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Farmacología de los trastornos de la excitabilidad neuronal: Epilepsia, Resúmenes de Psiquiatría

Este documento aborda la farmacología de los trastornos de la excitabilidad neuronal, con un enfoque específico en la epilepsia. Proporciona una clasificación de los diferentes tipos de epilepsia, los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y el tratamiento farmacológico del estatus epiléptico. Además, explica los mecanismos de acción de los principales fármacos antiepilépticos, su farmacocinética, interacciones y efectos adversos. El documento también discute la resistencia a los fármacos antiepilépticos y las opciones terapéuticas para los casos refractarios. En general, este documento ofrece una visión general completa de la farmacología de la epilepsia, lo que lo convierte en un recurso valioso para estudiantes y profesionales de la salud interesados en esta área.

Tipo: Resúmenes

2023/2024

Subido el 04/08/2024

francina-alonso-1
francina-alonso-1 🇦🇷

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FARMACOLOGÍA*DE*LOS*
TRASTORNOS*DE*LA*EXCITABILIDAD*NEURONAL*
!
EPILEPSIA*
Epilepsia:"repetición"crónica"de)Crisis)epilépticas"(conjunto"de"fenómenos"motores"y"no"motores"
consecuencia"de"descargas"de"neuronas"SNC)"
Convulsión:"mov"involuntario"a"consecuencia"de"una"descarga"eléctrica"hipersincronica"procedente"del"SNC"
Síndrome)epiléptico:)conjunto"de"síntomas"y"signos"(clínicos"y"eléctricos)"q"define"una"entidad"epiléptica"c/"
diferentes"etiologías""
)
CLASIFICACIÓN:"focal,"generalizada,"combinada"y"desconocida.""
ETIOLOGÍA:"genética,"estructural,"metabólica,"inmune,"infecciosa,"desconocida.""
"
Factores"q"determinan"las"propiedades"epileptogenicas"del"tej"neuronal:"
- Excitabilidad:"predisposición"de"1"neurona"o"un"grupo"para"descargar"cuando"son"estimuladas"
- Sincronización:"disparo"neuronal"organizado"para"dar"lugar"a"una"rsta"efectiva"funcionalmente"
!
EMERGENCIA!DE!LA!EPILEPSIA!
à
MAL/ESTATUS!EPILÉPTICO:!CondicioJ n"resultante"tanto"del"fallo)de)
los)mecanismos)responsables)del)fin)de)una)crisis)epiléptica)como"de"los"mecanismos"q)la)inician,"q)
conduce)a)una)crisis)epiléptica"anormalmente)prolongada"(tiempo"denominado"t1),"de"modo"q"dicha"
condición"puede"tener"consecuencias"a"largo"plazo"como"danK o"o"muerte"neuronales,"si"persiste"durante"un"
determinado"tiempo"(tiempo"denominado"t2)""
Tto$del$estatus$epileptico$(EE)$convulsivo$en$fx$de$la$fase$de$evolución:$$
- Fase)1:"5-10"min"→)EE)PRECOZ""
Lorazepam,"Diazepam,"Clonazepam,"Fenobarbital""
à"Si"no"hay"acceso"venoso="Midazolam"y"Diazepam"
- Fase)2:)10-30"min"→)EE)ESTABLECIDO"
Fenitoina,"Valproato,"Levetiracetam,"Lacosamida""
- Fase)3:"30-60"min"→)EE)REFLACTARIO)
Propofol,"Midazolam,"Tiopental,"Pentobarbital"
- Fase)4:">24hs"tras"inicio"de"anestésicos"→)EE)SUPERREFRACTARIO)
Ketamina,"Piridoxina,"Magnesio,"Inmunoterapia:"corticoides,"Ig,"
plasmaféresis,"fármacos"inmunosup"
Opciones"no"farmacológicas:"hipotermia,"dieta"cetogenica,"
resección"qx,"estimulación"del"nv"vago,"estimulación"cerebral"
profunda,"terapia"electroconvulsiva.""
"
FISIOPATOLOGÍA)DE)LA)NEURONA)
Corrientes)iónicas"a"traveJ s"de"los"canales"ioJ nicos"regulan"la"actividad"
de"las"neuronas"del"SNC."
"
Canales)iónicos:"Voltaje"dependiente"y"neurotransmisores""
"
Los"fármacos"actúan"sobre"estos"canales"iónicos"dependientes"de"
voltaje"o"dependientes"de"neurotransmisores""
)
POTENCIAL)DE)MEMBRANA)Y)ACCIÓN:)La"suma"de"estos"
potenciales"da"lugar"a"la"actividad"eléctrica"que"se"registra"en"el"
EEG)
- Potencial+de+membrana+-70uv+
- Despolarizacio8 n+neuronal+:+Iones+de+Na++y+Ca+++
- Hiperpolarizacio8 n.+Iones+de+K++y+Cl-++
- Potenciales+de+accio8 n+q+difunde+en+terminal+presina8 ptico+
producen+entrada+de+Ca+++desencadenando+la+liberacio8 n+del+
Neurotrasmisor+.+El+neurotransmisor+se+une+al+rc+de+memb+del+
terminal+postsina8 ptico+originando+produccio8 n+de+potenciales+
postsina8 pticos+excitadores+(PPSE)+o+potenciales+postsina8 pticos+
inhibidores+(PPSI).++
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¡Descarga Farmacología de los trastornos de la excitabilidad neuronal: Epilepsia y más Resúmenes en PDF de Psiquiatría solo en Docsity!

