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An Fac med. 2010;71(3):191-
TEMA DE REVISIÓN
Falla ovárica precoz
Premature ovarian failure
José Pacheco1a
(^1) Departamento Académico de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, UNMSM. Lima, Perú. a (^) Profesor Principal
Resumen La falla ovárica precoz es una amenorrea secundaria que se presenta en una mujer antes de los 40 años, que conlleva a hipoestrogenismo, infertilidad y las consecuencias de la menopausia prematura, como osteoporosis, enfermedad cardiovascular, trastornos neurovegetativos, entre otros. Se presenta agotamiento folicular, por dotación insuficiente de folículos o destrucción acelerada de los ovocitos. Las causas son varias, pero predominan las genéticas, autoinmunes y las iatrogénicas. Entre las causas genéticas, son frecuentes las deleciones Xq y Xp, las translocaciones, aberraciones numéricas (47,XXX, 45,X0), premutaciones de X frágil, entre otros. Entre las enfermedades autoinmunes son de importancia la insuficiencia poliglandular tipo I y II. Las iatrogenias pueden ser quirúrgicas en ovarios o trompas y, con la presencia del cáncer de mama en mujeres jóvenes, el tratamiento oncológico puede destruir las células germinales, por lo que hoy se sugiere utilizar técnicas de preservación de la función ovárica y de la fertilidad. En el manejo de la falla ovárica precoz, una vez determinada la causa, se sugiere el uso de terapia estrogénica, aunque no se ha hecho investigación en el tipo de hormona a utilizar, dosis y consecuencias a largo plazo. Tener presente la prevención y manejo de la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Con relación a la infertilidad, se está realizando criopreservación de embriones y ovocitos para autodonación, así como criopreservación de tejido ovárico cortical para autotrasplante posterior, con éxitos y limitaciones. Los agonistas de GnRH podrían actuar en proteger los ovarios en casos de quimioterapia. Se observa con atención la terapia génica experimental en casos de falla ovárica precoz. Palabras clave: Fallo ovárico prematuro; genética; inmunología; enfermedad iatrogénica; terapia de reemplazo hormonal; fertilidad.
Abstract Premature ovarian failure is characterized by secondary amenorrhea affecting a woman before the age of 40, leading to hypoestrogenism, infertility, and consequences of premature menopause, such as osteoporosis, cardiovascular disease, neurovegetative alterations, and others. Follicular exhaustion is due to either follicles shortage or oocytes accelerated destruction. Main causes are genetic, autoimmune and iatrogenic. Among genetic causes Xq and Xp deletions, translocations, numeric aberrations (47,XXX, 45,X0), fragil X premutations are frequent. Type I and type II poliglandular insufficiency are important causes among autoimmune diseases. Iatrogenia may occur in surgery of the ovaries and Fallopian tubes and with oncologic treatment that destroys germinal cells in young women with breast cancer. Nowadays use of ovarian function and fertility preservation techniques are suggested. Once the cause is determined estrogens use is recommended although little research on hormone type, dosage and long term consequences has been done. Care must be placed in osteoporosis and cardiovascular disease prevention and treatment. In regards to infertility, there is already experience with embryos and oocytes cryopreservation for autodonation, and cortical ovarian tissue cryopreservation for posterior autotrasplantation, with success as well as limitations. GnRH agonists could protect the ovaries when chemotherapy is used. Attention is placed on experimental gene therapy in cases of premature ovarian failure. Key words: Ovarian failure; premature; genetic; immunology; iatrogenic disease; hormone replacement therapy; fertility.
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La falla ovárica prematura o precoz (FOP), también denominada insuficien- cia ovárica prematura, hipogonadismo hipergonadotrópico o hipogonadismo, consiste en una amenorrea secundaria de más de seis meses, antes de los 40 años, con aumento de las hormonas estimu- lante folicular (FSH; más de 20 UI/L) y luteinizante (LH), además de la disminu- ción de estrógenos. Se la considera una enfermedad genética compleja, con pre- sentación familiar en 12% a 50%. Puede originarse de genes diferentes y diversas interacciones entre gen y ambiente (1)^.
