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Tema 2: Estructura y función de los
genes.
Introducción.
La información genética es muy importante porque dirige el funcionamiento de la célula, determina la apariencia externa de un organismo y sirve de unión entre generaciones de todas las especies.
Hay muchísimos orgánulos en la célula que tienen relación con el material genético, por ejemplo las mitocondrias poseen DNA mitocondrial y todo este se hereda de la madre porque es la única que nos aporta una célula completa. Hay muchos orgánulos con material genético.
Nuestra información genética está codificada en una macromolécula: el DNA. Antes se creía que el material genético estaba en las proteínas debido a la diversidad de estas y a la sencillez del DNA.
El DNA en todos los organismos eucariotas está en forma de cromatina, no libre sino íntimamente unido a distintos tipos de proteínas, jugando un papel muy importante las histonas. La compactación del DNA en cromosomas es enorme pero también muy organizada porque a la hora de la división tiene que quedar la mitad del material genético en cada célula hija.
El cariotipo hace referencia a una “foto” de los cromosomas ordenados por tamaño, siendo el primero el más grande y los últimos los más pequeños. Ahora se ha descubierto que el 21 es menor que el 22 pero como
siempre se han ordenado de la misma manera, lo mantienen.
Nuestro cariotipo es 2n lo que quiere decir que tenemos dos cromosomas de cada tipo, tenemos dos copias de los 23 cromosomas, uno de nuestro padre y uno de nuestra madre. Los cromosomas que no son sexuales se llaman autosomas , y a aquellos que comparten número se llaman cromosomas homólogos. Los homólogos no son iguales ya que uno proviene de nuestra madre y otro de nuestro padre. Los genes están situados linealmente en los cromosomas y dentro de dos cromosomas homólogos ocupan la misma posición , están a la misma altura.
Las distintas formas de un gen se llaman alelo. El concepto de locus hace referencia a la localización de un gen y loci a varias localizaciones.
Un gen puede tener muchas formas distintas, es decir muchos alelos, no tienen por qué ser dos, pero nosotros como mucho podemos tener dos alelos distintos porque tenemos solo dos formas para cada gen, uno en cada cromosoma homólogo.
Todos los cromosomas tienen muchos nucleótidos, el cromosoma 1 tiene 250 millones y el 21 tiene 50 millones.
La técnica que se usa para estudiar los cromosomas humanos es la de de bandas G y para hacer un cariotipo tenemos que realizar una técnica de bandas G en metafase porque es en ese momento cuando los cromosomas se ven bien separados y en el ecuador.
Nosotros tenemos 46 hebras de DNA.
Estructura de DNA.
El DNA y el RNA son macromoléculas portadoras de información
El DNA tiene que tener las siguientes características.
El DNA es una molécula muy simple y estable tiene que ser capaz de almacenar información. Replicación : si no la hubiera, en las divisiones disminuiría el número de cromosomas. Expresar la información. Variación por mutación : porque esta no siempre es mala, y permite la evolución y la variabilidad genética para mejorar la adaptación al ambiente por ejemplo.
Estructura primaria: que hace referencia a la secuencia de bases. De esta depende toda la información genética. Estructura secundaria : que hace referencia a la doble hélice dextrógira que propusieron Watson y Crick. Estructura terciaria : que hace referencia a la compactación del DNA en forma de cromosomas con las proteínas necesarias.
Nuestro objetivo ya no es solo poder entender la estructura primaria del material genético, sino que tiene que ir más allá y debemos llegar a entender bien su estructura tridimensional.
La información genética está en la secuencia, cuando hablamos de un gen estamos haciendo referencia a la secuencia de nucleótidos. Con la secuencia podemos entender un gen.
GEN.
Estructura primaria: hace referencia a la secuencia de bases. Instrucciones: escritas en un alfabeto químico compuesto por 4 caracteres. Orden de las bases: en la secuencia, forma de almacenar la información. Establece la información. Secuenciación: las bases nitrogenadas que forman un gen puestas en el orden correcto una detrás de otra.
Para leer las secuencias: al final y al principio de los cromosomas tenemos los telómeros que son secuencias repetitivas no codificantes. Son necesarias porque en cada división mitótica se pierde un trocito del inicio y del final de los cromosomas y si no existieran los telómeros iríamos perdiendo los genes y con ello la información genética. Su función por tanto es proteger los extremos de los cromosomas.
Los genes , a su vez, tienen intrones y exones, los exones hacen referencia a la secuencia codificante y los intrones están en medio y no codifican proteínas. En la maduración de RNA se van eliminando los intrones.
El DNA se lee de tres en tres, en codones. Cada uno de los codones da lugar a un aminoácido. Si perdemos un solo nucleótido de una secuencia influiría
mucho porque cambia el marco de lectura y daría lugar a una proteína totalmente diferente. Si el cambio se produce al principio del gen el problema es mucho más grave porque cambiaría la proteína totalmente.
