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ANTIHIPERTENSIVOS
Los antihipertensivos son medicamentos utilizados para disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con hipertensión arterial controlando la presión arterial hasta niveles adecuados. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) Desde la descripción efectuada en 1977 por el grupo Squi acerca del captopril, primer inhibidor de la enzima convertidon angiotensina, han sido al menos 16 los inhibidores de la ECA han aparecido en todo el mundo. FARMACOCINÉTICA. Se han desarrollado tres clases químicas a IECA, clasificados con base en el grupo unido al ión zinc de la EC sulfidrilo, carboxilo y fosforilo. Sus distintas estructur influyen en su distribución tisular y en sus vías de eliminación. La mayoría de los IECA son profármacos, ésteres de compues tos activos que son más liposolubles, de manera que su absorción es más rápida y más completa. El captopril, un fármaco activo, alcanza un nivel máximo en sangre dentro de los 30 a 60 minutos posterio res a su administración; el enalaprilato, el metabolito activo del enalapril, lo hace alrededor de las 4 horas. Así, entre los IECA hay grandes diferencias de biodisponibilidad, pero parece haber escasa diferencia en los efectos clínicos. Todos los IECA, excepto el fosino- pril y el espirapril, se eliminan por vía renal después de haber sido metabolizados. MECANISMOS DE ACCION. Es lógico que la inhibición de la ECA consista en disminuir los efectos complejos y diseminados de la angiotensina II. Este octapéptido se forma a partir de su precursor, la angiotensina 1, por actividad de la enzima convertidora de angiotensina. La angiotensina I se origina en el hígado a partir de angiotensinógeno por influencia de la enzima renina, una proteasa que se forma en las células yuxtaglomerulares renales. Los estímulos clásicos para la producción de renina son: a) cambios en el flujo sanguíneo renal, como sucede en caso de isquemia o hipotensión; b) deficiencia de sal o diuresis de sodio, y c) estimulación adrenérgica beta. La ECA no sólo convierte la angiotensina I en angiotensina II, sino que inactiva a la bradicinina. Por tanto, la inhibición de la ECA significa vasodilatación en potencia al disminuir la formación de angiotensina II e incrementar la formación de bradicinina (fig. 24.4). La angiotensina II estimula también a las células corticales suprarrenales para que liberen aldosterona, que retiene sodio. De ahí que la ECA se acompañe de reducción de aldosterona y que tenga efectos natriuréticos.
La angiotensina produce inhibición retrograda de la liberación de renina, así que limita la supresión de renina tanto directa como indirectamente como consecuencia de la retención de sodio que acompaña al incremento de las concentraciones de aldosterona. La deficiencia de Na estimula la secreción de renina desde las células yuxtaglomerulares. El resultado es que la inhibición de la ECA tiene en general mayor efecto hipotensor. Por tanto, en el tratamiento de la hipertensión los inhibidores de la ECA se combinan a menudo con un diurético, una dieta baja en sodio o ambos. DOSIFICACION. No es posible predecir el grado ni la duración de la eficacia antihipertensiva de los IECA. En función de su efecto sobre los niveles sanguineos de ECA o de A II, la principal diferencia entre ellos es el tiempo que dura su acción. Captopril El captopril se usa solo o en combinación con otros medicamentos para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. También se usa para aumentar las posibilidades de supervivencia después de un ataque al corazón en pacientes con una afección del corazón llamada hipertrofia ventricular izquierda (agrandamiento de las paredes del lado izquierdo del corazón). Captopril también se usa para tratar la enfermedad del riñón (nefropatía) causado por la diabetes en personas que tienen diabetes tipo 1 y retinopatía (enfermedad de los ojos). Captopril pertenece a una clase de médicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA, por sus siglas en inglés). Disminuye el nivel de ciertas