La falla ovárica prematura afecta al- rededor de una en cien mujeres menores
de 40 años, una en 250 mujeres de 35 años, una en mil mujeres de 30 años y una en diez mil mujeres de 20 años de edad. No siempre significa que ya ocu- rrió una menopausia temprana, pues la mitad de ellas tendrá una función ovárica intermitente e impredecible por algunos años. Veremos que las causas son prin- cipalmente genéticas, autoinmunidad, tóxicos, drogas, radiación, infecciosas, entre otras (2)^.
EjE hipotálamo- hipófisis - ovario Recordaremos brevemente los com- ponentes del eje hipotálamo-hipófisis- ovario y cómo se desarrolla normalmente
la actividad hormonal en una mujer en la edad reproductiva y cuáles son las modifi- caciones en la falla ovárica precoz. En el hipotálamo, más o menos cada hora el núcleo arcuato libera la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en forma pulsátil al sistema porta hipofisario, lo que estimula la liberación de FSH y LH por la hipófisis. Las hormonas FSH y LH actúan sobre el ovario en la producción de estrógenos, la maduración folicular, la ovulación, con el objeto de lograr la reproducción. Esta frecuencia pulsátil del hipotálamo se altera en la premenopausia por cambios en la actividad de las células nerviosas del cerebro.
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Por otro lado, las gonadotropinas actúan sobre el ovario a través de los receptores de membrana. Se conoce que la FSH estimula la síntesis de receptores para sí misma en la granulosa y para LH en la teca folicular. El aumento de LH inhibe la síntesis de receptores para LH. En la falla ovárica precoz (FOP) se ausenta la formación de receptores para gonadotropinas.
Conocemos de la esteroidogénesis del folículo en maduración, en el que la LH actúa sobre la teca para la formación de andrógenos y progesterona, mientras la FSH lo hace sobre la granulosa, para la producción de estrógenos. Finalmente, ambas teca y granulosa complementan sus productos. Ello lleva a las variaciones hormonales múltiples y que varían día a día en el ciclo menstrual.
Como tal, los ovarios tienen como funciones la esteroidogénesis, la selección y maduración de los folículos y los óvulos, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo, entre otras, todo esto en pro de la reproducción.
El estradiol es un esteroide producido por el folículo en maduración. En la fase folicular aumenta hasta 5 a 6 días antes del pico de LH. Luego, el aumento es exponencial, más de 140%, para caer en 30% un día antes del pico de LH y hasta 40% el mismo día. Aumenta en la fase lútea para la llegada del embrión y, si hay embarazo, sigue aumentando. Si no hubie- ra gestación, disminuye conjuntamente con la progesterona el día 25 del ciclo y se produce la menstruación. Luego de la falla ovárica en la producción de esteroides, la mujer ingresa a una estrogenopenia.
Disfunción ovárica
La función ovárica anormal va a producir alteraciones de la menstruación, entre ellas la amenorrea y la hemorragia uterina disfuncional. La amenorrea puede ser primaria –si nunca hubo menstruación-, secundaria –si es que existió al menos una menstruación en la vida de la mu- jer- y fisiológica, como la que ocurre en el embarazo y lactancia. Mientras tanto, la hemorragia uterina disfuncional puede ser ovulatoria –en 10% de los casos- y anovulatoria.
La disfunción ovulatoria puede ocurrir en estados hipoestrogénicos e hiperes- trogénicos, como se observa en la tabla
- Así, podemos entender que la falla ovárica precoz se sitúa en la disfunción ovulatoria en un estado hipoestrogénico hipergonadotrópico, que puede ser por causa genética, iatrogénica, inmunoló- gica, entre otras.
falla ovárica prEmatura
Como ya se ha expresado, la insuficiencia ovárica prematura ocurre en una mujer antes de los 40 años de edad. En ella puede existir agotamiento folicular o disfunción folicular, con alteración del mecanismo de maduración folicular. A su vez, el agotamiento folicular puede deberse a una dotación insuficiente de folículos, como ocurre en la disgenesia gonadal pura, o a una destrucción ace- lerada de ovocitos, como ocurre en las alteraciones cromosómicas numéricas, alteraciones cromosómicas estructurales, galactosemia (3), radioterapia, quimiotera- pia, cirugía, alteraciones inmunológicas y de manera idiopática. Por otro lado, la alteración del mecanismo de maduración folicular ocurre en ciertas alteraciones inmunológicas, en el déficit de ciertas enzimas, en las anormalidades de las gonadotropinas y el síndrome de ovario resistente, entre otras (figura 1). En la tabla 2 hemos tratado de ordenar las causas más frecuentes de la falla ovárica prematura.