REPLICACIÓN DEL DNA:
En la replicación tenemos una tasa de 1 error entre 1 millón lo que equivale a 3000 errores en una sola replicación y es por ello que muchos organismos han desarrollado sistemas de corrección de errores. Si no eliminamos los errores y la célula los acumula terminará muriendo por apoptosis o en el caso de que este mecanismo falle provocará un tumor.
La replicación es el proceso catalizado por encimas más exacto que se conoce, porque si no es exacto la célula muere.
ETAPAS DE LA REPLICACIÓN:
Inicio de la replicación: comienza en puntos determinados del genoma: orígenes de replicación (OR) y es bidireccional. o Hay entre 20-25.000 orígenes de replicación. o Velocidad 0.5-5 kb/minuto. o Hay un patrón específico para cada cromosoma y para cada región. Hay genes que se replican tempranamente. Hay algunos que son más necesarios para la célula, los llamados constitutivos o housekeeping se expresan en todos los tejidos y son necesarios para que las células empiece a funcionar. Siempre se replican los primeros, se sigue un orden. Elongación. Terminación
PROYECTO GENOMA HUMANO:
Fue un proyecto de colaboración internacional para cartografiar y secuenciar más de 3200 millones de nucleótidos que componen el genoma nuclear humano.
Algunos datos de nuestro genoma:
o La información contenida en nuestro genoma llenaría una torre de libros de 61 m de alto. o Si leyéramos nuestro genoma a una velocidad de una base por segundo durante 24 h al día, tardaríamos en leerlo de manera completa un siglo.
DNA codificante como en el no codificante pero es mucho más abundante en este último. Quizás el único ejemplo de ADN repetitivo codificante que merece la pena reseñar es el correspondiente al ADN ribosomal , que se concentra en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) y está formado por tres genes que dan lugar a los tres ARN ribosomales de 5,8S, de 18S y de 28S. Los tres genes están juntos formando un bloque que mide unas 13 kilobases. Estos bloques se encuentran repetidos unas 50 veces, separados entre sí por un espaciador intergénico que mide unas 30 kilobases. En conjunto, el ADN ribosomal ocupa un tamaño de unas 2 Megabases. En el ADN no-codificante, tanto intragénico (es decir, intrones y otras regiones no- codificantes relacionadas con genes) como extragénico, podemos encontrar diversos tipos de elementos repetidos. En general, se trata de una secuencia de ADN que se repite en el genoma cientos o miles de veces.
GEN.
Definición.
En un principio se utilizaba la definición en la que se dice que el gen es el material genético que contiene la información necesaria para la síntesis de una proteína. Sin embargo recientemente se ha sabido que el DNA codifica para más cosas que no solo proteínas, por lo que la definición que se acepta ahora es la siguiente:
Es una secuencia de DNA única que contiene la información para la producción de un producto funcional, sea un polipéptido o una molécula de RNA funcional.
Los genes codifican para diferentes productos funcionales y todo esto está estrictamente regulado.
Intrones y exones.
El número de exones que hay en la especie humana es muy amplio, de media un gen tiene 6 o 7 exones pero también hay genes enormes con unos 60 70 exones. Lo típico de un gen humano son los exones, intrones y las regiones reguladoras. Sin embargo, los genes que codifican histonas no tienen intrones. Estos genes están muy conservados en la evolución, e incluso los genes que las codifican en distintas especies son prácticamente iguales. Este hecho tiene mucha importancia porque son las estructuras en las que empieza el empaquetamiento del DNA. Están tan conservados porque a pesar de que sí que se pueden producir mutaciones, si estas se producen la célula muere y los cambios no se pueden transmitir.
Distribución de los genes en los cromosomas.
Hay más genes en las bandas claras de los cromosomas porque los genes, sobre todo los constitutivos, tienen que estar expuestos para poder ser transcritos. El cromosoma que más genes tiene es el 1 mientras que el que menos tiene es el Y. Uno de los cromosomas muy ricos en genes es el 19 a pesar de su pequeño tamaño, es por ello que no podemos encontrar una trisomía de este cromosoma porque no sería viable. La que si se da mucho es la del cromosoma 21 porque es el más pequeño y contiene por tanto pocos genes, si es viable Síndrome de Down.
Secuencia de DNA.
Por convención la secuencia siempre se anota en la dirección 5’-3’ de una de las hebras.
A la hebra molde se le llama hebra sin sentido y a la hebra que no se copia se le llama con sentido porque va a ser igual que la hebra que se está formando. Con esta dirección nos estamos refiriendo a la del mRNA que se está formado es decir, a la de la hebra con sentido.
