interactuar con las moléculas del CMH propias del individuo. Cada uno de éstos timocitos recibirá señales a través de sus TCR que, según la afinidad del receptor, podrá seguir y diferenciarse o morir por apoptosis. Si la señal recebida por el TCR luego de reconocer los CMH propios se interpreta como “apropiada”, el timocito sobrevive, caso contrario muere por apoptosis.
- (^) Diferenciación de DP a SP: la selección positiva determina el fenotipo y la posible funcionalidad de la celula T: CD4+ o CD8+. Si la señal de supervivencia de la celula DP se genera por la interacción del TCR con un MCH de clase I, va favorecer la supervivencia de los timocitos que expresen CD8. Si la señal es generada por interacción con MCH de clase II, va favorecer la supervivencia de la celula CD4.
- Selección negativa: la eliminación de los timocitos que poseen TCR capaces de reconocer con alta afinidad MCH propio, define el según mecanismo de control de las células T inmaduras, la selección negativa. Este proceso previene que células potencialmente peligrosas, que podrían activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes emigren del timo.
- Diferenciación TH1/TH2: existen diferentes tipos de efectores de la respuesta adaptativa. La inmunidad de tipo 1 se basa en la diferenciación de linfocitos T CD4+ hacia células Th1 capaces de inducir respuestas inflamatorias y citotóxicas esenciales para la destrucción de patógenos intracelulares. Las células Th secretan citocinas IL-2, IFN-γ, TNF-α y TNF-β y son capaces de: activar macrófagos; generar hipersensibilidad tipo IV; promover la función de linfocitos T citotóxicos. Por otra parte, los linfocitos T CD4+ polarizados hacia un perfil Th2 sintetizan altos niveles de citocinas como IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13 y de este modo colaboran con los linfocitos B en la producción de anticuerpos. Este tipo de inmunidad es muy importante para neutralizar y erradicar patógenos extracelulares. Participa, además, en desarrollo de alergias. La diferenciación a células Th1 o Th2 es influida, fundamentalmente, por el fenotipo de la celula dendrítica que actua como CPA y el microambiente de citoquinas. Las citocinas IL-12; IL- 18; IL-23; IL-27 y el interferón-γ determinan la polarización de los linfocitos T CD4+ vírgenes en un perfil de tipo Th1 productor de:
→ IL-2 (media la expansión clonal de linfocitos T activados y estimula la producción de células NK); IFN-γ (activa macrófagos y las células NK, favorecen la diferenciación de células TCD4+ en un perfil Th e inhibe la diferenciación hacia un perfil Th2); TNF-α (induce la respuesta inflamatoria).
Por otra parte la estimulación de las células T vírgenes en presencia de IL-4 y la ausencia de IL-12 determina la polarización hacia un perfil Th2, productor de:
→ IL-4 (favorece la diferenciación a un perfil Th2 y inhibe la diferenciación a un perfil Th1, estimula la diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de anticuerpos y estimula la
producción de mastocitos y eusinófilos); IL-5 (promueve la producción y activación de eusinófilos, estimula la producción de IgA); IL-10 (favorece la diferenciación al perfil Th2, inhibe los macrófagos y estimula la proliferación y diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de Ac); e IL-13 (favorece la diferenciación al perfil Th2, favorece la producción de Ac IgE, estimula la producción de mastocitos y eosinofilos)
PRESENTACIÓN ANTIGENICA Y ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T:
Los linfocitos T participan de la respuesta inmune adaptativa que comienza en los OLS, por el reconocimiento de los Ag (traídos por las CD) por el linfocito T naive. Los linfocitos T naive se encuentran en la area para cortical de los OLS. Las CD tienen gran capacidad de interactuar con los linfocitos T y lo hacen en forma inespecífica. Estas interacciones son por medio de moléculas de adhesión, donde las más importantes son las establecidas por la LFA-1 (del LT) y sus ligandos ICAM I y II; y por las ICAM III (del LT) y DC- SING (de CD). Esta ultima es propia de la interaccion de linfocitos T con las células dendríticas. De las CPA, solamente las células dendríticas son capaces de activar el linfocito naive. En las ocasiones que reconoce antígeno (que es la minoría de las veces) el complejo TCR-CD3 gatilla la activación secuencial de un grupo de tirosinacinasas pertenecientes a la familia de Scr y Sky. Todo eso lleva a un cambio conformacional de LFA-1 que aumenta la afinidad por sus ligandos, estabilizando la unión entre las células (LT y CD) permitiendo el LT reconocer adecuadamente el péptido que se le presenta. Además gracias a la formación de los “clausters supramoleculares de activación” (SMAC) se potencia la señal transmitida por el TCR. La organización espacial de las moléculas de adhesión seria, los TCR/CD3/CMHp en la zona central y las moléculas de adhesión en la periferia. Esta organización molecular constituye la “sinapsis inmunitaria”. La activación del linfocito T y su expansión requiere de dos señales:
- SEÑAL 1: reconocimiento del péptido mediante el TCR y de sitios del CMH-I o II por los correceptores CD8 y CD4 respectivamente. Los correceptores potencian la señal transmitida por el TCR, permitiendo que el linfocito se active mismo en bajas concentraciones de Ag.