Causas genéticas Se describe incontables causas genéticas de FOP, incluyendo las deleciones Xq y Xp (4)^ , translocaciones (ej. 46,X,t(X;15) (q24;q26.3) (5,6)^ , aberraciones numéri- cas, síndrome de Swyer, premutaciones de X frágil (7)^ , galactosemia, cariotipo 47,XXX (8), polimorfismos del gen del re- ceptor de FSH (9), variantes de la proteína morfogenética de hueso (BMP15) (10)^. Los genes de significación en la falla ovárica precoz son (11)^ :
- Los genes que regulan el eje hipotá- lamo-hipófisis-ovario, aunque no se conoce exactamente cómo.
- Las deleciones o translocaciones en el brazo Xq, también sin conocerse la manera.
- Loci específicos en la región crítica Xq, FOP1 y FOP2 y genes DIA, FMR1 y FMR2.
- Algunos genes que coordinan el desarrollo de la célula germinal a un estadio primordial, como GDF9, BMP15 y NGF.
- Mutación de los genes que regulan el desarrollo endocrinológico en etapas más tardías, como FSH y LH, y dan lugar a infertilidad y FOP.
- Probable relación entre el síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso tipo 1-FOXL2 (12,13)^ y FOP.
- Polimorfismos del receptor de estróge- nos 1 (RE1), como PvuII, XbaI (14)^.
- Galactosemia, por efectos tóxicos de la galactosa o sus productos.
Tabla 1. Disfunción ovulatoria de acuerdo a la cantidad de estrógenos circulantes.
Estados hipoestrogénicos:
- Hipergonadotrópicos: - edad (falla ovárica precoz) - hereditario-genético - iatrogénico: cirugía, radioterapia, quimioterapia - inmunológico
- Hipogonadotrópicos: - alteraciones del hipotálamo
- alteraciones de la hipófisis Estados hiperestrogénicos:
- Hipergonodotrópico: - síndrome de ovario poliquístico
- Hipogonadotrópico: - tumor productor de esteroides
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banda Xq27.3 tiene un número excesivo de repeticiones del trinucleótido CGG (varios cientos en las mujeres afectadas, frente a 5 o 6 en las normales). La FOP ocurre con una frecuencia 3 veces mayor de lo normal, además de presentarse cier- to retraso mental (17)^ y del crecimiento. La FOP puede deberse a menstruaciones múltiples que agotan los folículos pre- maturamente o a un menor número de ovocitos al nacimiento (15)^.
El síndrome de Turner (45,XO) con- siste en la ausencia total o parcial de uno de cromosomas X normalmente presentes en las mujeres. Cursa con amenorrea primaria, fenotipo especial y gónadas en forma de cintillas. La ausencia de un cromosoma no impide la migración de las células germinales a la cresta gonadal, pero acelera la atresia, de manera que, al nacer, la gónada es disgenésica y carece de folículos. Los diversos mosaicos de Turner pueden llegar a menstruar y aún a gestar.
La anormalidad genética 47,XXX o de la ‘supermujer’ es la más común en
la mujer, 1/1 000. Sin embargo, solo se llega a diagnosticar el 10% de los casos, y la mujer puede ser fértil. Tiene talla alta, pliegues epicantos, hipotonía, clino- dactilia, y puede presentar convulsiones, anormalidades renales y genitourinarias y FOP. Tiene tardanzas motoras y de len- guaje, déficit cognitivo, de aprendizaje y de atención, ansiedad y depresión. Resul- ta de la no disyunción durante la meiosis, aunque 20% tiene falta de disyunción poscigótica. El riesgo de que ocurra esta trisomía X aumenta con la edad materna avanzada. El fenotipo en la trisomía X se cree sea resultado de la sobreexpresión de genes que escapan a la inactivación de X, pero aún queda por definir la rela- ciones genotipo-fenotipo. El diagnóstico diferencial se realiza con X frágil, tetra- somía X, pentasomía X y mosaicismo de Turner. El diagnóstico prenatal se lleva a cabo por amniocentesis o biopsia corial. En todo caso, se recomienda la asesoría genética (18)^. Se ha llegado a caracterizar una FOP familiar y una de ocurrencia es- porádica. En un estudio se comparó 58
casos de FOP familiar con 142 de FOP esporádicos, no habiéndose encontrado diferencias en el fenotipo, excepto en la edad de la menopausia (41 versus 49,7, respectivamente) y los niveles bajos de globulina transportadora de hormona sexual (73,6 versus 55,2) (19).