FARMACOLOGÍA DE LOS

TRASTORNOS DE LA EXCITABILIDAD NEURONAL

EPILEPSIA

Epilepsia : repetición crónica de Crisis epilépticas (conjunto de fenómenos motores y no motores consecuencia de descargas de neuronas SNC) Convulsión: mov involuntario a consecuencia de una descarga eléctrica hipersincronica procedente del SNC Síndrome epiléptico: conjunto de síntomas y signos (clínicos y eléctricos) q define una entidad epiléptica c/ diferentes etiologías CLASIFICACIÓN: focal, generalizada, combinada y desconocida. ETIOLOGÍA: genética, estructural, metabólica, inmune, infecciosa, desconocida. Factores q determinan las propiedades epileptogenicas del tej neuronal:

  • Excitabilidad: predisposición de 1 neurona o un grupo para descargar cuando son estimuladas
  • Sincronización: disparo neuronal organizado para dar lugar a una rsta efectiva funcionalmente

EMERGENCIA DE LA EPILEPSIA à MAL/ESTATUS EPILÉPTICO : Condición resultante tanto del fallo de

los mecanismos responsables del fin de una crisis epiléptica como de los mecanismos q la inician , q conduce a una crisis epiléptica anormalmente prolongada (tiempo denominado t1), de modo q dicha condición puede tener consecuencias a largo plazo como daño o muerte neuronales, si persiste durante un determinado tiempo (tiempo denominado t2) Tto del estatus epileptico (EE) convulsivo en fx de la fase de evolución:

  • Fase 1: 5 - 10 min → EE PRECOZ
    • Lorazepam, Diazepam, Clonazepam, Fenobarbital à Si no hay acceso venoso= Midazolam y Diazepam
  • Fase 2: 10 - 30 min → EE ESTABLECIDO
    • Fenitoina, Valproato, Levetiracetam, Lacosamida
  • Fase 3: 30 - 60 min → EE REFLACTARIO
    • Propofol, Midazolam, Tiopental, Pentobarbital
  • Fase 4: >24hs tras inicio de anestésicos → EE SUPERREFRACTARIO
    • Ketamina, Piridoxina, Magnesio, Inmunoterapia: corticoides, Ig, plasmaféresis, fármacos inmunosup
    • Opciones no farmacológicas: hipotermia, dieta cetogenica, resección qx, estimulación del nv vago, estimulación cerebral profunda, terapia electroconvulsiva. FISIOPATOLOGÍA DE LA NEURONA Corrientes iónicas a través de los canales iónicos regulan la actividad de las neuronas del SNC. Canales iónicos : Voltaje dependiente y neurotransmisores Los fármacos actúan sobre estos canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de neurotransmisores POTENCIAL DE MEMBRANA Y ACCIÓN: La suma de estos potenciales da lugar a la actividad eléctrica que se registra en el EEG
  • Potencial de membrana - 70uv
  • Despolarización neuronal : Iones de Na+ y Ca++
  • Hiperpolarización. Iones de K+ y Cl-
  • Potenciales de acción q difunde en terminal presináptico producen entrada de Ca++ desencadenando la liberación del Neurotrasmisor. El neurotransmisor se une al rc de memb del terminal postsináptico originando producción de potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI).

