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AINES
En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales. Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas COX Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib t½ de eliminación Esta es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos. La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación. Mecanismos de acción de los AINEs Mecanismos periféricos Mecanismos centrales Mecanismos de accion a nivel periférico
- Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica.
- Interferencia con la activación de los neutrófilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.
- Estimulación de la vía del óxido nítrico-GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.
- Inhibición de citoquinas, fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia.
- Estimulación de encefalinas endógenas. Efectos centrales Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión. Down-regulation de los receptores NMDA. Disminución de la expresión inmediata de genes inducida por aminoácidos excitatorios. La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2. Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC.
Así como las PGs están involucradas en el proceso doloroso, tienen también otros numerosos roles fisiológicos. AINES Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura química diferente que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa TODAS LAS DROGAS PRESENTAN MECANISMO SIMULTANEO ANTINFLAMATORIO ANTIPIRETICO ANALGESICO MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc, de ahí que drogas que las bloquean, actúan inhibiendo el proceso inflamatorio. Lo malo: Paracetamol:se biotransforma x fase 2 con conjugación con ac glucuronico,>4g dosis máxima diaria(efectos diversos) y >10g (toxicidad hepatica) Ac actilsalicilico:broncoconstriccion,irritante gástrico Dipirona:agranulocitosis y shock anafiláctico
FIEBRE
La inflamación se puede producir por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgésia, dolor. INFLAMACION (cont) La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatación con incremento de la permeabilidad capilar. Subaguda: hay infiltración de leucocitos y células fagocíticas hacia el sitio de la lesión. Crónica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneración tisular. En la inflamación están involucrados múltiples mediadores, son muy importantes las moléculas de adhesión: las selectinas (E, P y L), moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1). Otras moléculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las moléculas de adhesión se ha comprobado que los AINES inhiben la expresión o la actividad de algunas de estas moléculas de adhesión. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES específicos contra dichas moléculas. Efectos adversos Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática y renal. Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos tóxicos e interacciones Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs Mecanismo complejo LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco GENERAL: es la más importante se relaciona con la inhibición de COX (relacionada con la concentración plasmática) La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas
≅40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro, sintomáticas o no. Comparación de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs. Prevención úlceras inducidas por AINEs
- Misoprostol
- Antihistamínicos H
- Omeprazol
- Evitar uso indiscriminado
- Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno
- Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo Misoprostol
- Eficacia: efecto protector demostrado en ECC
- Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del tto
- Contraindicado en embarazo: puede producir aborto Antihistamínicos H
- Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
- incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica (metanáilsis). Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas Omeprazol
- Nuevos estudios-20 mg más efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo. >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa) Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del ácido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresión del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interactúa con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversión de fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, con déficit concomitante de los autacoides derivados del mismo. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol. Efectos indeseados