FOP y enfermedad autoinmune En una investigación pionera de 33 pacientes con FOP de causa no cromo- sómica y sin antecedente de recibir irra- diación o quimioterapia, 39% (13/33) de las pacientes tenía trastorno autoinmune asociado, principalmente 11 de tiroides (5 de ellos Hashimoto), 1 vitíligo, 1 in- suficiencia suprarrenal. Existía historia familiar de enfermedad autoinmune en 6/33 (18%). Concluyen los autores que se puede considerar que 40 a 50% de los casos FOP tienen enfermedad autoinmune asociada o evidencia de autoinmunidad (20)^. En la tabla 3 podemos observar las enfermedades autoinmunes más frecuen- temente asociadas a la FOP (21)^.
Amenorrea secundaria
Amenorrea primaria (falla ovárica primaria)
(falla ovárica precoz)
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Alteraciones enzimáticas
Entre las alteraciones enzimáticas cau- santes de FOP se encuentran los déficits de galactosa-1-fosfato uridil transferasa y de 17α-hidroxilasa.
La enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) es una enzima clave en el metabolismo de la lactosa, ocasio- nando galactosemia. El déficit de GALT es causal de retraso mental y retraso de crecimiento, hepatomegalia, disfunción tubular renal, cataratas y FOP. Existen numerosas mutaciones del gen que codi- fica la GALT.
La enzima 17α-hidroxilasa es una enzima implicada en la génesis de las hormonas sexuales. Su déficit se relaciona a hiperplasia suprarrenal asociada a ame- norrea, aumento de las gonadotropinas y pérdida de los caracteres sexuales secun- darios. La enzima es codificada por el gen CYP17 en el cromosoma 10.
Causas iatrogénicas
En este grupo se incluye los problemas quirúrgicos, quimioterapia, radioterapia y de otros tóxicos que pueden ocasionar menopausia precoz.
La cirugía de endometriomas no está exenta de daño ovárico posterior y dismi- nución de su función hormonal. Es causa de controversias decidir si los endome- triomas deben ser extirpados, evacuados o solo fulgurados o esclerosados (22). La en- dometriosis se encuentra prácticamente en toda mujer en edad reproductiva, pero generalmente no le causa problemas (23)^. Entre las complicaciones que se relacio- nan a la endometriosis se encuentran el dolor pélvico crónico y la infertilidad, por lo que se sugiere realizar hasta una cirugía extensa en casos necesarios. En infertili- dad, se considera que la posibilidad de embarazo mejora con la eliminación de los endometriomas, mucho más en los casos de fertilización asistida de comple- jidad alta (24)^. Pero, dependiendo del tipo de cirugía realizada, de la experiencia del operador y la facilidad del procedimiento, puede ocasionarse disminución de la fun- cionalidad ovárica. Así, un estudio en 93 mujeres que tuvieron cirugía unilateral de endometriomas, se hizo seguimiento foli- cular por ultrasonido transvaginal y luego fertilización in vitro. Se observó que hubo ausencia de crecimiento folicular en 12 de las pacientes operadas, mientras el otro ovario sí respondió con crecimiento de folículos. La frecuencia del daño ovárico
