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Agentes cardiovasculares.
I. INTRODUCCIÓN. Este capítulo discute cuatro grandes grupos de drogas que tienen acción selectiva sobre el sistema cardiovascular. Los glucósidos cardiacos ejercen una fuerza inotrópica positiva sobre el corazón. Ellos son usados principalmente para el tratamiento de la falla cardiaca congestiva. Los agentes antiarrítmicos (Quinidina, Procainamida, Disopiramida, Lidocaína, Propanolol y Bretilio) son usados para el tratamiento y la prevención de las arritmias cardiacas. Las drogas antianginosas (Nitratos, Beta-adrenérgicos y los nuevos agentes calcioantagonistas) alivian los síntomas de la angina de pecho. Las drogas antihipertensivas (diuréticos, vasodilatadores, antiadrenérgicos y bloqueadores del sistema renina-angiotensina) son usados en el tratamiento de la hipertensión primaria.
II. GLUCÓSIDOS CARDIACOS.
A. QUÍMICA.
1. Los glucósidos cardíacos son la combinación de una aglicona con uno y hasta cuatro azúcares. a. La aglicona (genina) es químicamente similar a los ácidos biliares y a los esteroides tales como las hormonas adrenocorticales y las hormonas sexuales. Esta es la porción farmacológicamente activa de los glucósidos. b. Los azúcares modifican la solubilidad de la molécula del glucósido en el agua y en los lípidos y así afectan su potencia y la duración de su acción. 2. Los glucósidos son obtenidos de hojas secas del Digital, Digitalis Purpurea (Digitoxina) o Digitalis lanata (Digitoxina, Digoxina) y de las semillas del Strophanthus Gratus (Uabaina). 3. El término digital es usado frecuentemente para referirse al grupo entero de los glucósidos cardiacos y así es el caso en algunos parágrafos que siguen.
B. FARMACOCINÉTICA.
1. La más importante propiedad de la Digital y de los otros glucósidos cardíacos es su habilidad para incrementar la fuerza de la contracción miocárdica (efecto inotrópico positivo). 2. Los glucósidos cardiacos también tienen efectos sobre las propiedades electrofisiológicas del corazón (conductividad, período refractario y automatismo).
3. Sumado a esto los glucósidos tienen efectos extra-cardiacos sobre el músculo liso, sobre el tejido nervioso y sobre otros tejidos. 4. Las consideraciones sobre los efectos de los glucósidos cardíacos deben incluir: a. La dosis del agente (de terapéutica a tóxica). b. La interacción entre los efectos directos con las alteraciones reflejas en la regulación autonómica y hormonal de la función cardiovascular. c. El conocimiento subyacente de la fisiopatología del sistema cardiovascular previo a la administración del glucósido.
C. EFECTOS DE LOS GLUCÓSIDOS DIGITALES SOBRE EL CORAZÓN. Un resumen de los efectos de los glucósidos cardiacos sobre el corazón es presentado en la Tabla 5-1.
1. Contractibilidad miocárdica. a. Los glucósidos cardiacos incrementan la contractilidad del músculo cardiaco tanto por el incremento en la tasa con que la tensión del músculo cardiaco es desarrollada como por el incremento de la máxima fuerza que es desarrollada. b. En los pacientes con falla cardiaca congestiva que reciben digital (y otros glucósidos) se produce un cambio en la curva de la función ventricular que conduce a un incremento del gasto cardiaco, a una disminución en las presiones de llenado cardiaco, a una disminución en el tamaño del corazón y a una disminución de las presiones capilares y venosas.
Tabla 5-1. Efectos de los glucósidos cardiacos sobre el corazón.
Aurículas Nodo A-V Ventrículos Efectos directos Contractilidad PRE Velocidad de conducción
PRE Velocidad de conducción
Contractilidad PRE Automatismo Efectos indirectos PRE Velocidad de conducción
PRE Velocidad de conducción
Ningún efecto
Efectos sobre el el electrocardiograma
Cambios en onda P Intervalo P-R Q-T T y S-T deprimidos Efectos adversos Extrasístoles Taquicardia
Depresión o bloqueo A-V Fibrilación Extrasístoles Taquicardia
Nota: PRE= Periodo Refractario Efectivo. Las flechas indican cambios: = incrementado; = disminuido
c. El mecanismo por el cual los glucósidos cardíacos ejercen su efecto inotrópico positivo no está claro. (1) Aparentemente la digital no afecta a las proteínas de la contractilidad miocárdica ni altera los mecanismos celulares que proveen la energía química para la contracción. (2) Actualmente el mecanismo más probable responsable de los efectos inotrópicos positivos parece ser la habilidad de la digital para inhibir la enzima activada Adenosin Trifosfato ligadora a la membrana de Na+ - K+ (Na+ - K+ ATP asa). La inhibición de esta enzima da como resultado la acumulación intracelular de Na+ (y la pérdida intracelular de K+).
