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Guía de Genética: Trastornos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial, Apuntes de Genética Médica
Este documento proporciona una guía detallada sobre los trastornos genéticos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial. Abarca temas como la herencia mitocondrial, el síndrome de leigh y otras enfermedades asociadas al adn mitocondrial. Explica conceptos clave como la segregación replicativa, la homoplasmia y heteroplasmia, y la herencia materna del mtdna. Además, se detallan las características fenotípicas, las mutaciones más frecuentes y los patrones de herencia de enfermedades como la neuropatía óptica hereditaria de leber, el síndrome narp y el síndrome de leigh. El documento también aborda los principios y el diagnóstico del síndrome de leigh, así como las dificultades del diagnóstico prenatal en estos casos. En general, este documento proporciona una valiosa guía para comprender los trastornos genéticos mitocondriales y sus implicaciones clínicas.
Tipo: Apuntes
2023/2024
1 / 10
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CIENCIAS DE LA SALUD FUNDACION
HÉCTOR A. BARCELÓ FACULTAD DE
MEDICINA
Guía de Genética
Herencia mitocondrial
Síndrome de Leigh
Cátedra Histología, Embriología y Genética
Revisión 2023
Equipo Docente Genética
TRASTORNOS CAUSADOS POR MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL
Sabemos en la actualidad que algunos árboles genealógicos de enfermedades hereditarias que no se podían explicar a través de la herencia mendeliana típica de los genes nucleares se deben a mutaciones en el genoma mitocondrial y se manifiestan a través de una herencia materna. Los trastornos causados por mutaciones en el DNA mitocondrial (mtDNA) presentan diversos rasgos poco habituales que se deben a las características específicas de la biología y la función mitocondriales. Genoma mitocondrial En las células eucariontes no todos los RNÁ y las proteínas sintetizados en una célula son codificados por el DNA del núcleo; una fracción pequeña pero importante es codificada por genes localizados en el genoma mitocondrial. Este genoma está constituido por un cromosoma circular con un tamaño de 16, kb, que se localiza en el interior de la mitocondria, no en el núcleo. La mayor parte de las células contienen al menos 1.000 moléculas de mtDNÁ, distribuidas entre cientos de mitocondrias individuales. Una excepción notable es el ovocito maduro, que posee más de 100. copias de mtDNÁ que constituyen alrededor de la tercera parte del contenido total de DNÁ de estas células. El mtDNA contiene 37 genes. Estos genes codifican 13 polipéptidos que son subunidades de enzimas que participan en la fosforilación oxidativa, dos tipos de RNA ribosómico y 22 RNA de transferencia necesarios para la traducción de los transcritos de los polipéptidos codificados por las mitocondrias. Los polipéptidos restantes (74) del complejo de la fosforilación oxidativa están codificados por el genoma nuclear. En el mtDNA se han identificado más de 100 reordenamientos diferentes y más de 100 puntos diferentes de mutaciones que pueden causar enfermedad en el ser humano, a menudo con afectación de los sistemas nervioso central y musculoesquelético (p. ej., la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas). Además se sabe que la tasa de mutación del mtDNA es 10 veces superior que el DNA nuclear Mutaciones y deleciones representativas en el genoma del mtDNA humano que causan enfermedades, en relación con la localización de los genes que codifican los 22 tRNA, los dos rRNA y las 13 proteínas del complejo de la fosforilación oxidativa.
Herencia materna del mtDNA La característica final definitoria de la genética del mtDNA es su herencia materna. Las mitocondrias de los espermatozoides son eliminadas generalmente del embrión, de manera que el mtDNA se hereda a partir de la madre. Así, todos los hijos de una mujer con homoplasmia respecto a una mutación en el mtDNA van a heredar la mutación, mientras que no la va a heredar ninguno de los hijos de un portador de sexo masculino de la misma mutación. La herencia materna de una mutación homoplásmica en el mtDNA que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber La herencia materna en presencia de heteroplasmia en la madre se asocia a características adicionales de la genética del mtDNA que poseen significación médica. En primer lugar, el número de moléculas de mtDNA en los ovocitos en fase de desarrollo se reduce antes de su amplificación posterior hasta el enorme número total que se observa en los ovocitos maduros. Esta restricción con amplificación subsiguiente del mtDNA durante la ovogénesis se denomina cuello de botella genético mitocondrial. Tal como se podía esperar, las mujeres con una elevada proporción de moléculas mutantes de mtDNA tienen más posibilidades de producir óvulos con una elevada proporción de mtDNA mutante y, por tanto, tienen una probabilidad también mayor de que sus hijos presenten afectación clínica, en comparación con las mujeres con una proporción baja de moléculas mutantes de mtDNA. Mutaciones del mtDNA y enfermedades. El rango de enfermedades clínicas debido a mutaciones de mtDNA es diverso aunque predominan las enfermedades neuro-musculares. La heteroplasmia, que hace que en cualquier tejido exista una proporción fenotípica impredecible y variable de mtDNA mutante, explica indudablemente gran parte del pleiotropismo y de la expresividad variable de las mutaciones del mtDNA Así, en un árbol genealógico la presencia de un mtDNA mutante específico se puede asociar a diabetes y sordera en uno de sus componentes y a encefalopatía grave con convulsiones en otro. Árbol genealógico de la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una forma de ceguera espontánea causada por un defecto en el DNA mitocondrial. Se considera que la herencia sólo tiene lugar por vía materna, en concordancia con la herencia materna conocida del DNA mitocondrial. Los individuos de sexo masculino afectados no transmiten la enfermedad.
