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FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
- Catecolamina: es todo compuesto orgánico formado por el catecol (1,2 dihidroxibenceno) y una cadena lateral etil o etanolamina.
- Las neuronas adrenérgicas están presentes en el SNC y en el SNP.
- Tiene actividad modulatoria de procesos como el humor, apetito, secreción hipofisaria y control cardiovascular central; en el SNP conforman parte del sector eferente simpático.
- El sistema simpático estimula principalmente la función cardiovascular, deprime la digestiva y urinaria y mejora el rendimiento pulmonar.
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Etapas :
- Biosintesis : Se realiza apartir del Aa Tirosina (captado desde la circulación por un transporte Na+ dependiente).
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
- Almacenamiento : en vesículas sinápticas por medio de un antitransporte H+ dependiente. Interacción: Aminas simpaticomiméticas (tiramina, efedrina, anfetaminas) ingresan a la vesícula desplazando a la NA mol a mol y ésta se libera por un proceso no dependiente de Ca+. Reserpina, bloquea el transportador, predisponiendo su metabolismo por la MAO.
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
- Liberación : se produce por exocitosis Ca+ dependiente.
- Es regulada por autoreceptores (presinápticos) α2 (activan prot Gi disminuyendo la disponibilidad de Ca++.
- Es inhibida por drogas como morfina, Angiotensina II, histamina, 5HT)
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
- Efecto : se debe a su interacción con los adrenoreceptores.
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Estructura de Rβ2 adrenérgico
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
- Noradrenalina (α1, α2, β1)
- Adrenalina (α1, α2, β1, β2)
- Dopamina (α1, β1, β2)
- Isoproterenol (β)
- Fenilefrina (α1)
Efectos sobre ap.cardiovascular NA :vasocontricción periférica (α1, α2 músculo liso vascular) disminución de la FC (descarga vagal – α1) A : disminución o aumento de presión diastólica bajas dosis = vasodilatación arteriolar (β2) altas dosis = vasocontricción (α1, α2) (acción dual = efecto Dale) Isoproterenol : vasodilatación (β2) Fenilefrina : vasocontricción (α1)
FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
GENERALIDADES
- La ACH es el neurotransmisor involucrado en la primera sinapsis del SNV.
- Es el neurotransmisor efector de las fibras postganglionares parasimpáticas y de la unión neuromuscular.
- Está involucrado a nivel del SNC en los circuitos de memoria, vigilia y extrapiramidales.
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
Biosíntesis : la síntesis de la ACH está catalizada por la enzima COLINA ACETILTRANSFERASA presente en todas las terminaciones colinérgicas.
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
Almacenamiento : la ACH es captada y almacenada dentro de las vesículas sinápticas mediante un transportador que efectúa un contratransporte con H+ Liberación : ocurre como consecuencia de la despolarización de la membrana plasmática de la terminal sináptica y es Ca++ dependiente. Puede estar disminuida por algunos antibióticos por competencia con el Ca++. Es inhibida por la toxina botulinica Efecto : se debe a la interacción con sus receptores (los M uscarínicos y los N icotínicos).
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA RECEPTORES MUSCARINICOS
- Son activados por la ACH y otros ésteres de colina, compuestos de amonio cuaternarios, muscarina y pilocarpina.
- Su estimulación produce los efectos de la activación de las fibras parasimpáticas postganglionares.
- Existen clonados 5 tipos (M1, M2, M3, M4 y M5)
- A nivel periféricos, los M1 se localizan en ganglios autonómicos parasimpáticos
- Los M2 en el miocardio, los M3 y M4 en el músculo liso y glándulas salivales.
- Los M5 se ubican en bajas concentraciones en forma difusa.
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
RECEPTORES MUSCARINICOS
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA RECEPTORES NICOTINICOS
- Son activados por ACH, ésteres de colina y el alcaloide nicotina.
- Ejerce su efecto a nivel de los ganglios autonómicos (simpáticos como parasimpáticos) y en la placa mioneural de la musculatura estriada.
- Estructuralmente es un pentámero que encierra un poro catiónico central cuya activación causa aumento de la permeabilidad de los cationes extracelulares con despolarización y exitación seguida de la salida de K+.