NEUROTRANSMISIÓN GABAÉRGICA Y GLUTAMATERGICA

Glutamato (Glu)→ s! a partir de α-cetoglutarato (del ciclo de Krebs) x transaminación bajo la acción de aminotransferasas. También si! a partir de glutamina (Gln) x ez mitocondrial glutaminasa. La glutamina (q viene de astrocitos vecinos) además captaron Glutamato liberado x la terminación glutamatérgica se transforma en Glutamina x la glutamina sintetasa y luego a terminación glutamatérgica. Glutamato actúa a través de rc acoplados a canales iónicos (rc ionotrópicos) y rc acoplados a prots G (metabotrópicos). Conductos iónicos controlados por ligando comprenden→ rc N-metil-D-aspartato (NMDA), rc del ácido α- amino- 3 - OH- 5 - metil- 4 - isoxazol propiónico (AMPA) y rc del ácido kaı́nico o kainato (KA). Rc metabotrópicos p/ glutamato (mGlu)→ rc acoplados a prots G→ 3 grupos: grupo I está asociados a las señales del Ca++ intracelular y la fosfolipasa C (PLC); rc de grupos II y III están acoplados negativamente a la adenililciclasa.

EPILEPSIA

FISIOPATOLOGÍA: las crisis epilépticas se originan x:

  1. Hiperexcitabilidad lx o generalizada q hace q algunas neuronas presenten cambios paroxı́sticos de despolarización
  2. ↑ del tono excitatorio glutamatérgico
  3. ↓ del tono inhibitorio gabaérgico Bloqueo de canales de Na+ Bloqueo de canales de Ca++ Inhibición de receptores glutamérgicos NMDA, AMPA y kainato.

DROGAS ANTIEPILEPTICAS

↑ neurotransmisión inhibitoria

  • BZD
  • Vigabatrin
  • Tiagabine

↑ neurotransmision excitatoria

  • Fenitoina, Carbamacepina, Lacosamida, Lamotrigina
  • Etoxucimida, Lamotrigina, Gabapentina, Pregabalina
  • Retigabina
  • Levetiracetan

Felbamato

FARMACOS ANTICONVULSIVANTES

Estructura anular heterocíclica, cambios muy pequeños en la estructura química alteran el mec de

acción y propiedades clínicas.

Se buscan compuestos q actúen mediante 1 de 3 mecanismos:

1) reforzamiento de la transmisión GABAérgica (inhibidora);

2) ↓ de la transmisión excitadora (x lo general glutamatérgica).

3) modificación de las conductancias iónicas.

Generalidades todos comparten similar farmacocinética, se administran VO y llegan al SNC 80 al

100% llega a circulación, son poco solubles, pero se absorben bien. Se distribuye en agua corporal

total.

No se unen a prots excepto: fenitoı́na ,tiagabine y ac valproico-

Metabolismo Hepático c/ metabolitos activos algunos, inductores enzimáticos.

V ½: media a prolongada.

1º GENERACION 2º GENERACION 3º GENERACION

Fenitoina

Fenobarbital

Etosuximida

Ac Valproico

Carbamazepina

BZDD

Vigabatrina

Gabapentina

Lamotrigina

Tiagabina

Levetiracetam

Pregabalina

Topiramato

Zonisamida

Otros: ACTH y corticoides

FENOBARBITAL (FB)