sustancias químicas que oprimen los vasos sanguíneos, para que la sangre fluya sin problemas y el corazón pueda bombear sangre de manera más eficiente. La hipertensión arterial es una condición común y cuando no se trata, puede causar daños en el cerebro, el corazón, los vasos sanguíneos, los riñones y otras partes del cuerpo. El daño a estos órganos puede causar enfermedades del corazón, un infarto, insuficiencia cardíaca, apoplejía, insuficiencia renal, pérdida de la visión y otros problemas. Además de tomar medicamentos, hacer cambios de estilo de vida también le ayudará a controlar su presión arterial. Estos cambios incluyen comer una dieta que sea baja en grasa y sal, mantener un peso saludable, hacer ejercicio al menos 30 minutos casi todos los días, no fumar y consumir alcohol con moderación. El captopril viene envasado en forma de tabletas para tomar por vía oral. Generalmente se toma dos o tres veces al día con el estómago vacío, 1 hora antes de las comidas. Inicialmente, el captopril se administraba en dosis consideradas excesivamente altas: hasta 300 mg tres veces por día. En un estudio comparativo, la respuesta fue tan
El hallazgo de que las principales acciones fisiopatológicas de la angiotensina II están mediadas por la estimulación de los receptores AT, (fig. 24.6) fue la base para el desarrollo de fármacos capaces de bloquear específicamente estos receptores. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA. Existen características particulares farmacodinámicas entre los distintos ARA II, que incluyen diferencias en su estructura, potencia, tipo de bloqueo, mecanismo de acción y efectividad clínica; asimismo, existen diferencias farmacocinéticas. DIFERENCIA EN EL TIPO DE BLOQUEO. En arterias aisladas, la adición de concentraciones crecientes de angiotensina II al medio de incubación estimula los receptores AT, y produce vasoconstricción que nos permite construir una curva de dosis-respuesta (CDR). En presencia de dosis crecientes de losartan, eprosartán y telmisartan se produce un desplazamiento progresivo de la CDR de la angiotensina II hacia la derecha. En presencia de candesartan u olmesartán se observa cómo a medida que aumenta su concentración se produce una progresiva reducción del efecto máximo y un desplazamiento de las CDR hacia abajo y hacia la derecha, de tal manera que la respuesta vasoconstric tora se bloquea por completo. Si después se elimina el fármaco y adicionamos angiotensina II al medio, es necesario que transcurran varias horas para que la respuesta vasoconstrictora de la angiotensina II vuelva a alcanzar su nivel máximo. Ello indica que el candesartan se une con una alta afinidad al receptor AT, pero se disocia del mismo muy lentamente. DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS. Las principales diferencias farmacocinéticas de los diversos ARA II se resumen en el cuadro 24.7; sin embargo, hasta la fecha estas diferencias no se han traducido en cambios de importancia clínica. MECANISMO DE ACCIÓN. LOS ARA II producen un bloqueo competitivo y selectivo de los receptores AT, inhibiendo las acciones de la angiotensina II mediadas por éstos, independientemente de su vía de síntesis. Su afinidad por los receptores AT, es de 10000 a 30 000 veces mayor que por los AT2, por lo que en concentraciones fisiológicas no bloquean a estos últimos. En presencia de un ARA II, la angiotensina II sintetizada puede, además, estimular los receptores AT₂ que no se encuentran bloqueados y cuya expresión puede haberse incrementado tras el bloqueo de los receptores AT,. La estimulación de los receptores AT, es importante, ya que:
- Aumenta la liberación de ON, bradicinina y prostaglandinas, que presentan propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. Es decir, que la estimulación de los receptores AT, produce una respuesta vasodilatadora que se opone a la vasoconstrictora mediada por los receptores AT.
- Inhibe el crecimiento y la proliferación de células musculares cardiacas y lisas vasculares y endoteliales, induce la apoptosis de los fibroblastos y activa diversas colagenasas.