severo poscirugía fue considerado 13% (7 a 21%). En las conclusiones se señaló que se puede observar daño severo en ovarios operados por endometriomas (25)^. Creemos, por algunos casos de endo- metriosis, infertilidad y reproducción asistida observados en la práctica, que esta situación puede llevar a una mujer a disfunción ovárica prematura. Por ello, otros autores sugieren solo tratar los en- dometriomas mayores de 4 centímetros de diámetro (26)^. Con relación al ciclo menstrual luego de esterilización tubárica, los coloquios de expertos nacionales encuentran que la situación es controvertida, desde nin- guna afectación hasta compromiso de la función ovárica. En un estudio amplio en 5 070 mujeres que tuvieron esteri- lizaciones, 5 años después, 35% de las mujeres comunicó niveles altos de dolor menstrual, 49% tenía menorragia y 10% manchado entre reglas. Se menciona que en el primer año después de la esteriliza- ción, los síntomas fueron menores. Los autores concluyen que la esterilización tubárica puede alterar la función mens- trual, pero los cambios pueden tomar tiempo en desarrollarse (27)^. Se conoce desde hace algún tiempo que el fumar 20 o más cigarrillos por día se asocia con casi 4 veces más la ocurrencia de ciclos menores a 25 días (OR 3,8), con un promedio de 2,6 días más cortos, especialmente con la fase fo- licular más corta. Cuanto más se fumaba, había mayor riesgo de anovulación y fase lútea corta. Desde luego, estos hallazgos podrían explicar la asociación existente entre fumar y la presencia de subfecun- didad y menopausia temprana (28)^. Asimismo, en relación al efecto del cigarrillo, se ha encontrado que las concentraciones séricas de inhibina B son menores en las mujeres que fuman o fumaron ( p =0,036). No se halló diferen- cia significativa en las concentraciones séricas de FSH u hormona antimülleriana (HAM), aunque hubo tendencia a me- nor HAM en las mujeres fumadoras. Por ello, se concluye que el cigarrillo parece producir antelación del envejecimiento del ovario (29)^.
Tabla 3. Enfermedades autoinmunes asociadas a la falla ovárica prematura.
- Disfunción tiroidea.
- Insuficiencia poliglandular tipo I y II (21).
- Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 1. Insuficiencia suprarrenal. Candidiasis mucocutánea. Hiporatiroidismo crónico. Insuficiencia gonadal.
- Síndrome pluriglandular autoinmune tipo 2. Enfermedad de Addison. Hipertiroidismo - hipotiroidismo primario autoinmune. Diabetes mellitus tipo 1. Hipogonadismo primario. Miastenia grave. Enfermedad celiaca.
- Artritis reumatoide.
- Púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).
- Diabetes.
- Anemia perniciosa.
- Insuficiencia suprarrenal.
- Vitíligo.
- Lupus eritematoso sistémico.
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triglicéridos elevados en combinación con el aumento de andrógenos libres pueden ser una manifestación temprana de disminución de la sensibilidad a la insulina (42)^.
Otro aspecto preocupante en las muje- res con FOP es el aspecto cardiovascular. La TH con que contamos no mejora la salud cardiovascular (41). Cuando se com- paró en 34 mujeres con FOP los efectos de regímenes fisiológicos (estradiol transdérmico y progesterona vaginal) y estándar (etinilestradiol y noretisterona vía oral) de esteroides sexuales por 12 me- ses sobre la salud cardiovascular, ambos regímenes causaron supresión similar de LH y FSH y mejoraron la sintomatología. En comparación con el régimen estándar, la TH fisiológica ocasionó presiones sis- tólicas (PAS) y diastólicas (PAD) de 24 horas menores durante los 12 meses de tratamiento (ANOVA; p <0,0001 para ambas): la PAS fue 7,3 mmHg menor y la PAD, 7,4 mmHg menor. La TH fisiológica redujo la angiotensina II y la creatinina séricas, sin alterar los valores de aldosterona. Ello indica que la TH fisiológica en mujeres con FOP resulta en menor presión arterial, mejor función renal y menor activación del sistema renina-angiotensina (43), lo que no todos los autores concuerdan (44)^.