MEC DE ACCION FARMACOCINETICA

BARBITÚRICO DE ACCION PROLONGADA

  • Actúa en el sitio barbitúrico del rc GABA A prolonga apertura canales Cl- produciendo hiperpolarización
  • Inhibe Canales de Ca++ (N y P/Q) presinápticos c/ ↓ de liberación Akcido Glutámico.
  • Bloquea rc AMPA glutamatérgico, ↓ la transmisión excitatoria. Al > la concentración inhibe los canales Na+DV.
  • Índice terapéutico ESTRECHO q en caso de sobredosis produce paro respiratorio y muerte ACCIÓN! Anticonvulsivante, hipnosedante y anestésico (el efecto anticonvulsivo c/ dosis menores q para hipnosis) Frecuentemente presenta tolerancia a acción sedante y a su eficacia. Dependencia y Sme de abstinencia c/ supresión brusca VO absorción lenta , biodisponibilidad del 80 - 90%. VI UPP: 50% V ½ : 96hs en adultos y 50hs en los niños. Metab hepático (75%) hidroxilación x ez del citocromo P450 y conjugación c/ glucurónico. Inductor enzimático 25% excretado sin cambios x orina (↑ c/ la diuresis y el pH de la orina y ↓ en oliguria, orina ácida e IR) Rango óptimo de cc plasmáticas à 15 a 30 mg/L INTERACCIONES EA Es inductor y autoinductor enzimático à ↑ el metabolismo c/ ↓ de los efectos de:
  • Digitoxina, Quinidina, Anticoagulantes orales, ACO, Fenotiazina, ATC, Vit. D.
  • Akc. Valproico puede ↑ 40% la cc de Fenobarbital
  • Carbamazepina ↓ la V ½ del FB
  • Otros depresores de SNC: potencian FB Somnolencia (frec.) – Agravar Ausencias (similar a DFH) Niños: a) Excitación Paradojal b). Alterac. Cognitivas (afectación escolar) Ancianos: Confusión y Excitación Osteomalacia Anemia Megaloblástica Rash morbiliforme Teratogénico (labio leporino, hend. palatina, hipoplasia digital) Coagulopatı́a Adicción Tolerancia Dependencia física Intoxicación por sobredosis: Coma, hiporreflexia y Depresión Respiratoria. USOS CONTRAINDICACIONES Monoterapia o politerapia tanto en niños como adultos como 2º línea x EA
  1. Crisis focales y convulsiones tonico-clonicas
  2. Estado de mal epileptico
  3. IR y EPOC
  4. IR y hepática
  5. Ausencias
  6. Emzo

CARBAMAZEPINA (CBZ)

Estructura quı́mica iminoestilbeno relacionada c/ la Imipramina. Actúa como Anticonvulsivante, en Neuralgia Trigémino y otros dolores neuropáticos, Manía y profilaxis Trast Bipolar. MEC DE ACCION FARMACOCINETICA Bloq. canales Na+ VD (prolonga inactivación) evitando la activación repetitiva A dosis ↑ bloquea canales Na+ presinápticos y ↓ entrada Ca++ provocando inhibición de la liberación de Akc. Glutámico. Efectos à Anticonvulsivante/ Antirrecurrencial/Analgésico VO absorción lenta y BD 75% - 85%. Tpo. h/ cc máx.: 4-8 hs. Tpo. h/ cc estable: 21 - 28 dı́as. UPP: 75%. V ½: 8 - 60 hs. Metabolización: hı́gado x citocromoP450 (autoinducible por la CBZ)à metabolito activo: 10,11-epóxido - CBZ à efectos terapéuticos y tóxicos similares. Excreción: renal. Concentración terapéutica 4-8 ug/ml Dosis 15 a 25 mg/K/d INTERACCIONES EA

  • CBZ potente inductor enzimático q ↓ cc de: ATC, ACO, Ciclosporina A y Warfarina, etc.
  • Inhibidor de citocromo P- 450 (macrólidos, isoniazida, cloranfenicol, antag del Ca++, cimetidina, fluoxetina, etc) x lo q ↑ cc de CBZ.
  • Uso concomitante de FB, DFH, Felbamato ↓ CBZ. Somnolencia, Vértigo, Ataxia, Diplopia y Visión borrosa (los + frec) – Puede empeorar en ausencias Exantemas (5-15% pctes.) ↑ Transaminasas (transitorio) (5 a 10% pctes.) Leucopenia asintomática (10% pctes.) Retención hídrica con hiponatremia , N-V, toxicidad hematológica) Intoxicación AGUDA: Estupor, Coma, Convulsiones, Colapso Cardiovasc., Depresión respiratoria. USOS
  1. Convulsiones generalizadas tónico-clónicas y focales simples y complejas
  2. Neuralgias del Trigémino y Glosofarı́ngeo
  3. Trastornos Afectivos Bipolares

ACIDO VALPROICO (VPA)

VPA à Ácido carboxílico simple de cadena ramificada y está relac. estructuralmente c/ el GABA.

