Genética - embriologia., Apuntes de Genética

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Genetica

Acondroplasia

Herencia autosomica dominante

• afectan por igual ambos sexos
• una solo copia es suficiente
• 50% transmisión a descendente causa mas frecuente de enanismo condrodistrofia afecta crecimiento endocondral en h.largos monogénica penetrancia 100% mutación: brazo corto cromos. 4p16.
• disminución proliferación y crecimiento cels. cartilaginosas ( menor crec. longitudinal)
• 80% sin padres afectados obs: P brazo corto Q brazo largo CLINICA
• baja talla
• desproporción entre tronco (desarollo normal) y extremidades
• cráneo grande, abombamiento de la frente y aplanamiento pt. media de la cara
• imposibilidad extensión completa del codo (cotovelo)
• mano en tridente
• miembros inferiores con rotación externa
• hiperlaxitud articular (rango de movimiento mayor)
• pies cortos, anchos y planos
• Genu valgo / varo
• cifosis, hiperlordosis, escoliosis
• mal oclusión dentaria
• obesidad
• desarollo cognitivo y esperanza de vida normal neurológicas:
• muerte súbita
• estrechamiento del foramen magnum
• hidrocefalia
• estenosis canal medular (estreitamento) respiratorias:
• rinitis serosa
• obstrucción vias respiratorias sup.
• enfermedad pulmonar restrictiva auditivas:
• otitis
• hipoacusia (pérdida de audición) diagnostico: prenatal - ecografia 2• semestre y estudios genéticos (amniocentesis o punción) postnatal - examen físico y estudios genéticos tratamiento:
• quirúrgico: alargamiento óseo de tibias y peronés, fémures y húmeros (entre 9- años) seguimiento:
• valorar peso, talla y perímetro cefálico
• exploración física y estudios laboratoriais
• valorar desarollo motor, cifosis tóraco- lumbar, genu varo, lenguaje, contracturas en flexión de caderas
• controlar riesgo otitis y compromiso respiratorio
• valorar signos de retraso psicomotor 1

Aberraciones Cromosomicas Estructurales: cambios en la estructura interna cromosomatica Hay 2 tipos: pérdida o duplicación de segmentos

• deleción
• terminales: segmento del extremo
• intersticiales: segmento interno
• duplicación
• repetición de un segmento variación en la distribución de los segmentos
• inversiones: segm. situado en posición invertida
• paracéntrica: de un lado del centrómero
• pericéntrica: rodeando al centrómero paracéntrica pericéntrica
• translocaciones: segmento se encuentra en otro cromosoma no homólogo
• simples: 1 segmento pasa a otro
• recíprocas: 2 cromosomas intercambian
• robertsonianas: se pierden los brazos cortos de 2 cromosomas y brazos largos se fusionan simples recíprocas robertsoniana Efecto fenotípico:
• cambio en la cantidad de genes, efectos deletéreos
• inversiones y translocaciones no suelen tener efecto fenotípido (não passa sempre)
• transloc. pueden derivarse problemas de fertilidad (apareamiento defectuoso o descendientes c/ anomalías) Importancia evolutiva:
• todas tienen importancia evolutica
• duplicación posee una grande importancia (se han adquirido genes de hemofilia en el transcurso de la evolución)
• inversiones y translocaciones, pueden cambiar la posición del centrómero. Numéricas: alteraciones en el número de los cromosomas Euploidías: nº cromosomas nucleares múltiplo de 23
• durante meiosis puede ocurrir la produción de gametas 2n o 0.
• haploide: n + 0
• triploide: n + 2n
• tetraploide: 2n + 2n Poliploidías: nº cromosomas mayor que 46 y múltiplos de 23. Se originan por una falla del mecanismo de bloqueo de la polispermia.
• triploidía: 69 cromosomas
• tetraploidía: 92 cromosomas
• pentaploidía: 115 cromosomas Aneuploidias: solo afecta una parte del par cromosomico, el cigoto presenta cromosomas de más o de menos. Autosomica o sexual. Importancia Evolutiva: obtención de nuevas especies Origen: no disyunción cromosomica en la meiosis. 1