- SEÑAL 2: interacción de moléculas coestimulatorias en la celula dendrítica con sus ligando en el linfocito T. Esta última señal es muy importante, en su ausencia no habrá activación y el linfocito T entraría en un estado de anergia lo que podría llevarlo a muerte por apoptosis. El linfocito T CD8+ necesita un mayor contenido de coestimulación que el linfocito T CD4+. El contenido necesario se va lograr por la interacción del linfocito T CD4+ activado que por medio de la CD40L induce en la celula dendrítica el aumento de la expresión de B7.1 y B7.2, que ahora si estaría en condiciones de activar al linfocito T CD8+ naive. Esto es fundamental para lograr la memoria inmunitaria del linfocito T CD8. Las moléculas coestimuladoras presentadas por la celula dendrítica son B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86) que interaccionan con la del linfocito T (CD28), la cual se expresan de forma adicional. Esta interacción conduce al entrecruzamiento del CD28, potenciando la señal transmitida por el TCR. Todo esto lleva a la producción de IL-2 por parte del linfocito T. Esta citocina es responsable de inducir la proliferación del proprio linfocito T. (expansión
quimiocina CCXL13. Una vez ahí, proliferan y dan lugar al centro germinal. Pasan a ser llamados de centroblastos, y cuando dejen de proliferar van a ser llamados de centrocitos. Estos van a sufrir 2 modificaciones: la hipermutacion somatica y el switch hisotipico. Los centrocitos que sobreviven a estos cambios van a dar lugar a 2 tipos de células, el plasmoblasto (se diferencia a células plasmáticas productoras de anticuerpos) y en linfocitos B de memoria.
Anticuerpos Naturales: Se secretan sin exposición previa al microorganismo. El IgM es el isotipo mas frecuente. Los anticuerpos tienen baja afinidad y son dirigidos contra epitopes antigénicos repetitivos.
INMUNOGLOBULINAS – TIPOS Y FUNCIONES:
IgG: es el isotipo mas abundante, 80%. Hay 4 subclases en humanos que se diferencian por el tamaño de la región bisagra y el numero de uniones disulfuro de las cadenas pesadas. Tiene elevada afinidad de unión con el Ag. Son la mayoría durante la respuesta secundaria. Las IgG 1 y 3, funcionan bien como opsoninas: se unen a la fracción Fc de la superficie de las células fagociticas, ayudando a fagocitar y destruir. IgG3 mas que el IgG1, mas que el IgG2 activan complemento por la via clásica. Tanto el isotipo 1, 3 y 4 cruzan placenta fácilmente. Es la IgG que confiere inmunización pasiva durante primeras semanas de vida. IgA: dos subclases IgA 1 y 2, donde en el suero predomina la clase 1 y allí aparece como monómeros. Pero en las secreciones seromucosas (saliva, fluido nasal, tracto bronquial, leche materna) predominan IgA2 y aparecen como dimeros. Cumple la misión importantísima en la protección frente a la entrada de patógenos, al tener tetravalencia, es capaz de unirse a epitopes repetitivos de la superficie de virus y bacterias, inhibiendo la colonización de las mucosas. IgM: sintetiza el neonato por si mismo. Es un pentámero con gran valencia pero solo se usa frente a pequeños haptenos. Son típicas aglutininas por esta misma razón. Buenas activadoras del complemento activando C1q. IgD: 0,2% de las Ig sericas. Región de bisagra bastante amplia. Aparece como Ig de membrana junto con IgM en linfocitos B maduros vírgenes, donde seria receptor antigénico, tanto en activación como en supresión de linfocitos B. IgE: es la menos abundante en suero. Mediadora de reacciones de hipersensibilidad tipo 1 (inmediata – alergias). Se une a receptores para Fc de IgE en las membranas de mastocitos tisulares. Cuando la molecula de IgE unidas a su receptor se entrecruza con el alérgeno especifico se produce la degranulacion (histamina, citocinas) que colabora con los intomas alérgicos.