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA RECEPTORES NICOTINICOS
- Anatómicamente se encuentran en la placa mioneuronal, placa terminal, ganglios autonómicos, células cromafines de la médula adrenal, terminaciones nerviosas colinérgicas y neuronas del SNC (terminaciones dopaminérgicas de la vía nigroestriada, modulación de la vía del dolor)
- La ACH tiene mayor afinidad por los receptores M que sobre los N
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
RECEPTORES NICOTINICOS
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
Terminación de la acción : una vez liberada a la hendidura sináptica, la ACH es hidrolizada a acetato y colina mediante una enzima denominada ACETILCOLINESTERASA. A nivel de la placa neuromuscular se concentra en la membrana postsináptica y en todo el espacio sináptico.
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
Agonistas colinergicos Ésteres de colina (no selectivos) o ACH o Metacolina o Carbacol o Betanecol Selectivos para RM o Pilocarpina o Muscarina o oxotremorina Selectivos para RN o Nicotina o Dimetilfenilpiperazinio
Anticolinesterásicos (inhibidores de acetilcolinesterasa) Irreversibles o Organofosforados (malatión paration, ecotiofato) Reversibles o No sustratos (Edrofonio, tetraetilamonio) o Sustratos (fisostigmina, neostigmina)
Bloqueantes Muscarinicos (parasimpátcoliticos) Naturales o (derivados de solanáceas) Atropina o Escapolamina (l-hioscina) Semisintéticos y sintéticos o Oxibutinina o Propinoxato o Ciclopentolato o Ipratropio o Tiotropio Todos son bloqueantes No selectivos competitivos de los RM
Efectos anticolinérgicos
- Ojo = midriasis, parálisis de la acomodación, fotofobia
- Ap Digestivo = boca seca, disminución de la motilidad gastrointestinal
- Ap urinario = dilatación de uréteres y vejiga
- Ap respiratorio = disminuye la secreción bronquial, broncodilatación Glándulas Sudoríparas = piel seca y caliente • Ap Cardiovascular = taquicardia
- SNC = excitación, irritabilidad, desorientación y alucinaciones Contraindicaciones : íleo paralítico retención urinaria aguda hipertrofia prostática taquiarritmias glaucoma
BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES
Mecanismo de acción: Bloquea en forma reversible el receptor colinérgico nicotínico. Efecto Farmacológico:
- Parálisis Musculo esquelético
Vías Dopaminérgicas Ultracortas: o Retina o Bulbo Olfatorios Intermedias: o Tubero-Hipoficiarias o Periventriculares o Meso-diencefálicas o Meso-pontina Largas: o Nigro-estriada o Meso-Límbica o Meso-cortical
Vías Dopaminérgicas Sistema nigrostriado : Origen localizado en la zona compacta de la sustancia negra y, en menor grado, en formación reticular mesencefálica. Proyecta al caudado y al putamen donde forman una red densa de terminaciones.
Vías Dopaminérgicas Sistema mesolímbico: Nace principalmente en área tegmental ventral Se distribuye por el sistema límbico con excepción del hipocampo.
Vías Dopaminérgicas Sistema mesocortical : Nace en sustancia negra y área tegmental Ventral. Proyecta hasta las cortezas motoras, premotoras y a las cortezas parietal, temporal y cingular posterior
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
- En los años 80 se propuso que había dos tipos de receptores dopaminérgicos que diferían en sus propiedades farmacológicas y bioquímicas, a los que se denominó DA1 y DA2.
- Posteriormente, se han clonado hasta 5 receptores (D1- D5), que han sido clasificados en dos subfamilias: subfamilia D1 incluye los receptores D1 y D subfamilia D2 incluye los receptores D2, D3 y D
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
- Todos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
- Presentan un extremo extracelular amino terminal, siete dominios transmembrana y un extremo intracelular carboxi terminal.
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
- Los receptores D1 y D5 por medio de proteínas G (Gs), activan la AC aumentando el AMPc.
- Los receptores D2, D3 y D4 actúan inhibiendo la AC por medio de proteínas Gi. Activan canales de K+ Estimulan a la fosfolipasa C, convirtiendo al bisfosfato de fosfatidilinositol en IP3 y DAG, con modulación secundaria del Ca2+.
LOCALIZACIÓN DE RECEPTORES DOPAMINERGICOS
PRESINÁPTICOS (autoreceptores)
- Regulan la vía
- Son todos D POSTSINÁPTICOS
- Responsables de la acción biológica de la DA.