2. Ellos son de gran valor en el control de la fibrilación y del flutter auriculares por su capacidad de reducir la frecuencia ventricular prolongando el período refractario de los tejidos de conducción. La Digital puede convertir un flutter auricular en una fibrilación auricular. 3. La Taquicardia auricular paroxística frecuentemente responde a la terapia con Digital presumiblemente como resultado de una estimulación vagal refleja.
F. FARMACOCINÉTICA. Una comparación de los rasgos farmacocinéticos sobresalientes de los glucósidos más comúnmente utilizados es mostrada en la tabla 5-2.
1. La Digoxina es el glucósido cardíaco más comúnmente usado. a. Hay una amplia variación en la biodisponibilidad de sus diferentes preparaciones y la absorción intestinal de la droga puede ser tan baja como el 40%. b. La vida media en el suero es normalmente alrededor de 34 horas pero es significativamente más prolongada en pacientes con algún grado de compromiso de la función renal. c. La Digoxina no se metaboliza y es eliminada principalmente por los riñones en formas casi inalteradas. 2. Digitoxina. a. La Digitoxina es bien absorbida por el tracto gastrointestinal y parece no tener los problemas de biodisponibilidad variable vistos con la Digoxina. b. La vida media sérica de la Digitoxina es de 5 a 7 días. c. La Digitoxina es metabolizada por el hígado y las drogas que incrementan la actividad de las enzimas microsomales hepáticas como el Fenobarbital y la Fenitoina aceleran su metabolismo. d. En contraste con la Digoxina, la Digitoxina está unida a la albúmina plasmática en aproximadamente un 95%.
G. DIGITALIZACIÓN Y DOSIS DE MANTENIMIENTO.
1. Desde que los glucósidos digitálicos han sido usados para restaurar la adecuada circulación en pacientes con falla cardiaca congestiva o para disminuir la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación y flutter, las terapias a largo plazo han sido necesarias para mantener las concentraciones miocárdicas. El bajo margen de seguridad incrementa la naturaleza crítica de la dosificación y administración.
Tabla 5-2. Farmacocinética de los glucósidos cardiacos más comunes.
Medicamento Absorción GI Ligadura a Proteínas
Vida media T 1/
Ruta Metabólica Principal
Concentración Sérica (ng/ml)
Digoxina Alrededor del 70%
< 30% 36 horas Riñón Terapéutica: 0.5-2. Tóxica: > 2. Digitoxina 90-100% 97% 5-7 días Hígado Terapéutica: 20- Tóxica: > 45
2. Digoxina. a. Si no es urgente la necesidad de un efecto deseado, se administra primero una dosis oral para digitalización y después la dosis de mantenimiento se ajusta basándose en los hallazgos clínicos y de laboratorio. Usualmente un nivel estable se alcanza en alrededor de 5 vidas medias (alrededor de8 días). b. Cuando la digitalización debe ser alcanzada rápidamente, la Digoxina puede ser administrada por vía intravenosa en un periodo de varios minutos. El máximo efecto de la administración intravenosa puede ser alcanzado entre una y cinco horas después de la administración. 3. Digitoxina. a. La dosis total de carga de la Digitoxina debe ser dividida en dosis suministradas cada 6 horas y administradas en el curso de 36 a 48 horas. b. El efecto máximo de una dosis de Digitoxina es alcanzado aproximadamente 9 horas después de la administración oral. c. Cuando el efecto óptimo ha sido logrado, la dosis de mantenimiento usualmente es ajustada en alrededor del 10% de la dosis de digitalización. d. Aunque la Digitoxina está disponible para administración intravenosa, su largo período de latencia excluye su uso en situaciones de emergencia.