PRINCIPALES TEJIDOS AFECTADOS POR UNA MUTACIOM DEL ADN
MITOCONDRIAL
Tejidos afectados y fenotipos clínicos asociados a las mutaciones en el mtDNA. (Modificada de Chinnery PF, Turnbull DM: Mitochondrial DNA and disease. Lancet 354:8117-5121,1999.)
Identificación conceptual del síndrome de Leigh
Trastorno neurodegenerativo secundario a la ausencia congénita de: Complejo Piruvato Deshidrogenasa, Complejo I, IV o V de la cadena respiratoria PRINCIPIOS Mutaciones en el DNA mitocondrial. Segregación replicativa. Umbral de expresión. Elevada tasa de mutación. Acumulación de mutaciones con la edad. Heteroplasmia. Autosómica recesiva, Ligada al X, H.Materna CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES Edad de inicio : infancia y edad adulta. Hipotonia axial severa. Alteraciones de la fosforilación oxidativa. El síndrome de Leigh o encefalomielopatía necrotizante subaguda es una enfermedad neurológica progresiva definida por las características neuropatológicas específicas asociadas a las lesiones del tronco cerebral y de los ganglios basales. Su prevalencia al nacer se ha estimado en 1/36.000. El inicio de los síntomas se produce típicamente antes de los 12 meses de edad pero, en casos raros, puede producirse durante la adolescencia, o incluso el inicio de la edad adulta. Los síntomas iniciales habituales son la falta de adquisición de las etapas del desarrollo motor, la hipotonía con pérdida de control cefálico, vómitos recurrentes y trastornos del movimiento.
Los signos piramidales y extrapiramidales, los trastornos respiratorios, la oftalmoplejía y la neuropatía periférica a menudo se observan posteriormente. La epilepsia es relativamente poco común. El síndrome de Leigh tiene múltiples causas, implicando todo un defecto en la producción aeróbica de energía, que puede afectar desde el complejo de la piruvato-deshidrogenasa hasta la ruta de la fosforilación oxidativa. La mayoría de las mutaciones se encuentran en el genoma nuclear. Los genes identificados hasta el momento codifican para una de las subunidades del complejo de la piruvato-deshidrogenasa (PDH), una de las subunidades de los complejos respiratorios I o II, o una proteína involucrada en el ensamblaje del complejo respiratorio IV. Entre el 10 % y el 30 % de las personas con síndrome de Leigh son portadores de mutaciones del ADN mitocondrial, las más comunes de las cuales son las mutaciones 8993T> G y 8993T> C en el gen MTATP6, que codifica para una subunidad de la ATP-sintasa. A menudo se dice que estas personas tienen el síndrome de Leigh por transmisión materna. Y albergan una proporción muy alta (más del 95 %) de las mutaciones del DNA mitocondrial. Proporciones más bajas de estas mutaciones mitocondriales se asocian con un fenotipo más leve, como el síndrome de NARP. La causa genética de una serie de casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida. Como la mayor parte de las proteínas de la fosforilación oxidativa está codificada por genes nucleares, hay un patrón hereditario mendeliano por lo tanto en la mayoría de los casos, el síndrome de Leigh se transmite de manera autosómica recesiva. Existen genes ligados al cromosoma X. Por lo tanto solo las alteraciones del DNA mitocondrial se transmiten por vía materna. El diagnóstico del síndrome se basa en la resonancia magnética del cerebro que muestra la topología específica de las lesiones en los ganglios basales y el tronco cerebral, a menudo asociadas a leucodistrofia y atrofia cerebral. Las concentraciones de lactato están aumentadas constantemente en el líquido cefalorraquídeo y, a menudo, en la sangre. El diagnóstico etiológico se basa en los análisis bioquímicos en busca del defecto subyacente en la producción de energía. La piruvato-deshidrogenasa se analiza en leucocitos o en cultivos de fibroblastos de piel, mientras que la fosforilación oxidativa se analiza de forma más completa en el músculo o el hígado. La miopatía mitocondrial se caracteriza por la aparición de las denominadas fibras musculares rojas desgarradas (Ragged-red) , un fenotipo histológico que se debe a la proliferación en las fibras musculares de mitocondrias estructural y bioquímicamente alteradas.