- Todos los tipos (D1 a D5)
LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS
Los receptores D4 se expresan de forma mucho más débil, principalmente en la corteza y sistema límbico (función no clara) Los receptores D5 se encuentran principalmente en el hipotálamo, hipocampo y núcleos del tálamo (función aún no clara).
LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS
ACCIONES PERIFERICAS DE LA DOPAMINA
- Los receptores D2 se localizan en terminaciones simpáticas posganglionares de algunos órganos: aparato cardiovascular (fibras simpáticas del corazón, vasos renales y mesentéricos), bazo y conducto deferente.
- Su activación produce inhibición de la liberación de noradrenalina y, por lo tanto, reducción de la actividad simpática.
- Los receptores de la familia D1 se encuentran asociados a la fibra muscular lisa de algunos vasos (renales), a las células yuxtaglomerulares y a los túbulos renales.
ACCIONES PERIFERICAS DE LA DOPAMINA
Efectos cardiovasculares
- A dosis bajas (0,5 μg/kg/min), la dopamina provoca vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria sin modificaciones en los lechos vasculares musculosqueléticos.
- En el túbulo renal inhibe la reabsorción de Na+ y aumenta la diuresis.
- Estos efectos son mediados por la estimulación directa de receptores D1.
- Causa hipotensión y bradicardia como consecuencia de la actividad sobre receptores D2.
- Fines terapéuticos: para controlar la hipertensión arterial o para aliviar la insuficiencia cardíaca congestiva
ACCIONES PERIFERICAS DE LA DOPAMINA Efectos cardiovasculares
- A dosis más elevadas (2-4 μg/kg/min), la dopamina determina un aumento de la contractilidad cardíaca y taquicardia a través del estímulo de receptores β1-adrenérgicos.
- A dosis algo más elevadas (4-5 μg/kg/min), la dopamina puede provocar vasoconstricción por estímulo de α- adrenoceptores,
Normalmente, la dopamina actuaría tanto en la pre como en la postsinapsis. En la desnervación nigroestriatal disminuye la actividad inhibitoria dopaminérgica para la liberación de Glutamato, produciendo un aumento en la actividad de las sinapsis glutamatérgicas hacia el estriado con una “upregulation” presináptica de receptores inhibitorios para dopamina (D2)
DOPAMINA Y PARKINSON
Imágenes de función dopaminérgica presináptica correspondientes a un sujeto normal (1A) y a un paciente con EP (1B), obtenidas mediante PETF18-Dopa.
SISTEMA DOPAMINÉRGICO
FARMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA DOPAMINERGICO
• LEVODOPA
• BROMOCRIPTINA
• AMANTADINA
• SELEGILINA
• PERGOLIDA / CABERGOLIDA
• ENTACAPONE / TOLCAPONE
• HALOPERIDOL
• CLORPROMACINA
• DOMPERIDONA
• ANFETAMINAS / COCAÍNA
FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINERGICA
- Los neurotransmisores son unidades de información que junto a otras sustancias llamadas neuromediadores, regulan la comunicación entre las distintas células del sistema nervioso, posibilitando en un equilibrio armónico el mantenimiento de la homeostasis dentro del sistema y entre éste y el medio.
- La 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) es una indolamina producto de la hidroxilación y posterior decarboxilación del aminoácido L-triptofano
- Se encuentra distribuida con amplitud en los reinos animal y vegetal.
Referencia histórica 1963 – 1965: Procesos intraneuronales (síntesis y almacenamiento). 1963 – 1964: Metabolismo de la 5-HT e importancia de la triptofano hidroxilasa 1964: Se encuentra serotonina en los núcleos del rafe. Se identifican neuronas 5-HT 1975: Procesos extraneuronales (receptores). 1979: Receptores 5-HT1 y 5-HT 1981: Receptores 5-HT1A y 5-HT1B 1986: Receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3 1987: Receptores 5-HT3 en cerebro 1988: Receptores 5-HT 1993: Clasificación de los receptores 5-HT, y sus subtipos. Incluye: 5- HT1A, B, D, E y F; 5-HT2A, B y C; 5-HT3A, B y C; 5-HT4; 5- HT5A y B; 5-HT6A y B; 5-HT7. 1994: Efecto antidepresivo de antagonistas 5-HT1A más inhibidores de la recaptación de serotonina. 1995: Se comienzan a describir nuevos receptores: 5-HT1F, 1P, 1S.