H. EFECTOS INDESEABLES.
1. Los glucósidos digitálicos tienen un bajo margen de seguridad y la intoxicación debida a un exceso en la dosis es un problema común y potencialmente fatal. En la mayoría de los pacientes con falla cardiaca la dosis letal de un glucósido digitálico probablemente sea de tan solo 5 a 10 veces la dosis de efecto mínima efectiva. 2. La proporción entre la dosis terapéutica y la dosis de toxicidad no varía de un glucósido a otro y la única diferencia entre los medicamentos reposa en la duración de su toxicidad. 3. La intoxicación es más frecuentemente precipitada por la depleción de los depósitos de potasio dada por la administración de diuréticos, pero además puede ocurrir como resultado de la acumulación de la dosis de mantenimiento de los glucósidos consumidos por un largo período de tiempo. a. La hipokalemia que se asocia con la intoxicación digitálica puede ocurrir como consecuencia de: (1) La administración prolongada de corticoides. (2) El vómito prolongado. (3) La diarrea prolongada. b. La función renal deteriorada y el hipotiroidismo predisponen a la toxicidad digitálica porque estas entidades favorecen una excesiva acumulación de los glucósidos. 4. Cuando la concentración de Digoxina y Digitoxina se eleva sobre 2 ng/ml y 35 ng/ml en sangre respectivamente, los signos y síntomas de toxicidad frecuentemente aparecen y la terapia debe ser descontinuada.
a. Las arritmias cardiacas son anormalidades en la frecuencia, regularidad o sitio de origen del impulso cardiaco o un disturbio en la conducción del impulso tal que la secuencia normal de activación de las aurículas y de los ventrículos está alterada. b. Las arritmias pueden ser debidas a: (1) Impulso de inicio fallido. (2) Impulso de conducción fallido. (3) Combinaciones de ambos. c. El cambio en el impulso trastorna las relaciones normales que existen entre la duración del periodo refractario y la velocidad de conducción en el tejido miocárdico. Los cambios en las relaciones normales entre refractariedad y velocidad de conducción pueden ser críticos considerando lo heterogéneo de las propiedades electrofisiológicas y mecánicas del corazón.
2. Automatismo. a. El automatismo es la habilidad de la célula cardiaca para espontáneamente alcanzar el umbral de potenciación y generar el impulso. b. En las células cardiacas el potencial de reposo despolariza durante la fase 4 hasta que se alcanza el umbral de potenciación y se inicia un potencial de acción. c. En el hombre el nodo sinoatrial es el marcapaso normal debido a que tiene el pico más elevado de la fase 4 y la frecuencia de disparo más rápida. Sin embargo fibras de conducción auriculares especializadas, células distales del nodo A-V y fibras del sistema His-Purkinje son marcapasos latentes. d. Las anormalidades en el ritmo cardiaco surgen por alteraciones en el sitio normal del automatismo y en la generación anormal de impulsos. e. La mayoría de agentes antiarrítmicos deprimen el automatismo (disminuyendo la frecuencia de la fase 4 de despolarización) de los marcapasos latentes más eficientemente que como lo hacen sobre el nodo sinoatrial. f. La inhibición del automatismo puede estar dada también por un umbral potencial disminuido o por una disminución en la excitabilidad de las células del marcapasos. 3. Velocidad de conducción. a. La velocidad de conducción es la rapidez con la cual el potencial de acción del estímulo es propagado. b. Es una función de: (1) La tasa máxima de despolarización de la fase 0. (2) El umbral potencial. (3) El potencial de reposo de la membrana. c. La despolarización de la membrana está asociada con una disminución en la velocidad de conducción. d. El periodo refractario efectivo (PRE) es el período de repolarización durante el cual ningún potencial de acción normal puede ser obtenido. El acortamiento del PRE durante la taquicardia puede producir arritmia y un efectivo mecanismo antiarrítmico puede ser la prolongación de la duración del potencial de acción. e. Las perturbaciones en la conducción cardiaca pueden implicar arritmias supraventriculares o ventriculares.
f. En áreas de miocardio lesionado la conducción puede ser lenta y/o el periodo refractario puede estar acortado dando como resultado en la reentrada de impulsos aberrantes que conlleva a una arritmia cardiaca.