Tipos de Aneuploidias Alteración Cromosomas somáticos Cromosomas sexuales Nulisomías: falta los 2 cromosomas homólogos de un par Monosomías: falta 1 cromosoma de la pareja Trisomías: 3 cromosomas en lugar del par Tetrasomías: 4 cromosomas en lugar del par Pentasomías: 5 cromosomas en lugar del par no existen en la especie humana* no existen en la especie humana* no existen en la especie humana* no existen en la especie humana* no existen en la especie humana* 45, X0 - Síndrome de Turner 46, XX/XY +13 - S. Patau 46, XX/Xy +18 - S. Edwards 46, XX/XY + 21 - S. Down 47, XXX - S. Triple X 47, XXY - S. Klinefelter 47, XYY - S. Doble Y 48, XXXX / 48, XXXY 48, XXYY / 48, XYYY 49, XXXXX / 49, XXXXY 49, XXXYY / 49, XXYYY 49, XYYYY

• se cree que el resultado fenotípico de estas anomalías es incompatible con el desarollo temprano del embrión, y sería abortado en las primeras horas posterior a fecundación € .

Sindrome de Patau Trisomia del cromosoma 13, 47, XX +13 / 47, XY + Mayor frecuencia en mujeres (90%) Graves cuadros de retraso mental y baja expec. de vida 1 a cada 10.000 RNV (recién nascidos vivos) poco frecuente Fisiopatología

• hendiduras bucofaciales
• microftalmía
• polidactilia
• retraso mental
• cadiopatias congénitas (CIA y CIV)
• aplasia cutánea (ausencia de piel en reg. post. cuero cabelludo)
• holoprosencefalia (fusión hemisferios cerebrales)
• retraso crecimiento pre/post-natal
• implantación baja de orejas
• labio leporino
• malformaciones renales y genitales
• micrognatia (escaso desarrollo maxilar inferior)
• pliegue simiano manos
• hipotonía musculas Diagnóstico, tratamiento y pronóstico
• estudio cariotipo durante el embarazo
• paliativo de complicaciones
• mortalidad cerca 95% primer año de vida Sindrome de Edwards Trisomia 18 Mayor frecuencia en mujeres (90%) Graves cuadros de retraso mental y baja expec. de vida Segunda trisomía autosómica más frecuente: 1 a cada 6.000 RNV Fisiopatología
• retraso crecimiento prenatal (bajo peso)
• retraso mental severo
• rasgos faciales: cabeza estrecha, fisuras palpebrales cortas, orejas malformadas y implantación baja
• superposición dedo índice sobre dedo medio
• esternón corto
• malformaciones cardíacas (CIV y CIA, es ese orden)
• aplasia radial (ausencia)
• onfalocele (protrusión intertino en el cordón umbilical)
• hérnia diafragmática
• espina bífida
• malformaciones renales y genitales
• hipotonía muscular inicial, evoluciona a hipertonía Diagnóstico
• transtorno poco frecuente
• estudio del cariotipo Tratamiento y pronóstico
• paliativo de complicaciones
• cerca 50% mueren en las primeras semanas de vida
• 5% sobreviven hasta 12 meses 1

Sindrome de Cri-du-chat Síndrome del maullido de gato Pérdida de un fragmento de cromosoma somático Más frecuente en niñas (sin relación c/ cromosomas sexuales) LLanto semejanta al maullido de gato 1 - 50.000 RNV 46, XX del5p / 46, XY del5p (del5p: deleción brazo corto cromosoma 5) Fisiopatología

• llanto semejanta al maullido de gato (se va perdiendo con el paso del tiempo, difícil diagnóstico después 2 años)
• retraso mental severo
• microcefalia
• crecimiento lento
• bajo peso al nacer
• hipotonía muscular
• hipertelorismo (ojos separados)
• orejas de implantación baja
• pliegue simiesco en manos (só 1 linha na horizontal)
• malformaciones esqueléticas y genitales Diagnóstico
  • llanto hasta 2 años
  • estudio del cariotipo Tratamiento y pronóstico
• paliativo de complicaciones
• reducción de expectativa de vida, pero ya hay muchos pcts que alcanzan la edad adulta 1

Sindrome Klinefelter afecta solo hombres 1/1000 varones más frecuente a partir de 35 años de edad materna Causas:

• trisomía par sexual 47,XXY (75%)
• mosaicismo 46,XY/47,XXY (20%)
• otros 48,XXXY/49,XXXXY (5%) Fisiopatologia
  • hipogonadismo severo (testículos no funcionales; poca/ninguna hormona)
  • atrofia testicular (túbulos seminíferos)
  • esterilidad
  • ginecomastia y aumento riesgo cáncer de mama
  • elevada estatura
  • alto crecimiento miembros sup. y inf.
  • distribución femenina de grasa corporal
  • CI inferior
  • mayor tendencia osteoporosis y várices Diagnóstico
    • estudio cariotipo Tratamiento
    • administración testosterona en la pubertad Sindrome XYY copia adicional Y 1/1000 RNV 47, XYY Fisiopatologia
• estatura superior normal
• suelen ser fértiles
• normal desarrollo gónadas
• niveles altos testosterona
• CI disminuido
• hiperactividad
• déficit atención
• discapacidades aprendizaje

• alta incidencia en la población encarcelada (1/30 varones), se llevó a suponer que se vinculaba con una predisposición al comportamiento delictivo Diagnóstico

• estudio cariotipo 1

Variacion en la Expresion Genetica

Sindrome de Marfan

• pleiotropía: alteración de 1 gen determina efectos fenotípicos diferentes
• penetrancia: probabilidad que un gen mutado tenga expresión fenotípica
• expresividad: expresividad variable enfermedad tej. conectivo 1/10.000 RNV mujeres afectadas: alto riesgo obstétrico Patogenia
• expresión variable
• autosómica dominante
• progenitor afectado (75%)
• alta variabilidad inter/intrafamiliar
• FBN1 cromosoma 15q21.
• biosíntesis anómala glucoptn fibrilina-1: componente microfibrillas
• alteraciones f. elásticas Clinica
• Alteraciones Esqueléticas
• dolicostenomelia
• aracnodactilia
• pectus excavatum/carinatum
• laxitud articular
• escoliosis
• Alteraciones Oculares
• miopía
• luxación cristalino
• desprendimiento de retina
• cataratas
• Alteraciones Cardiovasculares
• dilatación aorta
• dilatación/prolapso válvulas cardiacas
• otros
• pie plano
• paladar arqueado y micrognatia
• hipotonía
• dificultades aprendizaje Formas de presentación:
• neonatal
• alteraciones esqueléticas, piel y cardiovasc.
• muerte en horas o días (insuf. cardíaca)
• infantil
• lesiones cardiovasc: predomina dilatación aórtica, retardo marcha y trastornos aprendizaje
• clásico
• más frecuente
• niños, adolescentes y adultos Complicaciones
• regurgitación aórtica
• ruptura aórtica
• endocarditis bacteriana
• aneurisma aórtico disecante
• insuficiencia cardíaca
• prolapso válvula mitral Criterios Clinicos para Diagnostico
• antecedentes familiares
• examen físico
• ecocardiograma
• examen ojo
• estudios moleculares mutación FBN Tratamiento
• interdisciplinar
  • geneticista
  • psicólogo
  • ortopedista
  • oftalmólogo
  • cardiólogo y cardiocirujano
  • nutricionista
  • odontólogo 1

Alopecia Androgenica más frecuente más común en hombres hereditaria autosómica dominante, poligénica Tratamiento: reducir o revertir efectos a medio plazo