Funciones:
- Neutralización: uniéndose con estructuras virales y bacterianas o productos solubles como toxinas y bloquea la entrada a las células humanas;
- Opsonizacion: cuando se une a la sueprficie víricas o barterianas;
- (^) Activacion del complemento por via clásica;
- Citotoxicidad celular depèndiente de anticuerpos (ADCC): realizada por las células NK que tienen receptores para para IgG, también los eosinofilos que contienen receptores para IgG. Se unen con la células patógenas y las lisan. Los mastocitos tienen receptores para la porción Fc de la IgE;
ANTIGENOS Y ANTICUERPOS:
Antígeno: proteína producida en respuesta a la inmunización con un antígeno, que específicamente reacciona con antígeno que indujo su formación. Es un receptor de Linfocitos B y T. Regula las respuestas inmunes. Epitope: también llamado de grupo determinante, son los grupos químicos que son reconocidos como extraños por el organismo y que va determinar la formación de un Ag específico. Hapteno: molecula de bajo peso molecular capaz de reaccionar con un anticuerpo, pero incapaz de desencadenar su producción de una respuesta. Puede hacerse inmunógeno uniéndose a una proteína transportadora. Inmunogenicidad: conjunto de propiedades que capacitan a una sustancia para inducir organismos o células inmunocompetentes una inmunidad celular y/o humoral. Especificidad: para ser especifico depende de: Numero de determinantes (mono (1 tipo de respuesta); multi (varios tipos de respuesta); poli (varias de una misma respuesta)); si estan expuestos o ocultos solapados; tienen que ser reconocidos por LT y LB; Superantigeno: son toxinas bacterianas o virales que estimulan un gran número de linfocitos T uniéndose a las porciones conservadas del receptor de la célula T, dando lugar a una proliferación masiva de linfocitos T y a la liberación de citocinas. Pueden producir el síndrome del shock toxico. Mitogenos: son sustancias que actúan estimulando la proliferación de los linfocitos (T y B);
INMUNIZACION PASIVA: es la transferencia de anticuerpos intravenosa o intramuscular, con una protección temporaria (± 1 mes) y tiene como objetivo de uso la profilaxis pre- y post-exposición y terapia. Ej: Ig anti- hepatitis B o Ig anti-varicela zoster. INMUNIZACION ACTIVA: tiene como objetivo inducir la respuesta adaptativa con la producción de Ac y células B y T de memoria especifica, para que tengamos una respuesta rápida y eficiente ante un reencuentro con el mismo patógeno. Ej: vacunación (microorganismos atenuados, inactivados o sus antígenos).
HIPERSENSIBILIDADES:
- Tipo I: son reacciones alérgicas, que tiene como mediador anticuerpos IgE. Causada por liberación masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas) por basófilos y mastocitos, como consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antígenos. Se produce en dos etapas sensibilización y desencadenamiento. En la primera etapa los anticuerpos producidos en respuesta al antígeno se une a receptores de mastocitos y basófilos. En la etapa de desencadenamiento tiene una fase inicial, que tras una nueva exposición al antígeno causa la activación y degranulación de diversos mediadores pre-formados. Ej: Asma y urticaria.
- Tipo II: procesos desencadenados por anticuerpos de tipo IgG o IgM circulantes pre-formados que se unen a la celula diana, fijan complemento y lisan. Con consecuencia de la activación del