B. QUINIDINA.
1. Química. La Quinidina, un alcaloide aislado de la corteza de la quina, es un isómero de la Quinina. 2. Farmacocinética. a. La Quinidina se absorbe bien luego de su administración oral. Ejerce su efecto máximo entre 1 y 2 horas después. b. La Quinidina es raramente administrada por vía intramuscular porque puede producir dolor local y su absorción es impredecible. c. Aproximadamente el 80 % de la droga se liga con la albúmina plasmática. 3. Acciones sobre el corazón. En altas concentraciones la Quinidina tiene un efecto directo sobre la mayoría de las células cardiacas. A menores concentraciones efectos indirectos (anticolinérgicos) pueden contribuir significativamente en el efecto en general de la droga sobre el corazón (Ver la Tabla 5-3). a. Sensibilidad, conducción y refractariedad. El mayor efecto de la Quinidina es el de reducir la tasa máxima de elevación (Vmax) de la despolarización durante la fase 0 en todos los voltajes transmembrana de aurículas, ventrículos y fibras de Purkinje. Así la velocidad de conducción disminuye y el PRE se incrementa en todos estos tejidos. b. El automatismo está disminuido en el tejido ventricular por la depresión de la cuesta de la fase 4. La Quinidina tiene poco efecto en el automatismo del nodo sinusal. 4. Efectos electrocardiográficos (Ver la Tabla 5-4). a. Debido a que la Quinidina deprime la conducción en el haz de His y en las fibras de Purkinje esto lleva a una progresiva prolongación del complejo QRS. b. La prolongación del intervalo Q-T y alteraciones de la onda T, están La prolongación del intervalo Q-T y las alteraciones de la onda T están relacionadas con el retraso en la repolarización. c. La prolongación del intervalo P-R es causada por el efecto directo de la droga en la conducción A-V y en la refractariedad del sistema A-V. 5. Efectos extracardiacos. La Quinidina puede causar depresión suave en el tono muscular vascular en parte por bloqueo de los receptores alfa. Esto puede contribuir a la reducción en la resistencia vascular periférica. 6. Usos terapéuticos (Ver la Tabla 5-5). a. Arritmias supraventriculares: (1) La Quinidina es primeramente usada de manera crónica y profiláctica para prevenir recurrencias de la taquicardia supraventricular paroxística debida a la taquicardia recíproca del nodo A-V o al síndrome de Wolf-Parkinson- White. (2) La Quinidina puede también ser usada para convertir un flutter o una fibrilación auricular en un ritmo sinusal pero la cardioversión directa es
Tabla 5-4. Efectos mayores de las drogas antiarrítmicas sobre el electrocardiograma.
Medicamento QRS Q-T P-R Quinidina Procainamida
Disopiramida
Lidocaína Fenitoína *
Propanolol
Nota: Las flechas indican cambios: = incrementado; = disminuido; = sin cambios. *Intervalos P-R: Todos los antiarrítmicos tienen una respuesta variable usualmente con pequeños efectos observables. Sin embargo la Lidocaína difícilmente afecta al intervalo P-R mientras que la Fenitoína Y el Propanolol usualmente incrementan al intervalo P-R.
Tabla 5-5. Utilidad terapéutica de las drogas antiarrítmicas en el tratamiento de las arritmias cardiacas más frecuentes.
Arritmia Tratamiento de elección Alternativas I. Supraventricular Fibrilación auricular Flutter
Digital para controlar a la frecuencia ventricular Cardioversión eléctrica con corriente continua
Quinidina para suprimir las recurrencias después de la cardioversión eléctrica.
Taquicardia paroxística auricular Taquicardia nodal
Maniobras vagales Digital
Quinidina, Procainamida, Disopiramida y Propanolol pueden ser útiles en especial de manera profiláctica. II. Ventricular Despolarización ventricular prematura
Lidocaína Procainamida, Quinidina o Disopiramida para supresión prolongada Taquicardia ventricular Cardioversión eléctrica con corriente continua
Lidocaína o Procainamida
III. Inducida por Digital Lidocaína o Fenitoína Procainamida es útil de alguna manera; Propanolol es útil pero tiene alta incidencia de efectos adversos
d. Fenómenos de sensibilidad, incluyendo la trombocitopenia, pueden ocurrir. e. La Quinidina, especialmente cuando es administrada intravenosamente puede provocar hipotensión debido a una disminución de la resistencia arteriolar.
Cuando la presión arterial disminuye en 20 mm Hg o más, la droga debe ser suspendida.
