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OPIOIDES
Los analgésicos opioides constituyen un grupo de fármacos con afinidad selectiva por los receptores opioides de cuya activación se deriva analgesia de elevada intensidad. Se suelen utilizar de forma indistinta los términos opiáceo y opioide pero los mismo NO son sinónimos. Opiáceo se refiere a los productos obtenidos del opio y por lo tanto, a los derivados de la morfina. Opioide se refiere al conjunto de sustancias tanto endógenas como exógenas que tienen afinidad por los receptores opioides e interactúan de manera específica con ellos. En un intento de reducir sus efectos adversos, se realizaron modificaciones de la estructura mórfica, lo que dio lugar a numerosas familias de opioides.
→ Hipnoanalgésicos naturales
Fenantrénicos •Meperidina •Morfina •Tebaína (Demetilmorfina) •Codeína (Metilmorfina) Bencilisoquinolínicos •Papaverina •Noscapina o narcotina •Narceína
→ Hipnoanalgésicos sintéticos
•Meperidina •Buprenorfina •Sufentanilo •Tramadol •Dextropropoxifeno •Nalbufina •Fentanilo •Buprenorfina
→ Sintéticos con acciones especiales
•Dextrometorfan •Loperamida •Difenoxilato → Hipnoanalgésicos semisinteticos •Dionina •Heroína •Apomorfina •Oxicodona → Estructura hexaciclica: oripavinas. El agonista puro etorfina y el agonista parcial buprenorfina. → Estructura tetracíclica: morfinanos. El agonista levorfanol, el antagonista levalorfano y el agonista/antagonista mixto butorfanol → Estructura tricíclica: benzomorfanos. Los agonistas/ antagonistas mixtos pentazocina, ketocidazocina y ciclazocina → Estructura bicíclica: A) 4-Fenilpiperidinas. Las principales son el agonista petidina (meperidina) y los antidiarreicos loperamida y difenoxilato B) 1,2- y 1,3-Diaminas. Sus principales representantes son fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo. C) Derivados de 3,3-difenilpropilamina. Metadona. D) Otros. Tramadol, tapentadol.
RECEPTORES OPIOIDES
Mecanismo de acción de los opiáceos: acción de los opiáceos está ligada a la presencia a nivel del SNC y periférico y órganos diana de receptores específicos y saturables: μ1 Responsable de la analgesia, sedación y bienestar. μ2 Responsable de la depresión respiratoria y disminución de la motilidad intestinal δ Delta En el cerebro y en la médula espinal es responsable de la analgesia periférica y de la narcosis κ Kappa Responsable en la médula espinal de la analgesia periférica Σ sigma son activos para las endorfinas MORFINA FC Vias de administracion: VO → la absorción es buena, pero la biodisponibilidad es baja y variable (15-64% ) debido al intenso fenómeno del primer paso hepático. El pico de concentración máxima se alcanza a las 3-3,5 h, y la duración del efecto analgésico es de 8 a 1 2 h Por vía rectal→ la biodisponibilidad es del 30%.