Uno de los factores hormonales más importantes responsables de la salud ósea es el estradiol. El estradiol induce la acti- vación de los factores de crecimiento, la inhibición de la producción del activador del receptor del ligando nuclear factor ka- ppa B (RANKL), es decir, tiene actividad antirresortiva. La disgenesia gonadal y la FOP causan hipoestrogenismo. El trata- miento de la osteopenia y osteoporosis causadas por dicho hipoestrogenismo es esencial y multidireccional. Se se- ñala que el rol crucial de esta terapia es obtener una concentración sérica de estradiol apropiada (45)^. Por ello, la TH o la terapia estrogénica son consideradas el tratamiento crucial (2)^. Sin embargo, otras medidas dramáticas están siendo experimentadas, tal como el trasplante alogénico de médula ósea, para la pre- vención de osteoporosis (46)^. Por otro lado, se señala cómo la quimioterapia tiene influencia deletérea en mujeres
premenopáusicas con cáncer de mama sobre su salud ósea (47)^. Las mujeres con FOP tienen menores niveles de andrógenos comparadas con mujeres que menstrúan regularmente. El añadido del parche transdérmico de testosterona 150 microg/día aplicado dos veces a la semana en el abdomen y acetato de medroxiprogesterona oral 10 mg/d los últimos 12 días de cada ciclo, producen niveles de testosterona libre que aproximan el límite superior de lo normal (48)^. Existe literatura principalmente orien- tal sobre el empleo de hierbas medicinales en la FOP. La medicina tradicional China emplea concentrados de extractos de plantas como rehmannia cocida, name chino, fruta goji, shanzhuyu, niuxi, cus- cuta china, goma de tortuga, yin yang hua y raíz de noni, que representan una modificación de la fórmula herbaria Zuo- gui-wan (49)^.
Fertilización asistida En unos pocos casos, la subfertilidad podría ser corregida con los diversos inductores de la ovulación, en manos de expertos en reproducción. Cuando los resultados son frustrantes, se puede considerar en casos seleccionados la fertilización asistida. La fertilización in vitro ha tenido avances importantes y es una metodo- logía que se aplica en la FOP. Un caso descrito recientemente en la literatura es de la donación de ovocitos por una gemela a una mujer de 33 años con FOP (36)^. Generalmente, la fertilización in vitro en otros casos de FOP es hecha por donante anónima, conociéndose que el endometrio responde admirablemente a la progesterona exógena (50)^. No se ha
encontrado diferencias entre la donación de ovocitos a mujeres con FOP y aquellas con menopausia fisiológica, pero las tasas de complicaciones parecen ser altas (51)^.
prEsErvación DE la fErtiliDaD En p a c i E n t E s c o n t r a t a m i E n t o D E cáncEr Las mujeres jóvenes que van a recibir tratamiento por cáncer hoy constituyen un grupo importante para ginecólogos y oncólogos, quienes están trabajando con- juntamente para preservar la fertilidad de esta mujer joven (52)^. Algunos llaman a este manejo oncofertilidad (53)^. Un aspecto que actualmente es consi- derado primordial en la mujer joven con cáncer de seno y que va a recibir quimio- terapia o radioterapia es la preservación de la producción de esteroides por sus ova- rios y la fertilidad. La ciclofosfamida, por ejemplo, merma los folículos primordiales y potencialmente lleva a infertilidad; la adriamicina/citoxano también produce inmunotoxicidad en mujeres menores de 40 años (54), así como la doxorrubicina (55). Se ha encontrado que el riesgo de ameno- rrea incrementa con la edad (56). Para ello, la tecnología moderna permite mantener en frío de congelamiento tanto gametos como embriones –que luego pueden ser usados en la misma mujer con técnicas de fertilización asistida para procrear- y más recientemente tejido ovárico cortical, que después puede ser autotransplantado para que vuelva a producir hormonas. Estas técnicas las resumimos en la tabla 4, técnicas que aún tienen varias limitacio- nes (57-62)^. En otro trabajo experimental, el agonista de GnRH cetrorelix redujo la apoptosis en las células de la granulosa, al inhibir la apoptosis dependiente de mitocondrias que es acelerada por la quimioterapia (63)^.
Tabla 4. Quimioterapia y preservación de la fertilidad: técnicas.
- Criopreservación de embrión.
- Criopreservación de ovocitos.
- Criopreservación de tejido ovárico cortical y autotrasplante.
- Injerto ortotópico de tejido ovárico descongelado.
- Agonistas de GnRH (GnRHa) para inhibir los folículos.
- Crecimiento y maduración folicular in vitro.
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La protección ovárica a la quimiotera- pia con agonistas de GnRH (GnRHa) se observa en un estudio de 22 mujeres, de edad media 31 años, en el que se admi- nistró GnRHa (leuprolida 3,75 mg) vía subcutánea cada 4 semanas, durante la quimioterapia por cáncer de mama. Seis meses después de la quimioterapia, los valores de FSH y LH fueron normales. No había síntomas menopáusicos y 81,8% recobró sus menstruaciones (64)^.