C. PROCAINAMIDA.
1. Química. La Procainamida se diferencia de la Procaína solamente en que ésta contiene una amida en su estructura en vez de un enlace ester; esta diferencia la protege de la hidrólisis enzimática y la libera de la mayoría de los efectos de la Procaína sobre el sistema nervioso central. 2. Farmacocinética. a. La Procainamida puede ser administrada oralmente, intravenosamente o intramuscularmente. b. La Procainamida es rápidamente absorbida después de su administración oral y cuando se usa en forma de cápsulas, normalmente alcanza un efecto pico en cerca de una hora. Sin embargo la absorción de la droga en el tracto gastrointestinal puede ser perjudicada inmediatamente después de un infarto agudo del miocardio. c. La vida media de la Procainamida es de aproximadamente 3 horas. d. Aproximadamente el 15% de la droga está ligada a las proteínas del plasma. e. La Procainamida es eliminada tanto por el metabolismo hepático como por la excreción renal y por eso la falla renal puede causar toxicidad. (1) Hay una marcada variación entre los individuos en la tasa de acetilación y de excreción de la droga. (2) Del 50 al 60% de la dosis administrada es excretada en la orina sin cambios. 3. Acciones sobre el corazón (Ver la Tabla 5-3). a. Los efectos cardíacos directos de la Procainamida son bastante similares a los de la Quinidina. b. La Procainamida disminuye el automatismo y prolonga la duración del potencial de acción y del periodo refractario en las aurículas y en los ventrículos. c. Hace que la conducción sea lenta en las aurículas, en el nodo A-V y en los ventrículos. 4. Efectos electrocardiográficos. Estos también son similares a los de la Quinidina (Ver la Tabla 5-4). a. La prolongación del complejo QRS es el hallazgo más consistente. b. A altas dosis la prolongación del intervalo PR o el bloqueo cardiaco pueden aparecer. 5. Efectos extracardiacos. a. La Procainamida, especialmente cuando es suministrada por vía intravenosa, puede causar una caída en la presión sanguínea probablemente debida a vasodilatación periférica. b. La Procainamida a diferencia de la Quinidina no tiene propiedades de bloqueo alfa-adrenérgico. 6. Usos terapéuticos (Ver tabla 5-5).
(1) La Disopiramida reduce la sensibilidad de la membrana, la amplitud del potencial de acción y la excitabilidad del músculo cardiaco. (2) Concordantemente la velocidad de conducción se disminuye y el PRE se incrementa en estos tejidos. (3) A diferencia de la Quinidina y la Procainamida, la Disopiramida produce una mayor reducción en la tasa máxima de despolarización (Vmax) de la fase 0 de despolarización en los potenciales de membrana deprimidos más que en los potenciales de reposo de membrana normales. b. Automatismo. Las concentraciones de Disopiramida que no afectan la velocidad de conducción o el PRE, pueden reducir el automatismo en los tejidos auriculares y ventriculares.
3. Cambios electrocardiográficos. Son similares a los de la Quinidina y la Procainamida. (Ver la Tabla 5-4). 4. Efectos extracardiacos. La Disopiramida tiene una moderada acción atropínica. No es una antagonista ni de los receptores Alfa ni de los receptores Beta. 5. Usos terapéuticos (Ver tabla 5-5). a. La Disopiramida está aprobada en los Estados Unidos para el manejo de arritmias ventriculares como una alternativa a la Quinidina y a la Procainamida. b. Es tan efectiva como la Quinidina y la Procainamida para las arritmias supraventriculares, pero no ha sido aprobada para este uso. c. La Disopiramida está aprobada solo para uso por vía oral en Estados Unidos. 6. Efectos adversos. a. Efectos adversos mayores están relacionados con la acción de la Disopiramida en el corazón y pueden incluir trastornos de la conducción, insuficiencia cardiaca congestiva o hipotensión. La Disopiramida tiene una acción inotrópica negativa que puede ser especialmente molesta en pacientes con falla ventricular preexistente. b. Otros efectos adversos se relacionan con su acción anticolinérgica. Estos efectos incluyen boca seca, estreñimiento, visión borrosa y retención urinaria. En consecuencia los pacientes con glaucoma o con condiciones que produzcan retención urinaria no deben tomar la droga.
E. LIDOCAÍNA.
1. Química. La Lidocaína es una amida anestésica local. 2. Farmacocinética. a. La Lidocaína es rápidamente metabolizada por el sistema microsomal enzimático hepático. Un 70% del total que entra al hígado es metabolizado en un solo paso. Las reducciones en el flujo sanguíneo o en la función hepática reducirán el aclaramiento plasmático de la Lidocaína. b. La administración oral de Lidocaína se traduce en una muy baja concentración plasmática debido a que un alto porcentaje de la droga es removido por el metabolismo hepático antes de que alcance la circulación sistémica. c. La mitad de la concentración de la Lidocaína es eliminada en 1.5 horas. d. Aproximadamente el 70% de la droga está ligado a la albúmina plasmática.