• minoxidil
• finasteride
• autotransplante cabello

Errores Congenitos del Metabolismo

• alteraciones síntesis o degradación de ptn, carbos y grasas
• mutaciones recesivas
• defectos enzimáticos (bloqueo camino metabólico) Catabolismo: degradación; ganancia de energía Anabolismo: síntesis; gasto de energía Patogenia
• no producción, defectuosa o en cantidad mínima de ptn
• enzima alterada mecanismos :
• ausencia de productor final
• acumulación producto previo
• derivación anormal hacia camino alternativo (formación prod. intermediarios)
• ruptura mecanismo regulador Epidemiología
• raras
• 1/1400-5000 RNv
• presentanse RN o niñez Fenilcetonuria déficit fenilalanina-hidroxilaxa 12q hereditaria recesiva 1/15.000 RNv Patogenia :
• Fen acumula en sangre
• via 2ª ácido fenilpirúvico: metabolitos en orina Clinica
• vómitos
• convulsiones
• erupciones eczematoides
• olor particular
• retraso mental
• anomalías en reflejos
• microcefalia
• tez, ojos y cabellos claros
• bajo peso RN
• cardiopatías
• dismorfia facial (cara redonda, hendidura palpebral amplia, epicantus, paladar ojival) Diagnostico
• test de FEI (fundacion endocrinologia infantil) al nacimiento
• PPN: programa de pesquisa neonatal Tratamiento
• restricción de fenilalanina por vida nível sanguíneo: 3-10mg% 1

Galactosemia

recesiva alteracion metabolismo de la galactosa 1/60. Patogenia

• déficit galactosa uridil transferasa (GALT)
• camino 2º: produce galactitol, provoca cataratas Clinica
• RN
• no aumento de peso
• vómitos
• malestar general
• icteria (4-10d)
• hipotonía muscular
• alta susceptibilidad E Coli
• distensión abdominal
• convulsiones
• cirrosis
• cataratas obs: no evitables
• falla ovárica
• transtorno aprendizaje, dicción
• retraso lenguaje Diagnostico
• dosaje actividad enzimática Tratamiento
• suspensión temprana leche y derivados 1

Diabetes Mellitus enfermedad metabólica aumento niveles de glucosa en la sangre alteraciones metabólicas deterioro funciones en diversos órganos y sistemas (cardiovasc, nervioso, renal y retina)

• se produce por un defecto en la insulina, falta o resistencia a la acción (ingresar glucosa a célula) Tipo 1: (insulino dependiente)
• el páncreas produce poco o nada de insulina
• afecta niños y jóvenes
• autoinmune: destrucción células beta pancreaticas
• diagnóstico antes 20 años clínica
• polidipsia (sed excesiva)
• polifagia ( fome excesiva)
• poliuria (urina excesiva)
• perdida de peso genética
• múltiplos genes desarrollan reacción inmunitaria contra células beta pancreaticas
• cr6p 21; cr11p ambiente
• infección viral obs: hermanos de personas c/ DBT 1 tienen riesgo de 6% población en general: 0,3-0,5% obs 2: riesgo de recurrencia elevado en caso de progenitor afectado Tipo 2 - resistencia celular periférica a la acción de la insulina
  • forma más frecuente en la población
  • adultos ambiente
  • obesidad
  • sobrepeso
  • resistencia a la insulina genético
  • gen de la glucoquinasa (cr7) Gestacional
  • 1/10 embarazadas
  • aumenta riesgo de DBT 2 1

Alzheimer Neurodegenerativa principal causa demencia senil incurable y terminal duración media aproximada de 10 años manifestaciones

• deterioro cognitivo
• trastornos conductuales
• pérdida progresiva memoria y capacidades mentales (morte neuronal y atrofia zonas cerebrales)
• confusión mental
• irritabilidad y agresión
• cambios de humor
• trastornos motores
• gradual perdida de funciones biológicas frecuencia
• mayor ≥ 65 años causa
• desconocida tratamientos
• actualmente solo p/ beneficios sintomáticos obs: s/ tto que retarde o detenga la enfermedad genes involucrados I: genes de herencia autosómica dominante c/ penetrancia variable menos frecuente II: factor genético predisponente y esporádico más frecuente Gen APOE (alelo E4 del gen de la apolipoptn de muy baja densidad) incrementa el riesgo de comienzo temprano obs: doble riesgo en personas com parente de 1º grado afectado Hipertension Arterial incremento continuo presión sanguínea asintomática complicaciones graves y letales si no se trata correlación genética PA sistólica y diastólica progenitores/hijos ambiente
• dieta
• estrés
• ingesta elevada sodio
• baja actividad física
• obesidad primaria/esencial 90% causa desconocida multifactorial gen angiotensinogeno Gen WKN secundaria 5-10% existe una causa directamente responsable no es multifactorial 1