Por vía IM y SC las se alcanzan a los 30-60 min y el efecto dura unas 4-6 h la infusión subcutánea por su eficacia y comodidad. Por vía IV el efecto analgésico máximo se alcanza rápidamente, pero es fugaz (2-3 h) infusión continua DISTRIBUCIÓN: Se distribuye con rapidez por todo el organismo, pero por su hidrofilia atraviesa con dificultad, aunque suficientemente, la BHE y bien la placentaria. En el plasma está unida a la albúmina el 35%. METABOLISMO: Se elimina el 90% por metabolización hepática: en su mayor parte lo hace por glucuronidación con formación de morfina-3-glucurónido (M-3-G) y morfina-6-glucurónido (M-6-G), por N-desmetilación con formación de normorfina EXCRECIÓN: La excreción de los metabolitos y de morfina se realiza por vía renal. La t1/ variable, con un valor medio de 3 h para la morfina y algo mayor para los metabolitos (de 2, a 7 h) FD MECANISMO DE ACCIÓN : La morfina activa con gran afinidad y potencia los receptores μ Efectos generales : puede producir sedación y estupor o bien síntomas de bienestar. El resultado final depende frecuentemente de las circunstancias y del ambiente. Dosis crecientes provocan sueño profundo y coma
- Analgesia: Propiedad terapéutica más importante y guarda estricta relación con la dosis. Sirve para aliviar o suprimir dolores de gran intensidad, tanto agudos como crónicos, cualquiera que sea su localización → sistema aferente: la morfina interactúa con receptores opioides localizados en terminaciones nerviosas periféricas tipo a-delta y C (nociceptores) y reduce la actividad que ha de ascender por la vía espinotalámica e inhibe la liberación de sustancia P. El sistema eferente o descendente→ que regula la transmisión de la información nociceptiva en la médula espinal tiene su origen en localizaciones cortical, mesencefálica y bulbar → La estimulación de los receptores opioides situados en estos niveles, particularmente en el mesencéfalo y en el bulbo, provoca la activación de un sistema neuronal inhibidor de la transmisión nociceptiva, de proyección descendente (sistema off del bulbo), al tiempo que inhibe un sistema contrapuesto también bulbar y descendente de carácter excitador (sistema on) por medio de la inhibición sobre interneuronas que contienen GABA. La morfina actúa también a nivel límbico y cortical, donde hay abundantes receptores opioides; de este modo, el opiáceo no sólo suprime o reduce la sensibilidad dolorosa sino que también atenúa la percepción del tono desagradable o angustioso del dolor, sustituyéndolo incluso en ocasiones por una sensación de bienestar→ Este conjunto de acciones en todos los niveles: efecto multiplicador y potenciador
- Depresión respiratoria: ➢ La morfina deprime la respiración de manera dependiente de la dosis, por su acción sobre los receptores mu y δ situados en las neuronas de los núcleos del centro respiratorio. ➢ Dosis elevadas llegan a producir bradipnea y apnea. ➢ Provoca una reducción de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2 y a la hipoxia ➢ Aumenta la PCO2, reducen el pH arterial y la P02, apareciendo acidosis respiratoria ➢ Morfina inhibe la tos principalmente por afectar a las neuronas respiratorias que controlan los movimientos convulsivos de la tos. Puede producir cierto grado de broncoconstricción, en parte por acción vagal y en parte por liberación de histamina
- Acciones centrales y neuroendocrinas ➢ La morfina suele producir hipotermia de origen hipotalámico. ➢ Produce miosis de gran intensidad por acción desinhibidora sobre el núcleo de Edinger-Westphal
-GI: náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria INTERACCIONES -Potenciación: Depresores del SNC (opioides, alcohol, antipsicóticos, BZD, barbitúricos, antihistamínicos sedantes) -Antagonismo: Opioides antagonistas, agonistas parciales y agonistas-antagonistas mixtos -FC: Inhibidores CYP3A4 (fluconazol, antifúngicos azólicos, macrólidos inhibidores proteasa, cimetidina) Derivados semisintéticos Heroína ● Derivado diacetilado de la morfina, tiene mayor liposolubilidad que está, por lo que llega antes al cerebro y alcanza allí mayores concentraciones ● Ejerce una intensa acción euforizante. ● Es un poderoso analgésico que puede emplearse por vía oral y parenteral (1-2min), pero no está admitido en la mayoría de los países por temor a su poderosa adictogénesis y letalidad ● En el organismo se convierte en monoacetilmorfina, morfina y M6G, qué son los auténticos compuestos activos Oxicodona ● La oxicodona es un derivado semisintético de la tebaína se emplea por vía oral, en forma de liberación normal y prolongada ● La oxicodona está indicada para el tratamiento del dolor crónico. Para el dolor crónico oncológico. En el dolor crónico no maligno, se debe utilizar de forma breve e intermitente para minimizar el riesgo de dependencia. ● La interrupción del tratamiento prolongado con dosis elevadas de oxicodona debe