3. Acciones sobre el corazón (Ver la Tabla 5-3). a. Automatismo. La Lidocaína no afecta la descarga del marcapasos del nodo sinusal. Producirá depresión de la frecuencia de la despolarización de la fase 4 en las fibras de Purkinje y las fibras musculares auriculares y así producirá depresión en el automatismo de estos sitios. b. Sensibilidad, conducción y refractariedad. (1) La Lidocaína tiene poco efecto en estas propiedades electrofisiológicas. (2) En el sistema His-Purkinje, la Lidocaína reduce la amplitud del potencial de acción y la sensibilidad de la membrana. (3) El Vmax de la fase 0 de despolarización en las fibras de Purkinje normales no es deprimido mayormente con la Lidocaína tanto como lo es con la Procainamida o la Quinidina. Sin embargo el Vmax0 es severamente deprimido en fibras con potencial de reposo de membrana reducido y elevación extracelular de K+. (4) La Lidocaína decrece la duración del potencial de acción y acorta el PRE de las fibras de Purkinje. 4. Efectos electrocardiográficos. A diferencia de la Quinidina y de la Procainamida, la Lidocaína produce muy pocos cambios en los electrocardiogramas. (Ver la Tabla 5-4). 5. Efectos extracardiacos. La Lidocaína tiene pocos efectos en el tono autonómico. 6. Usos terapéuticos (Ver tabla 5-5). El uso de la Lidocaína como agente antiarrítmico es limitado incluso a pesar de que es muy efectiva en el tratamiento de arritmias ventriculares. Debido al rápido inicio y corta duración de su acción, la droga es particularmente útil en el tratamiento de estas arritmias cuando éstas se presentan en situaciones de emergencia como: a. Cirugía de corazón abierto. b. Intoxicación digitálica. c. Infarto del miocardio. 7. Vía de administración. El hidrocloruro de Lidocaína (Xylocaína) puede ser administrado por vía intravenosa o intramuscular. a. La dosis usual intravenosa es dada hasta que la arritmia es controlada. b. La Lidocaína también puede ser administrada en infusión intravenosa continua. Debido a que su vida media es corta, una concentración plasmática constante puede ser alcanzada rápidamente con este método. c. La Lidocaína puede ser administrada intramuscularmente para alcanzar rápidos niveles plasmáticos en casos de urgencia. 8. Efectos indeseables. a. Los efectos de la Lidocaína en el sistema nervioso central pueden incluir somnolencia, parestesias, disminución de la capacidad auditiva, convulsiones y paro respiratorio. b. En pacientes con infarto agudo del miocardio puede producirse colapso circulatorio después de la inyección rápida de una dosis intravenosa alta.
2. Acciones sobre el corazón. Los efectos antiarrítmicos del Propanolol son debidos al bloqueo de los receptores Beta-adrenérgicos pero también son el resultado de efectos directos sobre la membrana. (Ver la Tabla 5-3). a. Automatismo. El Propanolol por bloqueo de los receptores beta en el nodo sinusal y por bloqueo simpático y de la influencia de las hormonas en esta estructura, deprime el nodo y causa bradicardia. El automatismo también es deprimido en las fibras de Purkinje. b. La sensibilidad y la velocidad de conducción no son afectadas en forma importante por el Propanolol. c. Duración del potencial de acción y refractariedad. El mayor efecto del Propanolol que es la base de su uso como agente antiarrítmico es que causa un incremento sustancial en el PRE debido al bloqueo Beta. La refractariedad del nodo sinoatrial y del músculo auricular y ventricular no se ve muy afectada mientras que el PRE de las fibras de Purkinje es acortado sustancialmente. d. Los efectos hemodinámicos son discutidos en el capítulo 2. 3. Efectos electrocardiográficos. El Propanolol prolonga el intervalo P-R mediante acción en el nodo A-V (Ver la Tabla 5-4). 4. Usos terapéuticos antiarrítmicos (Ver la Tabla 5-5). a. El Propanolol es usado para el control de las taquiarritmias supraventriculares incluyendo la fibrilación auricular, el flutter auricular y la taquicardia paroxística supraventricular. Mediante la disminución de la conducción a través del nodo A-V el Propanolol baja la respuesta de los ventrículos al flutter y a la fibrilación auriculares, pero usualmente no convierte estas arritmias al ritmo sinusal. b. El Propanolol es muy útil en arritmias ventriculares que son debidas al aumento de la estimulación adrenérgica (cambios emocionales por estrés, ejercicio). c. El Propanolol es algunas veces usado para abolir las arritmias ventriculares causadas por el exceso de Digital, pero puede causar problemas de conducción en este contexto dando como resultado disociación A-V. Por lo demás el Propanolol por si mismo puede causar depresión de la contractilidad miocárdica. 5. Vía de administración. a. Para la administración intravenosa el hidrocloruro de Propanolol debe ser dado muy lentamente, con dosis adicionales administradas usualmente cada 3 a 5 minutos. b. La medicación por vía oral usualmente es iniciada mediante dosis divididas relativamente pequeñas. La cantidad total requerida puede ser incrementada significativamente para llegar a producir un efecto terapéutico. 6. Efectos adversos. a. Como el Propanolol disminuye la actividad simpática, puede producir hipotensión severa y empeoramiento significativo de una falla cardiaca congestiva. b. Como perjudica la conducción A-V y deprime la actividad del marcapasos ventricular, el Propanolol puede causar asistolia. c. Puede inducir al broncoespasmo en pacientes asmáticos y puede enmascarar los síntomas de una hipoglicemia aguda.