- Acción antiinflamatoria: por su acción sobre la síntesis de prostaglandinas y sobre otros procesos celulares e inmunolo-gicos en el tejido conectivo, estas drogas tienen efectos antiinflamatorios, como ya fuera descripto anteriormente. EFECTOS ADVERSOS El síndrome de Reye es una enfermedad grave, predominantemente infantil con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 25%, que se desarrolla tras la aparente recuperación de varicela o gripe. Se caracteriza por una encefalopatía acompañada de infiltración grasa de vísceras, principalmente el hígado. Es típico que un niño se esté recuperando de una virosis y aparezcan vómitos y alteración de la conciencia, puede haber hepatomegalia y una importante elevación de las transaminasas (por lo menos 3 veces los niveles normales), sin ictericia. Casi todas las víctimas de esta afección habían recibido salicilatos como tratamiento de una enfermedad vírica, una serie de estudios de casos y controles confirmaron la relación entre el uso de salicilato y la enfermedad Los criterios clínicos para la definición de un caso de síndrome de Reye propuesto por Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta son: a) Encefalopatía no inflamatoria aguda con metamorfosis grasa microvesicular hepática confirmada por biopsia o autopsia o GPT, GOT o amonemia 3 veces mayor a su nivel normal. b) Si se obtiene una muestra de LCR debe tener < de 8 mm. c) No debe haber otra explicación más razonable de las alteraciones neurológicas o hepáticas. Del 34 a 61 % de los pacientes que sobreviven quedan secuelas neurológicas psiquiátricas. INTOXICACIONES Intoxicación crónica Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Se denomina salicilismo, los síntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental. Pueden controlarse, reduciendo la dosis. Intoxicación aguda Los síntomas son hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Depresión del SNC, que puede llevar al coma; colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia, acidosis metabólica e hipoglucemia severa. En intoxicación aguda severa, puede intentarse el lavado gástrico, el salicilato remanente puede ser adsorbido por carbón activado. El manejo de fluidos y electrolitos debe ser inmediato con la correción de la acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidratación. Se debe alcalinizar la orina, hacer hemodialisis o hemoperfusion para removerel salicilato del plasma. USOS TERAPEUTICOS Usos terapéuticos de los salicilatos Los salicilatos son analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios. Son útiles en la artritis reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefaleas, dismenorrea, mialgias y neuralgias. En la fiebre reumatica aguda suprimen la inflamación aguda, pero no el proceso de la enfermedad, ni la inflamación granulomatosa, ni las cicatrices. Son útiles en la profilaxis de las enfermedades asociadas a agregabilidad plaquetaria (coronariopatias, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria etc.) siendo un nuevo uso de estos agentes la prevención del riesgo de infarto primario del miocardio en hombre. El U.S. Preventive Services Task Force recomienda bajas dosis de aspirina en hombres de 40 años de edad con factores de riesgo para infarto de miocardio. Permeabilidad de bypass aortocoronario La aspirina en dosis de 100 mg /día por vía oral fue efectiva para prevenir la oclusión de bypass aortocoronario luego de la cirugía. Este agente fue administrado durante 4 meses y la permeabilidad fue mantenida en un 90% de los injertos contra 68% de los tratados con placebo (Lorenz et al, 1984). Ataques de isquemia transitorios (TIA) El dipiridamol en dosis de 75 mg en combinación aspirina 325 mg 3 v/día fue efectivo para prevenir el infarto primario y muerte en un estudio controlado de 24 meses de duración, con 2500 con pacientes con diagnóstico de un reciente accidente cerebrovascular de origen aterotrombótico (Anon, 1987a). La dosis para ataques isquémicos transitorios es de 650 mg 2 v/día o 325 mg 4 v/día (Boyd, 1985). Infarto de miocardio
Varios estudios indican la eficacia de la aspirina en pacientes con infarto previo, para la profilaxis, prevención o recurrencia del mismo. La aspirina también parece ser efectiva en la prevención secundaria del infarto (IAM) y del infarto de miocardio en pacientes con angina inestable en dosis de 300 a 1500 mg/día, aunque la dosis óptima y la duración del tratamiento aún es controvertida. La FDA recomienda un solo comprimido por día (325 mg) en pacientes con infarto previo y angina inestable para reducir el riesgo de muerte y/o de infarto de miocardio no fatal. Muchos estudios siguieron a los pacientes por 1 y 2 años. Los efectos profilácticos parecen ser mayores en el primer año pocas semanas postinfarto. Los datos sugieren que la aspirina puede administrarse con betabloqueantes en estos casos. (Rumore & Goldstein, 1987). La aspirina en dosis de 325 miligramos por día fue efectiva para prevenir infarto fatal y no fatal en varones sanos sin historia previa de infarto de miocardio (Anon, 1988; Anon, 1989). Toxemia del embarazo Diferentes estudios indican que dosis bajasa de aspirina son efectivas para la prevención de la toxemia del embarazo, en mujeres con riesgo de desarrollar toxemia. Las dosis efectivas fueron de 60 a 150 mg/d. Aunque algunos trabajos demuestran