Síntesis y Metabolismo de 5-HT
- El triptofano es un aminoácido esencial. Una vez absorbido en el tracto gastrointestinal se distribuye en los tejidos de todo el organismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la barrera hematoencefálica, se realiza por competencia de carrier con el aminoácido tirosina.
- La vía metabólica principal es la MAO MAO-A : 5-HT y NA (inhibidor: Clorgilina) MAO-B : feniletilamina y benzilamina (inhibidor: Selegilina) MAO-A y B : DA y triptamina (inhibidor: tranilcipromina)
- El sistema serotoninergico cuenta con mecanismos de recaptación dependiente de Na+
SÍNTESIS, LIBERACIÓN Y RECAPTACIÓN DE 5-HT
Plaquetas
- No sintetiza 5-HT
- Expresan mecanismo de captación, almacenamiento y descarga endocítica
- Transporte a traves de la membrana dependiente de Na+
- Ingreso a los gránulos densos por gradiente electroquimico
- Efecto: agregación plaquetaria debil
Aparato Cardiovascular
- Vasocontricción (vasos esplácnicos, renales, pulmonares y cerebrales)
- Acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas (secundaria a la liberación de NA)
Tubo digestivo
- Estimulación o inhibición de la motilidad según el tipo de receptor involucrado
- La estimulación ocurre con R 5-HT4, 5-HT3, 5-HT1p, 5-HT2A y B
- Emesis (R 5-HT3)
Sistema nervioso central
- Tiene acción neurotransmisora como neuromoduladora
- Control eferente de la sensibilidad dolorosa
- Regulación del sueño (aumenta el sueño de ondas lentas)
- Regulación de las funciones vegetativas y del tono postural
- Interviene en las reacciones de agresividad e impulsividad
- Interviene en procesos de ansiedad y depresión.
RECEPTORES SEROTONINERGICOS
RECEPTOR 5-HT tipo 1 (A,D,E,F) Actúan disminuyendo AMPc Aumentan la conductancia al K+ y Ca++ Son INHIBITORIOS Se localizan en núcleos del rafe como autoreceptores (AyD) Los tipos E y F son perifericos (vasocontricción) Efecto: ANSIOLISIS Agonista tipo A: BUSPIRONA Agonista tipo B: SUMATRIPTAN
RECEPTOR 5- HT tipo 2 (A,B,C) Actúan con FLC Son estimulantes postsinápticos Localización múltiple Efecto: vaciado gástrico, alucinaciones, hipertensión arterial Agonista: LSD Antagonista: CLOZAPINA, KETANSERINA, CIPROHEPTADINA
RECEPTOR 5-HT tipo 3 Es un canal iónico de Na+/k+ Es un receptor estimulante Se localiza en terminaciones parasimpáticas del tubo digestivo, área postrema y haz solitario Efecto: EMESIS Antagonista: ONDANSETRON
RECEPTOR 5-HT tipo 4 Actúa aumentando el AMPc Se localiza en tubo digestivo Efecto: Aumento de motilidad Agonista: CISAPRIDA
RECEPTOR 5-HT tipo 5,6, Aumentan el AMPc Efectos: poco conocidos
AGONISTAS PARCIALES R 5-HT1 A
ANSIOLÍTICOS
Buspirona Ipsapirona Gepirona
AGONISTAS 5-HT1B/1D/1F
ANTIMIGRAÑOSO
Efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotideo que afecta, la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y la arteria basilar Sumatriptan Zolmitriptan Naratriptan
ANTAGONISTAS 5-HT
Vasodilatación arterial e hipotensión Antiagregante plaquetario débil Ketanserina
ANTIPSICÓTICO
Efecto antagonista D Risperidona
ANTAGONISTAS 5-HT
ANTIEMETICOS
Actúan sobre área quimioreceptora y aferencias vagales del tubo digestivo alto Metoclopramida Ondasetron
AGONISTAS 5-HT 4
PROQUINÉTICOS
Además bloquean R Dopaminergicos y 5-HT Cisaprida Cleboprida
INHIBIDORES DE LA RECAPTCION (Actividad antidepresiva) Inhibidores NO SELECTIVOS de la recaptación de catecolaminas o ATC: AMITRIPTILINA - NORTRIPTILINA Inhibidores SELECTIVOS de la recaptación de Serotonina (ISRS) o FLUOXETINA o PAROXETINA o SERTRALINA