d. La suspensión repentina de la droga puede producir arritmias, angina e infarto.
H. BRETILIO.
1. Mecanismo de acción. a. El Bretilio, una sal de amonio cuaternario, es un agente bloqueador adrenérgico neuronal. Se acumula en las terminales adrenérgicas nerviosas postganglionares donde inicialmente estimula la liberación de la norepinefrina, pero luego la inhibe como respuesta a la estimulación neuronal. El Bretilio no perjudica la respuesta post-sináptica a las catecolaminas exógenas. b. La droga también tiene efectos electrofisiológicos sobre el corazón. 2. Farmacocinética. a. La absorción oral es pobre; sin embargo se absorbe bien con la administración intramuscular. b. La droga es excretada sin cambios en la orina. c. El tiempo promedio de eliminación es aproximadamente de 6 a 10 horas. 3. Acciones sobre el corazón. a. Automatismo. El Bretilio no afecta directamente el automatismo. Es el único agente antiarrítmico discutido aquí que no afecta el automatismo en el sistema His-Purkinje. b. Excitabilidad y umbral. Los potenciales de reposo de membrana no son mayormente en ninguna célula cardiaca. Sin embargo el Bretilio eleva el umbral para la fibrilación ventricular. c. Sensibilidad, conducción y refractariedad. A dosis terapéuticas no afecta ni la sensibilidad ni la conducción en los tejidos cardiacos. Prolonga la duración del potencial de acción y del PRE y del músculo auricular y ventricular así como del nodo A-V. 4. Efectos electrocardiográficos. El Bretilio disminuye la frecuencia sinusal e incremente los intervalos P-R y Q-T. 5. Usos terapéuticos. El uso del Bretilio está reservado para las arritmias ventriculares que amenacen la vida y que sean refractarias a otra terapia. Este uso está confinado a las unidades de cuidados intensivos. 6. Vía de administración. a. El tosilato de Bretilio es para uso en tratamientos cortos solamente y debe ser administrado con los pacientes en posición supina. b. Para uso intravenoso , usualmente la droga es diluida y administrada en infusión entre 10 y 20 minutos. c. Para el manejo inmediato de arritmias que amenazan la vida, la droga sin diluir puede ser inyectada intravenosamente cada 15 a 30 minutos. d. Para el uso intramuscular se administra sin diluir. 8. Efectos indeseables. a. El Bretilio intravenoso causa hipotensión ortostática y algunos grados de hipotensión supina. b. Con la administración intravenosa rápida puede haber náuseas y vómito.