Impronta Genomica GENÉTICA CLÁSICA MENDELIANA

• genes materno/paterno se expresan por igual y simultáneamente IMPRONTA GENÓMICA <1%
• expresión depende de 1 alelo
• inactivación selectiva alelo materno o paterno
• antes de fertilización
• se trasmite de forma estable a todas céls. somáticas por mitosis
• se produce cuando la expresión fenotipica depende del origen de genes parentales
• hay genes activos y inactivos
• marca epigenética reversible causa
• diferencias en proceso de metilación en la espermatogenesis y ovogenesis disomía uniparental
• los 2 cromosomas homólogos provienen de uno progenitor
• ocurre por correción postcigótica de una trisomía o unión gameta disomico+nulisomico

SÍNDROME DE ANGELMAN

neuro-genética rara ausencia expresión alelo en cromosoma materno 15q11-q características

• discapacidad intelectual grave: mínimo/nulo uso lenguaje
• epilepsia c/ alteraciones en el EEG (electroencefalografía)
• trastornos equilibrio y movimiento
• trastorno del sueño
• fenotipo física y conductual característico origen
• deleción maternoa 15q11-q13 (70-75%)
• disomía uniparental paterna (2-5%)
• defecto impronta (1%)
• mutación materna gen UBE3A (10%)
• reorganización cromosómica c/ deleción (<1%) obs: 10% poseen dx clínico s/ defecto genético DX
• clínica
• estudios genéticos
  • test metilación ADN
  • cariotipo
  • FISH
  • análisis gen UBE3A
  • microsatelites clínica (>80% pcts)
• crecimiento lento perímetro cefálico (microcefalia a los 2 años)
• convulsiones
• EEG anormal (alta amplitud)
• discapacidad intelectual
• retraso mental grave
• capacidad linguística reducida/nula
• escasa coordinación motris
• ataxia (falta cordinación mov. voluntarios)
• estado permanente alegría (risos/sonrisas)
• hipopigmentación piel/ojos
• boca grande, dientes espaciados, lengua y mandíbula prominente
• microcefalia
• hipersensibilidad calor
• reflejos tendinosos hiperreactivos metilación y UBE3A: 90% 1

SÍNDROME DE PRADER WILLI

ausencia física o funcional de genes en el cromosoma 15 paterno y silenciados en el cromosoma 15 materno 15q11-q13 paterno (cromosoma 15, brazo largo región 11 y 13) causa pérdida expresión parte paterna cromosoma 15q11-q características

• baja talla (alteración GH)
• hipotonía neonatal
• retraso desarrollo
• obesidad
• corta estatura
• manos/pies pequeños
• hipopigmentación
• hipogonadismo: pubertad retrasada; escaso desarrollo escroto y pene; escaso desarrollo labios menores origen
• deleción paterna 15q11-q13 (70-75%)
• disomía uniparental materna (20-25%)
• defecto impronta (5%)
• reorganización cromosómica (<1%) recurrencia deleción y disomía: <1% reorganización cromosómica: 5-50% clínica (varia c/ edad) RN
• bajo peso y talla
• hipotonía
• llanto débil
• hipoplasia genital
• termorregulación alterada obs: 6m trastornos alimentación suelen mejorar realizar seguimiento ped al crecimiento
  • obesidad y apetito incontrolado
  • obesidad mórbida complicaciones
  • diabetes
  • alt. respiratorios
  • alt. metabólicas
  • alt. endocrinológicas anomalías
  • manos y pies pequeños
  • dedos en forma de cono
  • hexadactilia
  • rasgos faciales: ojos almendrados, boca triangular, diámetro bitemporal estrecho, estrabismo
  • consistencia espesa/viscosa salivar obs: se asocian anomalías congénitas
  • displasia cadera
  • pie equinovaro
  • craneosinostosis (cierre precoz suturas)
  • reflujo vesicouretal
  • hidrocefalia DX
  • clínica
  • estudio molecular
    • cariotipo
    • test metilación PCR (dx por deleción, disomía unip. materna, defecto impronta) obs: p/ diferenciar aplicar téc. FISH (deleción) y/o análisis de microsatélites (cromos. origen uniparental o biparental) TTO
  • multidisciplinar: medico, nutricional y de comportamiento
  • tto obesidad
  • GH
  • hormonoterapia (pubertad)