que dosis de 20 mg/día pueden ser efectivas para inhibir la cicloxigenasa plaquetaria y evitar el tromboxano que estaría en desequilibrio en esta patología. ARILPROPIONICOS El diclofenac en su forma normal y retardada es el AINE más prescrito en Argentina, y no parece mala elección dado su baja incidencia comparativa de efectos secundarios. El fentiazac y aceclofenac están menos estudiados y no aportan ventajas.La nabumetona es un profármaco que tras la absorción intestinal se transforma en un metabolito activo muy parecido al naproxeno (pero el radical ácido es acético, no propiónico, por ello se clasifica en este grupo y no en el del naproxeno). Aunque los estudios sean limitados, éstos apuntan a que es menos lesivo para la mucosa gástrica. Además permite una única dosis diaria. Diclofenac el mas usado por via oral de duración corta.También por via inyectable. Diclofenac Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs. Farmacocinética Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden enlentecer el proceso) luego de su administración por vía oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Su unión a las proteínas es del 99 % y su t½ plasmática es una de las más cortas, de 1,5 hs. A pesar de ello, la duración de acción en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el líquido sinovial. Su metabolismo es hepático siendo sulfo y glucuronoconjugado. Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el resto por bilis. Efectos adversos Además de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las transaminas séricas. Si bien en muy pocas ocasiones se ha acompañado de hepatopatía, se recomienda interrumpir el tratamiento. También, se recomienda la determinación periódica de las transaminasas, especialmente en los primeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos son reacciones alérgicas, edema por retención de líquido y efectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en la población pediátrica ni en las mujeres embarazadas o que amamantan.
El ibuprofeno es el prototipo de los derivados del ácido propiónico, se absorbe rápìdo por vía gastrointestinal, alcanzando picos máximos en 1-2 hs. El alimento afecta poco la biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a proteínas plasmáticas en un 99%, por lo que puede interaccionar con drogas que tienen alta afinidad por estas proteínas. Se metaboliza en el hígado, los metabolitos se excretan por orina (cerca del 1% de droga libre). Se administra cada 6-8 horas Usos clínicos: se utiliza en el manejo de la artritis reumatoidea, osteoartritis, dismenorrea primaria y síndromes dolorosos moderados. Los pacientes que no responden a ibuprofeno pueden responder a otros AINEs. Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual es de 1200 a 3200 mg/día, en dolor moderado 400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis máxima es de 3200 mg/día. Dosis pediátrica: 20 mg/kg/día en dosis divididas, no exceder los 500 mg/día en chicos con menos de 30 kg. En chicos con fiebre de 6 meses a 12 años es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a 38..5 ºC o 10 mg/kg si la temperatura es mayor. La dosis diaria máxima es de 40 mg/kg. El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantiómero responsable de la inhibición de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuiría a la acción farmacológica del ibuprofeno por su acción antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel hepático. En adultos se toman de 400 a 600 mgr. Cada 4 a 6 horas. Farmacocinética Luego de su administración por vía oral alcanza su pico plasmático en 2 hs. La unión a proteinas es del 99 %. Tiene metabolismo hepático, con la conversión de metabolitos hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t½ de eliminación es del orden de las 2 hs. La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminación del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis. Efectos adversos El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace más de 20 años y es considerado uno de los AINEs más seguros. Igualmente, sus efectos adversos más frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis. Otros efectos adveros son la ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia. Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan. Aplicaciones terapéuticas y dosis El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un sinnumero de patologías que cursan con inflamación, dolor y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posológicos diferenciados por edad y cuadro clínico. En general, en adultos y para el tratamiento del dolor y de patologías inflamatorias agudas o crónicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas. En niños, como antipirético, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por vía oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/día divididos en 3 a 4 tomas (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de 30 kg). Naproxeno La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos. La concentración plasmátipica máxima se alcanza en 3 hs. Su unión a proteinas plamáticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna. Se metaboliza a nivel hepático por desmetilación en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por vía renal. La t½ de eliminación es de 14 hs en adultos jóvenes y mayor en los ancianos. Sus principales efectos adversos, además de los gastrointestinales, se presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de menor intensidad. También puede producir somnolencia, sudación, fatiga, ototoxicidad y depresión. Otros efectos descriptos son: reacciones dermatológicas, insuficiencia renal, edema angioneurótico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. La dosis es de 500 a 1000 mg/día dividida en tres tomas. En niños, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/día por vía oral divididos en 2 tomas DERIVADOS PIRAZOLONICOS
La verdad un excelente analgésico por via oral (acordate es Novalgina®) Y sobre todo inyectable. Tuvo mala prensa en los 80 y 90 por unas poco frecuentes RAM Anemia aplasica. Dipirona Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por vía oral. Por vía parenteral la dosis única máxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En niños, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/día po, im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda el uso de asociaciones fijas con dipirona porque aumentaría el riesgo de toxicidad. Efectos adversos. Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafiláctico. La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico. Si bien la sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está demostrado. Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Estas características plantean serias dudas sobre el origen anafiláctico de este cuadro. Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha podido demostrar que interactúe con los anticoagulantes orales. Muy usado por via inyectable La dipirona por via intravenosa o intramuscular – Recordar que en dolor cólico : colico renal, hepático se asocian a espasmolíticos OXICANES Droga que tiene inhibición preferencial. De la COXII por lo cual tiene buena tolerancia en uso prolongado. Ejemplo artrosis y artritis. Los mas potentes Piroxicam hoy en desuso. Piroxicam
- Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patología osteoarticular crónica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como ventaja su t½ de eliminación particularmente larga, lo que permite la administración mediante una sola toma diaria. Además de la síntesis de PG, bloquea la acción de los neutrófilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del cartílago. Se administra por vía oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs.
- Se une en un 99 % a las proteínas plasmáticas. La principal vía de transformación metabólica incluye la hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulación enterohepática y se elimina en un 60 % por heces.
- Su t½ de eliminación es de 48 horas lo que hace prácticamente irreversible la inhibición de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t½ de eliminación ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo también alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmáticas y sinoviales (son iguales).
- El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t½ que alcanza las 70 horas aproximadamente. Ef.Adversos Sus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma diaria. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina Meloxicam Este AINEs, a diferencia de los anteriores es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocinética es similar a la del piroxicam con la excepción de la t½ de eliminación que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea. Es una buena droga para uso continuo
- Presenta pocos efectos adversos y se da cada 12 hs
2 - POSOLOGIA
En adultos:
- 650 - 1000 mg vía oral cada 4-6 horas, hasta una dosis máxima de 4 g/día. En niños:
- 10 - 15 mg/Kg cada 4-6 horas, hasta un máximo de 5 dosis/día o:
- Hasta 3 meses: 40 mg/dosis.
- 4 - 11 meses: 80 mg/dosis.
- 12 - 23 meses: 120 mg/dosis.
- 2 - 3 años: 160 mg/dosis. Ya que estamos con ep. de dengue- el paracetamol es toxico? La dosis terapéutica de paracetamol es de 10 a 15 mg/kg en niños y 250 a 1000 mg en adultos, siendo la dosis máxima recomendada 80 mg/kg en niños y 4 g en adultos por día. La dosis tóxica mínima es de 150 mg/kg para niños y 10 g para adultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatión entre otros factores. El paracetamol se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en plasma a las 2 horas de ingerido. La concentración plasmática terapéutica es de 10 a 20 μg/mL. La vida media del paracetamol es de 2 a 4 horas. Nomograma de Rumack-Matthew para determinar la el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en relación al nivel plasmático y el tiempo transcurrido desde la ingesta. En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hígado en un 90% y luego eliminado por vía urinaria. Del 10% restante, la mitad es excretada directamente por los riñones y la otra mitad es metabolizada por el citocromo P450. La subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo transforman al paracetamol en N- acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un metabolito intermedio altamente reactivo y electrofílico. Este compuesto es capaz de unirse covalentemente a macromoléculas del hepatocito, produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rápidamente con glutatión, formando cisteína y mercaptano, que no son tóxicos. Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vías se saturan y una proporción mayor del medicamento va a la vía del citocromo. Cuando las reservas de glutatión se depletan
en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo daño hepatocelular Nimesulida Fue una excelente droga que la sacaron del comercio por barata Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se relación con la inhibición preferencial de la síntesis de PG vía inhibición de COX-2. También bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho más notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberación de mediadores de la inflamación. También bloquean la actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida) Inh selectivos de COX-II = COXIBs Los coxib se unen selectivamente al sitio activo de la enzima ciclooxigenasa 2 con mucha más especificidad que por la ciclooxigenasa 1. Estos inhibidores cumplen sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos con una alta efectividad y con mejor perfil de seguridad que los AINE tradicionales. Desaparecen así complicaciones secundarias a la toma de AINE clásicos como la gastritis o las úlceras. Así mismo, los inhibidores de la COX-2 tienen menos impacto sobre la agregación plaquetaria, por ser esta mediada por la isoenzima COX-1. Como resultado, los coxib no ofrecen al paciente los efectos cardioprotectores de los AINE tradicionales, como la aspirina. A menudo, los pacientes toman una dosis baja de aspirina junto con su régimen de coxib para mantener el efecto cardioprotector. CELECOXIB 200-400 mg dia ETORICOXIB 60 - 120 mg dia PARECOXIB Qué aportan los inhibidores selectivos de la cox-2 en el tratamiento de las enfermedades reumáticas? ¿Su eficacia es semejante a los AINEs clásicos? ¿Su toxicidad —especialmente gastroduodenal— es inferior que la de los AINEs clásicos? Búsqueda de ECA con las siguientes características:*
- Celecoxib-rofecoxib vs AINEs clásicos (dosis suficientes).
- Pacientes reumáticos, preferiblemente de alto riesgo para toxicidad por AINEs.
- Medidas adecuadas de eficacia (WOMAC, ACR20).
- Seguridad: clínica (no endoscópica), preferiblemente complicaciones (POH).
- Preferiblemente muestra grande y multicéntricos. Eficacia cox- 2 Artrosis: Celecoxib vs naproxeno (3) y diclofenac (1). Rofecoxib vs ibuprofén (2), diclofenac (2) y nabumetona (1) ¿no publicado? Artritis reumatoide:
Por otro lado los AINES comunes como la aspirina, el diclofenaco, el ibuprofeno etc. interrumpen el proceso inflamatorio inhibiendo cox 2 , pero también inhiben por igual la COX 1 con lo que la toxicidad GI y Renal se incrementan de manera clínicamente significativa en humanos debido a la pérdida de funciones protectoras dependientes de dicha COX 1. Esta es una Razón por la cual los tratamientos antiinflamatorios mejor evaluados clínicamente son los inhibidores selectivos de la COX 2 ya que los eventos adversos cardiovasculares son por mucho de menos incidencia que los gastro intestinales y renales, siendo también más predecibles en la clínica de los profesionales de la salud. Ejemplos de AINE selectivos: rofecoxib, celecoxib, parecoxib, etoricoxib y valdecoxib. Algunos AINE inhibidores de la COX-2, como el rofecoxib y valdecoxib fueron retirados del mercado en algunos países debido a que se ha concluido que el riesgo al paciente es mayor que los beneficios otorgados por los medicamentos implicados, incluyendo elevados riesgos cardiovasculares. Perfil farmacológico de los AINEs
- Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol.
- Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs.
- Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno.
- Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco.
- Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam, Naproxeno y Sulindac.
- Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad): Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida, Ibuprofeno y Meloxicam.
Prevención de la gastroenteropatía por AINEs Prevención de la gastroenteropatía asociada al tratamiento con AINEs “clásicos” Cambios en dicha prevención acaecidos tras la aparición de los “coxibs” Factores de riesgo de gastroenteropatía por AINEs Factores de riesgo (II) ¿Tipo de AINE?: no está claro si se evalúan dosis equipotentes AAS a dosis bajas también aumenta el riesgo Relación entre H. pylori y lesión por AINEs