En una investigación sobre trasplante ovárico, 9 mujeres con FOP recibieron un ovario donado por su gemela mono- zigótica y en otras 16 jóvenes con cáncer se realizó criopreservación ovárica; dos de las receptoras de trasplante eran so- brevivientes de cáncer y estériles. Luego de cinco meses de la cirugía, la FSH retornó a la normalidad, así como las menstruaciones volvieron a ser regulares en todas las pacientes. Hubo 14 embara- zos espontáneos, 8 nacidos vivos sanos y 2 embarazos en progreso. Las 3 jóvenes con trasplante de tejido congelado con- cibieron espontáneamente; una tuvo un parto normal y 2 embarazos proseguían. La sobrevida de ovocitos congelados fue 42% y, después de la vitrificación, 89%. Por eso, se considera que el trasplante ovárico en mujeres es un procedimiento factible, aún después de criopreservación, y la vitrificación pudiera ser más efectiva que el congelamiento lento (65)^.
tErapia génica En fop
Se ha determinado que la mutación ho- mocigótica del gen C566T en el receptor de FSH (FSHR) se relaciona con la FOP. Esta enfermedad lleva a infertilidad a una mujer con cariotipo normal, aumentando la FSH y disminuyendo los estrógenos. A manera de modificar este estado anormal, se ha efectuado la inyección intraovárica bilateral de un adenovirus que expresa una copia normal de FSHR humana en el sistema reproductor de ratitas infér- tiles FORKO (ratitas que llevaban el gen FSHR mutado, llamado receptor de folitropina noqueado o FORKO, por sus siglas en inglés) de 6 a 10 semanas, ob- teniéndose modificaciones estrogénicas en la vagina, además de observarse 26 folículos en cada ovario y 8 en estadio antral, a comparación de solo 5 en estadio
antral en el grupo control y sin que hubie- ra modificaciones en la vagina. También aumentó dos a tres veces el estradiol, la FSH disminuyó en 50% y no hubo cambios en la progesterona. Se detectó mARN del FSHR en los ovarios del gru- po tratado. Finalmente, y como un buen dato pronóstico, no hubo diseminación sistémica viral o trasmisión vertical de la línea germinal del ADN del adenovirus a la descendencia (66)^. Concluyendo, la falla ovárica precoz es una amenorrea secundaria que se presenta en una mujer antes de los 40 años, que conlleva a hipoestrogenismo, infertilidad y las consecuencias de la me- nopausia prematura, como osteoporosis, enfermedad cardiovascular, trastornos neurovegetativos, entre otros. Sus causas son varias, pero predominan las genéticas, autoinmunes y las iatrogénicas. Se pre- senta agotamiento folicular, por dotación insuficiente de folículos o destrucción acelerada de los ovocitos. Entre las causas genéticas, son frecuentes las deleciones Xq y Xp, las translocaciones, aberraciones numéricas (47,XXX, 45,X0), premu- taciones de X frágil, entre otros. Entre las enfermedades autoinmunes son de importancia la insuficiencia poliglan- dular tipo I y II. Las iatrogenias pueden ser quirúrgicas en ovarios o trompas, por endometriosis, infertilidad y otros. En la presencia del cáncer de mama en mujeres jóvenes, el tratamiento oncológico puede destruir las células germinales, por lo que hoy se utiliza técnicas de preservación de la función ovárica y de la fertilidad. En el manejo de la falla ovárica precoz, una vez determinada la causa, se sugiere el uso de terapia estrogénica, aunque no se ha hecho investigación en el tipo de hormona a utilizar, dosis y consecuen- cias a largo plazo. Tener presente la prevención y manejo de la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Con re- lación a la infertilidad, se está realizando criopreservación de embriones y ovocitos para autodonación, así como criopreser- vación de tejido ovárico cortical para autotrasplante posterior, con éxitos y limitaciones. Los agonistas de GnRH podrían actuar en proteger los ovarios en casos de quimioterapia. Se observa con atención la terapia génica experimental en casos de falla ovárica precoz.
Conflictos de intereses: Ninguno.
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Manuscrito recibido el 6 de julio de 2010 y aceptado para publicación el 28 de setiembre de 2010.
Correspondencia: Dr. José Pacheco Romero jpachecoperu@yahoo.com