realizarse reduciendo la dosis paulatinamente a lo largo de varios días, para evitar la aparición de un síndrome de abstinencia Metadona ● Derivado de 3,3-difenilpropilamina, es ligeramente más potente que la morfina, con la que comparte todas sus propiedades farmacológicas ● Además de activar receptores opioides, antagoniza el receptor glutamato NMDA ● Por vía oral, la absorción es buena y rápida, aunque variable, y su biodisponibilidad es elevada (90%). Se une a proteínas en el 60-90% ● En tratamiento crónico, la metadona se fija ampliamente a los tejidos donde se acumula como reservorio y desde donde se redistribuye al plasma y los tejidos; de ahí que, en tratamientos prolongados, la semivida se prolonga y la frecuencia de administración sea menor ● Los pacientes que no se benefician de la morfina o no la toleran pueden mejorar de forma sustancial con metadona Fentanilo ● El fentanilo es de 50 a 150 veces más potente que la morfina. ● Se caracteriza por tener una liposolubilidad muy elevada, que condiciona su cinética y utilización, y muy escasa cardiotoxicidad. ● La gran potencia y la baja toxicidad lo dotan de un índice terapéutico muy favorable, por lo que se considera el fármaco de elección para las modernas técnicas de anestesia con opioides en cirugía cardiovascular y en las unidades de vigilancia intensiva ● La cinética del fentanilo sigue un patrón tricompartimental ● Todo ello condiciona que la analgesia y demás acciones centrales desaparezcan en 30 min; pero al administrar dosis elevadas o sucesivas, la t1/ eliminación aumenta, los efectos son más duraderos e incluso puede haber acumulación, con signos de depresión central diferida
Tramadol ● Tramadol es una fenilpiperidina ciclohexano que presenta cierta similitud con la codeína y, como esta, tiene una débil moderada afinidad por los receptores opioides, más por los mu que por los delta o los K. ● Su acción analgésica es moderada; pero no toda ella es antagonizada por naloxona, por lo que se acepta que en la acción participa el incremento de actividad de los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos troncoespinales ya que el fármaco inhibe la recaptación de las correspondientes aminas ● Se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad del 68%. Se distribuye con rapidez, se une a proteínas en el 20%, y pasa la barrera placentaria. Se metaboliza en el 80% por desmetilación y posterior conjugación. Uno de sus metabolitos es el O-desmetiltramadol, también activo, cuya semivida es superior a la del tramadol ● El tramadol puede provocar náuseas, vómitos, sedadón, sequedad de boca, irritación nerviosa, hipotensión ortostática con taquicardia y molestias gastrointestinales ● Es infrecuente la depresión respiratoria, la retención urinaria o el estreñimiento ● De forma ocasional se han descrito reacciones anafilácticas Agonistas-Antagonistas mixtos ❖ Tienen diversa afinidad por los receptores M, k, D y, algunos de ellos, por los a. En general tienen elevada actividad intrínseca sobre receptores K, por lo que se comportan como agonistas K, pero escasa o nula sobre receptores mu, en los que se comportan como agonistas parciales o incluso como antagonistas de los agonistas mu puros ❖ La activación K produce efectos subjetivos claramente diferenciables de los inducidos por la activación mu .Aparecen sensaciones de cansancio, somnolencia, desorientación, embriaguez, falta de coordinación, mareo y vértigo, nerviosismo y ansiedad ❖ Los principales fármacos de este grupo en utilización clínica son: pentazocina y butorfanol; más discutibles son la nalorfina y la nalbufina, también debe incluirse la buprenorfina Agonistas Parciales Buprenorfina ● Es unas 25-30 veces más potente que la morfina. ● Sus acciones son predominantemente de carácter mu,aunque muestra también afinidad por receptores K. ● La analgesia es muy duradera (5-8 h), probablemente porque su interacción con los receptores opioides es muy firme y difícil de disociar y en caso de intoxicación aguda, la naloxona antagoniza con dificultad sus efectos, por lo que es preciso extremar las técnicas de reanimación. Por esto mismo: si se produce dependencia, el cuadro de abstinencia tarda en aparecer y es de intensidad moderada ● Provoca menor grado de estreñimiento y no produce efectos cardiovasculares ● Produce farmacodependencia, si bien de forma más lenta que otros opioides ● Se administra habitualmente por vía sublingual (0,4 mg cada 8 h) y por vía parenteral (0,3 mg, por vía intramuscular o intravenosa) según la urgencia y la intensidad del dolor ● La formulación transdérmica libera la buprenorfina, las dosis diarias liberadas pueden ser de 0,8, 1,2 y 1,6 mg de buprenorfina.Se alcanzan niveles terapéuticos en unas 24 h y niveles máximos en unas 50 h que se mantienen estables sustituyendo el parche cada 3 días ● Se metabolizan en hígado y se excretan con la bilis