- En el riñón produce vasodilatación de la arteriola aferente y participa en la reabsorción tubular proximal de Na a través de un mecanismo directo, mediado por el propio receptor, y a través de la activación de la vía ON-GMP, y de la conversión de PGE, en PGF2a, que explica por qué a diferencia de los IECA, los ARA II no modifican la tasa de filtración glomerular. Candesartan cilexetil Se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 8 mg una vez por día. La dosis de mantenimiento es de 8 a 16 mg por día. El efecto antihipertensivo máximo se logra antes de transcurridas cuatro semanas desde la iniciación del tratamiento. En los enfermos que empiezan con 8 mg y que requieren mayor reducción de la presión sanguínea, se recomienda un incremento a 16 mg, que se toleran bien. En los pacientes en quienes no se logra una reducción adecuada de la PA, se recomienda agregar un diurético del grupo de las tiazidas. Irbesartan La dosis usual de inicio y mantenimiento de este fármaco es de 150 mg una vez por día. Se puede administrar con alimentos o sin ellos. La dosis se debe ajustar según la respuesta de la PA. En pacientes en los que se requiere disminuir aún más la PA se debe incrementar la dosis a 300 mg cada 24 horas. Losartan La dosificación inicial y de mantenimiento para la mayoría de los pacientes es de 50 mg una vez por día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza de tres a seis semanas después de haber iniciado el tratamiento. En pacientes que requieran una reducción mayor de las cifras de PA se puede obtener un beneficio adicional aumentando la dosificación a 100 mg una vez por día. Este medicamento se puede administrar con alimentos o sin ellos. Bloqueadores de los canales de calcio
El efecto indeseable más frecuente con el verapamilo es el estreñimiento; sin embargo, también suelen presentarse con frecuencia cefalea, vértigo, mareo, nerviosismo, rubor, prurito, rash y urticaria. Amlodipino La dosis recomendada es de 5 a 10 mg una vez por dia. La concentración máxima en plasma se logra entre 6 y 12 horas, y la media de eliminación es de 30 a 50 horas. Felodipino Este medicamento está aprobado para la HAS. Se administra habitualmente en dosis de 2.5 a 10 mg/día. Su concentración máxima se alcanza entre 2.5 y 5 horas y su vida media de eliminación es de 11 a 16 horas. Se recomienda que se ingiera junto con los alimentos, pues aquellos ricos en grasa o carbohidratos aumentan sus concentraciones en 60% y no alteran su biodisponibilidad. La dosis inicial es de 5 mg por día. Los ajustes de la dosis no se deben hacer en intervalos menores de dos semanas, y se puede llegar hasta 20 mg cada 24 horas. Isradipino La eficacia de esta droga en pacientes hipertensos es similar a la de otros antihipertensivos bloqueadores de calcio. Su administración es oral y en Estados Unidos se considera uno de los fármacos antihipertensivos preferidos para el tratamiento inicial en pacientes con cardiopatía isquémica y DM. En el tratamiento de la HAS, la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg dos veces por día para las tabletas convencionales. Para las de liberación prolongada la dosis inicial debe ser de 5 mg una vez por día. Con base en la respuesta, la cantidad puede incrementarse hasta un máximo de 20 mg/día. Se recomienda esperar 2 a 4 semanas para logar el efecto del fármaco Diuréticos Los diuréticos, a veces llamados "pastillas de agua", ayudan a eliminar la sal (sodio) y el agua del cuerpo. La mayoría de estos medicamentos ayudan a que los riñones liberen más sodio en la orina. El sodio ayuda a eliminar agua de la sangre, lo que
disminuye la cantidad de líquido que fluye a través de las venas y arterias. Esto reduce la presión arterial. FARMACOCINÉTICA. Los diuréticos difieren en su estructura y en su lugar de acción principal dentro de la nefrona. Esto determina su clasificación y su eficacia relativa. Los agentes que actúan en el túbulo proximal (zona I) se indican pocas veces para tratar la HAS. Por lo general, el tratamiento se inicia con un diurético tiazídico, que actúa en el túbulo contorneado distal (zona III). Diuréticos tiazidicos FARMACOCINÉTICA Y MECANISMO DE ACCIÓN. Los diuréticos tiazidicos actúan inhibiendo el cotransporte de Na y CI a través de la membrana luminal del segmento inicial del tubulo contorneado proximal, donde normalmente se reabsorbe de 5 a 8% del Na filtrado. Con ello se reduce el volumen plasmático y el líquido extracelular, lo que disminuye, a su vez, el GC. Al ingerirse, las tiazidas se reabsorben con rapidez en el tubo digestivo para producir diuresis en un plazo de 1 a 2 horas y que dura de 6 a 12 horas. EFECTOS COLATERALES. La mayor parte de las complicaciones más frecuentes relacionadas con la administración de diuréticos surgen de la actividad intrínseca de los fármacos y, por tanto, dependen de la dosis y del tiempo de tratamiento. Indapamida Este es un medicamento de tipo tiazídico que más allá de su efecto diurético proporciona acciones antihipertensivas adicionales alt la entrada de calcio en las células del músculo liso vascular. Mantiene su efecto durante 24 horas y rara vez aumenta los niveles de lípidos. Metolazona Este fármaco es un derivado tiazídico quinazolínico de acción prolongada y más potente, conserva su efecto en la insuficiencia renal y es particularmente útil en pacientes con insuficiencia renal e hipertensión resistente. Hidroclorotiazida En pacientes hipertensos con buen funcionamiento renal, la mayor parte del efecto antihipertensivo se logra con dosis de 12.5 a 25 mg sin embargo, el efecto antihipertensivo en dosis bajas puede no manifestarse en 4 semanas, de manera que cuando se indican dosis bajas se recomienda tener paciencia. En tratamientos combinados puede ser eficaz con dosis aún más bajas, de 6.25 mg.