MEC DE ACCION FARMACOCINETICA

Estimula la enzima ác. glutámico descarboxilasa (GAD I) ↑ la si! GABA ↓ la degradación GABA x inhibición de la ez ác. succı́nico deshidrogenasa GABA (SAS desh.) y la GABA transaminasa (GABA T). ↑ liberación GABA. Bloquea canales Na+ VD y canales de Ca++ tipo T VO absorción rápida (comida puede enlentecer) y BD ≈100%. T h/ cc máx.: 1-4 hs. T h/ cc estable: 2- 3 días. Unión a proteı́nas plasmáticas: ≈90%. V ½: 6 - 15 hs. Metabolización hepática (b-oxidación + glucuronización) à 2 metabolitos activos. Excreción: Renal; <4% eliminado sin cambios x orina. Cc Plasmática 50-100 ug/ml.

INTERACCIONES EA

VPA: inhibidor potente ( NO inductor ) enzimático ↑ cc de: CBZ, FB, DFH, Lamotrigina, Etosuximida y DZP. Inductores hepáticos (DFH, FB y CBZ) provoca ↓ del valproato hasta 50%

1. TGI: Anorexia, N-V (lo + frec., ≈16% pac.)

  1. SNC: Temblor (10% pac.), Sedación, Ataxia, Nistagmo y alterac. Visuales. Encefalopatia x amoniaco
  2. Hepatotoxicidad:
  • ↑ Transaminasas asintomático (15 – 30% pac.)
  • Hepatitis Fulminante (≈1:30.000 pctes. No predecible x hepatograma) **4. Aumento de Peso (≈7% pac.)
  1. Otros (Pancreatitis aguda, Trastornos de Comportamiento, Reacción Psicóticas, etc)**
  2. Teratogénico (alteración del tubo neural entre otros)

USOS

Anticonvulsivo de amplio espectro Efectivo en ausencias , convulsiones mioclónicas, focales y tónico-clónicas. IV à eficaz en el control de las crisis y en el Estatus Epiléptico.

70 - 80% de adultos c/ epilepsia medicados estarán libre de convulsiones aunq el 50% à tendrá EA. 20 - 30% de pctes c/ epilepsia será resistente a fármacos tendrá EA, mayor mortalidad, comorbilidades psiquiátricas y somáticas Nuevos fármacos antiepilépticos mejora el tto x menor EA y posologı́a, pero no invalida la resistencia.

¿CUAL ES EL FARMACO DE ELECCION?

Epilepsia benigna infantil (c/ paroxismos rolandicos o en otra lx) CARBAMACEPINA (casos seleccionados) Epilepsia generalizada c/ ausencias típicas VALPROICO, ETOSUXIMIDA Epilepsias generalizadas con ausencias atípicas VALPROICO Síndrome de West VIGABATRINA, VALPROICO (↑ dosis) Síndrome de Lennox VALPROICO (↑ dosis), FELBEMATO Epilepsia mioclónica juvenil VALPROICO Epilepsia con gran mal del despertar VALPROICO, FENOBARBITAL O FENITOINA Convulsiones febriles (profilaxis a largo plazo) VALPROICO (casos seleccionados) Epilepsias fotosensibles y epilepsia sobresalto VALPROICO, CLONAZEPAM Epilepsias con c/ crisis parciales simples o complejas CARBAMECEPINA, FENITOINA, VALPROICO Epilepsias c/ crisis generalizadas tonico-clonicas VALPROICO, CARBAMECEPINA, FENITOINA

¿CUÁNDO SE SUSPENDE LA MEDICACION?

Se considera retirar medicación a partir de los 2 años libres de crisis y EEG normal. Tto indefinido en pctes c/ epilepsias q presentan lesiones estructurales de SNC MONOTERAPIA 30% no controla el cuadro Asociacion de farmacos Politerapia 2 o 3 farmacos 15% controla 15% refractaria Cirugia, s. vagal. Dieta cetogénica 70% controla el cuadro