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022
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Herencia Multifactorial, Apuntes de Genética Médica
Una guía sobre la herencia multifactorial, un tipo de herencia que explica casos que no siguen los patrones mendelianos. Se explica que este tipo de herencia se da cuando un rasgo se debe a la acción de más de un gen, con influencia del ambiente. Se detallan las características de las enfermedades con patrón de herencia multifactorial, como la agregación familiar, el aumento del riesgo de recurrencia con consanguinidad, y la hipótesis del umbral de predisposición. Se mencionan ejemplos de malformaciones congénitas y enfermedades comunes del adulto con este tipo de herencia, como defectos del tubo neural, cardiopatías, diabetes, alzheimer, entre otras. También se aborda la importancia de los factores ambientales y la heredabilidad en este tipo de herencia.
Tipo: Apuntes
2023/2024
1 / 11
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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 022
CIENCIAS DE LA SALUD
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Guía de Genética
Herencia Multifactorial
Cátedra Histología Embriología y Genética
Revisión 2023
Equipo Docente Genética
HERENCIA MULTIFACTORIAL 022
Desde principios del siglo XX se vio en la necesidad de encontrar una forma de herencia que explicara los casos que no seguían criterios de herencia mendeliana, los genetistas determinaron que muchas enfermedades no se presentaban de acuerdo a los patrones monogénicos y en las que la influencia del ambiente era evidente. A este tipo de herencia se le denomino poligénica, multifactorial o no mendeliana. Enfermedades de carácter multifactoral como los defectos congénitos al nacimiento, el infarto de miocardio, el cáncer, las enfermedades mentales, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer ocasionan morbilidad y mortalidad prematura a casi dos de cada tres personas a lo largo de la vida. De hecho según cuadro, se hace importante en la clínica médica Frecuencia de diferentes tipos de enfermedades genéticas Tipo Incidencia al nacimiento (por 1.000) Prevalencia a los 25 años (por 1.000) Prevalencia en la población (por 1.000) Trastornos debidos a mutaciones genómicas o cromosómicas
Trastornos debidos a mutaciones monogénicas
Trastornos con herencia multifactorial +- 50 +- 50 +- 600 La herencia poligénica no se puede analizar empleando los patrones clásicos de herencia o estudiando los cromosomas; se da cuando algún carácter se debe a la acción de más de un gen que pueden tener además más de dos alelos, lo cual origina numerosas combinaciones que son la causa de que exista una gradación en los fenotipos sumándose también el efecto ambiental. Estos caracteres tienen ciertas características comunes: Los rasgos se cuantifican midiéndose. Los rasgos son controlados por 2 o más genes resultando en un efecto aditivo. Los rasgos son controlados por efecto de alelos múltiples. Los fenotipos de los rasgos poligénicos y multifactoriales varían de expresión por efecto de los factores ambientales. La importancia de los factores ambientales en las enfermedades multifactoriales las podemos analizar en gemelos monocigóticos que comparten un mismo genotipo pueden padecer distintas enfermedades en el adulto. Es probable que mueran por causas y a edades diferentes. Es improbable que estos hermanos vivan el mismo medio ambiente
Distribución normal de alelos en una población para herencia poligénica La gráfica muestra la distribución de los datos de la tabla. Esta gráfica posee la forma de campana indicadora de una distribución normal, y este hecho tiene importantes implicancias en la manera en que se analizan los caracteres cuantitativos. El ejemplo en particular, demuestra una acción génica aditiva, y esto significa que cada alelo tiene un valor específico que contribuye al fenotipo final. Es así que cada genotipo tiene un valor métrico que difiere levemente de los otros, y resulta en una distribución (o curva) de valores métricos que se aproxima a una curva de valores continuos. Algunos ejemplos fenotípicos de este tipo de herencia son la estatura, el peso, el color del pelo, ojos o de la piel, la inteligencia y los patrones de comportamiento, entre otros. Curva de distribución normal para la estatura. Dentro de las enfermedades multifactoriales se encuentran los trastornos del desarrollo pre-natales que originan malformaciones genéticas, como labio y paladar hendido, cardiopatías congénitas y numerosas enfermedades frecuentes en la vida adulta como diabetes e hipertensión. Estas enfermedades son resultado de uno, dos o más genes diferentes que en conjunto pueden causar un afecto grave. Se calcula que estas enfermedades multifactoriales afectan alrededor del 5% de la población infantil y al 60 % de la población adulta
Los desórdenes multifactoriales incluyen:
- Malformaciones Congénitas
- Desórdenes comunes de la vida adulta: Algunos ejemplos de Malformaciones Congénitas con patrones de herencia multifactorial son: Defectos del cierre del tubo neural Estenosis hipertrófica del píloro Fisuras de labio y/o paladar Luxación congénita de cadera Algunas cardiopatías congénitas Ejemplos de desórdenes comunes de la vida adulta con patrones de herencia multifactorial son: Diabetes mellitas Cardiopatía coronaria Hipertensión arterial primaria Enfermedad de Alzheimer Obesidad Alcoholismo Esquizofrenia Trastorno afectivo bipolar Algunas patologías con probable patrón de herencia multifactorial en estudio incluyen Enfermedad de Parkinson Esclerosis múltiple Esclerosis lateral Amiotrófica Epilepsia Asma Enfermedad inflamatoria intestinal Algunas formas de ceguera Malformaciones congenitas Enfermedades del adulto Labio leporino / fisura palatina Diabetes mellitus Luxación congènita de cadera Epilepsia Cardiopatías congénitas Hipertensión Defectos del tubo neural Obesidad
Geneti
Fisura labial unilateral 0,7/1000 3% 9% Fisura labial bilateral 0,2/1000 7% 12% Fisura de paladar 0,2/1000 3% 6% Fisura labiopalatina 0,7/1000 6% 11% Luxación de cadera V: 0,3/ M: 1,5/
Estenosis pilórica V: 3/ M: 1/
Los genes de susceptibilidad La susceptibilidad para padecer una enfermedad podría no estar dada necesariamente por una mutación sino por pequeños cambios que modifiquen la expresión de un gen. Estas “variantes” podrían también estar en la población sana y sólo la combinación con variantes similares en otros genes podrían llegar a causar un fenotipo patológico. En consecuencia estas variantes o marcadores podrían no tener el mismo significado para todas las poblaciones o grupos humanos. Más aún, podrían también existir variantes protectoras que modifiquen las condiciones de ocurrencia o desenlace de una patología con lo cual la impredictibilidad sigue siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la que, cuanto más ahondamos más compleja se nos hace. Predecir los riesgos que se dan a las personas de padecer una enfermedad en el futuro son sólo aplicables a poblaciones más homogéneas y bien estudiadas. Los grupos con mayor endogamia, como la colectividad judía ashkenazi, presentan riesgos particulares y por lo tanto la extrapolación de estos riesgos a otras poblaciones constituye un error metodológico. Otra aplicación de los genes de susceptibilidad es la identificación de variantes relacionadas con la respuesta a la terapéutica farmacológica, a fin de identificar los individuos enfermos más susceptibles al tratamiento con una determinada droga y también aquellos que serán resistentes. Entonces, cuando se trata de herencia multifactorial no se habla de herencia de caracteres (herencia mendeliana) sino de heredabilidad MONOGENICAHERENCIA POLIGENICA HEREDABILIDAD, En términos clínicos, suceptibilidad de padecer un cuadro clínico Heredabilidad Proporción de la variación fenotípica, que es debida a la variación genética total. Ofrece indicaciones del grado en que un carácter fenotípico está determinado genéticamente o por factores medioambientales. Este concepto es importante para definir el tratamiento de una enfermedad multifactorial. Como ejemplo se puede analizar: hay muchos trabajos que relacionan las malas condiciones socioeconómicas y deficiencias nutricionales con la ocurrencia de defectos del tubo neural, como son la anencefalia y la espina bífida. La suplementación con ácido fólico de la dieta de la mujer en forma preconcepcional es una medida preventiva que ha permitido disminuir la recurrencia de esta patología en el mundo. La experiencia de Irlanda fue muy interesante en ese sentido donde los DTN (Defectos del Tubo Neural) tenían una incidencia alta, por encima del 5/1000, y lograron bajar tanto la recurrencia como la ocurrencia. Lo interesante es que, a pesar de todos estos logros, no se ha podido disminuir la incidencia de los DTN por debajo de 1/1000. Esto nos está indicando que estarían actuando otros factores con lo cual lo ambiental (la ausencia de ácido fólico) del tipo antes citado no constituiría la única causa, la imposibilidad de bajar aún más se debe a la incidencia genética.
Para ciertas malformaciones congénitas, cuya aparición se explica por medio del modelo de umbral, aparecen más frecuentemente en un determinado sexo por ejemplo; la luxación congénita de caderas es más frecuente en niñas y la estenosis pilórica en varones. Efecto del umbral en subpoblaciones
LIMITE
RIESG
O
Lo que explica que si un rasgo multifactorial es más frecuente en un sexo, el riesgo familiar es mayor, si el afectado es del sexo menos susceptible. Veamos el Ejemplo de Labio Leporino, en donde los varones tienen mayor susceptibilidad en padecer esta patología El ejemplo muestra que si la madre que es menos suceptible para esta patología y la padece, existe un alto riesgo de que el hijo varón la padezca.