4. Usos terapéuticos. a. El uso primario de los nitratos es en el tratamiento de las anginas de pecho y como prevención a la ocurrencia de los mismos. b. Los nitratos pueden aliviar la disnea paroxística nocturna al mejorar la presión del ventrículo izquierdo y reducir la presión pulmonar. 5. Farmacocinética. a. Los nitratos pueden ser absorbidos a través de las membranas mucosas y de la piel, también a través del tracto gastrointestinal y pulmonar. (1) La administración sublingual produce un rápido inicio de los efectos (2 a 5 minutos) y una corta duración de su acción (menos de 30 minutos) y es así como proporciona el mejor tratamiento para los ataques agudos de angina. (2) Las preparaciones orales que frecuentemente vienen en una presentación de liberación sostenida pueden proporcionar una mayor y prolongada profilaxis contra la angina que las presentaciones sublinguales. b. Los nitratos son degradados por el hígado por una enzima nitrato glutatión orgánico-dependiente reductasa y son excretados en forma de varios nitritos y nitratos. 6. Vía de administración. a. La Nitroglicerina (trinitrato de glicerilo) es usualmente suministrada por vía sublingual. Sin embargo para efectos más prolongados, la Nitroglicerina puede ser administrada ya sea oralmente o tópicamente (transdérmica) a través de ungüentos o de parches. b. La Nitroglicerina puede ser administrada también por vía intravenosa en emergencias médicas. c. Las tabletas de Nitroglicerina pierden rápidamente su potencia cuando son almacenadas en contacto con algodón, papel o plástico y deben ser guardadas en un frasco de vidrio oscuro. 7. Resistencia terapéutica. Cuando los nitratos son administrados adecuadamente de manera intermitente no se presenta disminución de su efecto terapéutico. 8. Efectos indeseables. a. La cefalea es un efecto colateral común y temprano de los nitratos que usualmente disminuye después de los primeros días de tratamiento (los pacientes frecuentemente desarrollan tolerancia a la cefalea). (1) La suspensión temporal de la droga por unos pocos días causa una recurrencia en la susceptibilidad a la cefalea (como también a los efectos vasculares directos) cuando son administrados nuevamente. (2) La disminución de la dosis de los nitratos algunas veces es benéfica en la disminución de la cefalea. b. Mareo, debilidad e isquemia cerebral asociados con hipotensión postural ocasionalmente ocurren. c. Los iones de los nitritos presentes en grandes cantidades pueden oxidar la hemoglobina en metahemoglobina de manera suficiente para producir hipoxia. d. La muerte puede sobrevenir en caso de envenenamiento agudo por nitratos debido a colapso circulatorio o falla respiratoria.
B. PROPANOLOL.
1. Mecanismo de acción. a. El Propanolol disminuye la estimulación simpática del corazón y así reduce la frecuencia cardiaca especialmente durante el ejercicio y disminuye la contractilidad miocárdica. Este efecto se traduce en reducción de los requerimientos de oxígeno en el miocardio, tanto en el ejercicio como en el descanso. b. El Propanolol puede también disminuir la presión arterial. 2. Usos terapéuticos. a. El Propanolol es usado profilácticamente para disminuir la severidad y la frecuencia de los ataques de angina. b. Puede ser administrado concomitantemente con la Nitroglicerina, en cuyo caso se reduce la cantidad de Nitroglicerina necesitada para controlar la angina. (1) Sin embargo los datos que muestran el sinergismo entre estas dos drogas no son concluyentes. (2) Las dos drogas tienen la tendencia a neutralizarse algunos de sus efectos “no terapéuticos”; por ejemplo la habilidad de la Nitroglicerina de reducir la presión de fin de diástole mitiga la tendencia del Propanolol a incrementar la presión de fin de diástole. c. El Propanolol no debe ser usado en la variedad de angina de Prinzmetal que es causada por espasmo coronario. 3. Efectos adversos. a. El Propanolol puede empeorar la falla cardiaca congestiva y puede precipitar broncoespasmo en pacientes con asma bronquial. b. Pueden presentarse bradicardia e hipotensión. c. El flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular pueden estar disminuidos. 4. Vía de administración. El Propanolol es usualmente usado por vía oral para el tratamiento de la angina.
C. CALCIO ANTAGONISTAS-VERAPAMILO Y NIFEDIPINO.
1. El Verapamilo y el Nifedipino pertenecen a una nueva clase de drogas antianginosas, las bloqueadoras de los canales de calcio. a. Estos medicamentos inhiben selectivamente la afluencia del ión calcio dentro del músculo cardiaco (por ejemplo tornan lento el canal de ingreso para el Ca2+) o inhiben la entrada de Ca2+ dentro de la musculatura lisa vascular. b. Ellos no cambian la concentración sérica del Calcio. 2. Mecanismos de acción y efectos sobre el corazón. Por su inhibición en la afluencia del calcio en el músculo cardiaco y en las células de la musculatura lisa vascular, los calcio antagonistas tienen diversos efectos sobre el sistema cardiovascular. a. Los calcio antagonistas dilatan las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias y por inhibición del espasmo arterial coronario, ellos incrementan el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de Prinzmetal.