INDICACIONES. Los diuréticos ahorradores de potasio son los agentes preferidos cuando puede haber diabetes no dependiente de insulina o gota, o cuando hay temor de que se precipiten estos padecimientos. Estos fármacos están indicados como prueba diagnóstica y tratamiento relativamente específico en la hipertensión asociada con hiperaldosteronismo primario. Están indicados, asimismo, como diuréticos en estados edematosos en los que niveles altos de aldosterona desempeñan una función importante, como en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Cuando se administran en dosis bajas, presentan el efecto antihipertensivo significativo propio del fármaco. Espironolactona Suele bastar una dosis diaria de 25 a 100 mg para lograr la diuresis. En contraste, para el tratamiento del síndrome de Con quizá se requieran 100 mg tres veces por día o tal vez más. Amilorida La amilorida ejerce cierto efecto antihipertensivo propio y, por tanto, puede intensificar el efecto de los diuréticos tiazídicos. Con frecuencia suelen utilizarse 5 mg de amilorida en combinación con 50 mg de hidroclorotiazida. Triamtireno El efecto antihipertensivo del triamtireno es menor que el de la espironolactona. Durante muchos años, la combinación de triamtireno (50 mg) e hidroclorotiazida ( mg) constituyeron el tratamiento antihipertensivo más prescrito en Estados Unidos. Actualmente, el triamtireno se halla en una combinación fija con hidroclorotiazida. Bloqueadores alfa-adrenérgicos Algunos inhibidores adrenérgicos usados para la hipertensión arterial actúan en el nivel central sobre los receptores alfa, inhibiendo con ello la actividad nerviosa simpática. Algunos otros inhiben las neuronas simpáticas posganglionares. Agonistas alfa-adrenérgicos centrales
Los agentes centrales estimulan los receptores adrenérgicos, que participan en mecanismos depresores inhibitorios simpáticos. FARMACOCINÉTICA. La metildopa es un derivado de la dopa, precursor natural de la dopamina y la noradrenalina. El máximo descenso de la PA se produce alrededor de 4 horas después de una dosis oral y algún grado persiste durante 24 horas. La guanfacina parece penetrar más lentamente en el cerebro y mantener el efecto antihipertensivo durante un tiempo más prolongado. Estas diferencias permiten que el fármaco se administre en una sola dosis diaria y tal vez con menos efectos colaterales en el SNC. La clonidina, además de actuar sobre los receptores a-2, actúa sobre los receptores de imidazolina; su vida media plasmática es de 3 a 12 horas. La PA comienza a descender dentro de los primeros 30 minutos después de su administración y el efecto máximo tiene lugar entre las 2 y las 4 horas. La duración del efecto es de 12 a 24 horas. Guanabenz Éste tiene la ventaja de no causar retención de líquidos reactiva, por lo que está aprobado como monoterapia inicial. El tratamiento debe iniciar con una dosis de 4 mg dos veces por día, que puede ir aumentando hasta llegar a un total de 64 mg/día. Guanfacina Esta sustancia parece penetrar con mayor lentitud en el SNCY mantener el efecto antihipertensivo durante más tiempo, lo que per mite que se administre una vez por día, y tal vez con menos efectos colaterales. Alfametildopa En la mayoría de los pacientes este fármaco se inicia con una dosis de 250 mg cada 12 horas. En caso necesario, esta dosis puede ir incrementándose hasta un máximo de 3.0 g por día, repartidos en dos tomas. Inhibidores adrenérgicos periféricos FARMACOCINÉTICA. Los inhibidores adrenérgicos periféricos se absorben con facilidad en el intestino, son rápidamente captados por los tejidos que contienen lípidos y se unen a lugares implicados en el depósito de aminas biológicas. Estos fármacos comienzan a actuar lentamente y sus efectos son persistentes, de manera que sólo se necesita una dosis cada 24 horas. MECANISMO DE ACCIÓN. Los medicamentos de referencia bloquean el transporte de noradrenalina hacia el interior de los gránulos de almacenamiento, por lo que hay menor cantidad disponible de ese neurotrasmisor cuando los nervios adrenérgicos son