La hebra molde puede ser cualquiera de las dos del DNA, por eso es una forma muy importante de hablar, siempre en dirección 5’ 3’ de la hebra con sentido que no es la molde.
Cuando hablemos del extremo 5’ de un gen hacemos referencia a las secuencias situadas en el extremo 5’ de la hebra con sentido. Las secuencias en dirección 5’ se llaman upstream y son secuencias que flanquean el gen en la región 5’ de la hebra con sentido. Las secuencias en dirección 3’ serían las denominadas downstream o aguas abajo y nos referimos también a la hebra con sentido.
Producto final de un gen.
El producto final de un gen puede ser una proteína o un RNA. Hay RNA que se encarga de la producción de proteínas como el RNA mensajero que no es un producto final sino que dará lugar a proteínas como producto final.
Los otros productos finales que puede dar un gen son el RNA ribosomal y el RNA transferente.
El RNA transferente y el ribosomal son muy estables, y sin embargo el mRNA es muy inestable y tiene una
DNA EXTRAGÉNICO.
Es la mayoría del genoma y lo más importantes son los moderada o altamente repetitivos
porque representan el 70%.
Hay dos tipos de este DNA que son los:
Dispersos: significa que ese elemento que está repetido está disperso por todo el genoma. La misma unidad repetitiva está dispersa por todo el genoma.
o Largos. Se llaman así porque tienen unas 6 kb. Dentro de estos hay una familia que es muy importante que se llama L1 y en el genoma humano hay unos 100.000 elementos L que tiene cada uno unos 6400 pb. LINE. o Cortos. Que son aquellos que tienen menos de 500 pb. Una familia importante de estos es la familia Alu es la más importante en humanos es una secuencia no tan grande, de unos 200-300 pb y está flanqueada en cada extremo por secuencias repetidas de 7 a 20 pb. Son unos 500.000 dispersos por el genoma humano. Se llaman Alu porque hay una secuencia para la endonucleasa de restricción que son enzimas muy importantes que usan las bacterias para luchar contra los fagos. No las tenemos nosotros. Pero tienen una característica muy importante que nos sirven para estudiar el DNA ya que cortan el DNA en secuencias palindrómicas y son muy específicas cada una para una secuencia única. Se llama Alu porque corta esta encima de restricción en él. Las secuencias repetidas flanqueadas son importantes porque es lo que va a permitir la característica de que son transponibles, son elementos que se pueden mover por el genoma. Muchas de las delecciones y mutaciones que se ven en cáncer están en secuencias Alu porque es más fácil que ocurran en estas. Los elementos genéticos transponibles como ya hemos dicho son grupos de unidades genéticas que pueden moverse por el genoma. Si la secuencia
transponible se inserta dentro de un gen darán lugar a variaciones fenotípicas, darán lugar a enfermedades. Hubo un caso clínico de un niño con hemofilia por inserción de un LINE. Tándem: repetición en tándem quiere decir que está localizado en una región de un cromosoma y está repetido seguido.
Los elementos transponibles han tenido mucha importancia en la evolución.
Los L1 son también retrotransposones, (son los únicos de los que se sabe un poco como se mueven en el genoma) se llaman así porque funcionan como los retrovirus. Son secuencias de DNA que no se suelen transcribir, están regulados sobre todo por fenómenos epigenéticos para que no se transcriban. Pero a veces si se transcriben y dan lugar a RNA pero también parte de la secuencia del L1 da lugar a una enzima retrotranscriptasa. Esta hace que del RNA se forme el cDNA (complementario), este ya no tiene intrones y es muy estable. Este cDNA es el que luego se integra en un nuevo sitio.
Dentro de los elementos en tándem vamos a ver:
DNA satélite. El ADN satélite está formado por la repetición de una secuencia de ADN (altamente repetitiva) miles de veces en tandem, es decir unas copias pegadas a otras. Un tipo de ADN satélite muy importante es el ADN alfoide ó Satélite alfa , en el que la secuencia repetida tiene un tamaño de 171 nucleótidos, y que forma parte del ADN de los centrómeros de los cromosomas humanos. No es un marcador. o Secuencias repetitivas de DNA situadas en bloques desde mil a 1 millón de repeticiones. o Es heterocromatina y están localizados en regiones centroméricas. o Son repeticiones y la unidad de repetición es de 171 pb. (bloques de 3 millones de pb) o No se transcriben. Esto hace que podamos identificar los centrómeros y son específicos de la especie humana.
Esto hace que podamos identificar los centrómeros y también con estas secuencias podemos diferenciar los centrómeros del resto de cromosomas.
DNA minisatélite: son repeticiones en tándem de número variable. El ADN de tipo Minisatélite está formado por secuencias de 6 - 25 nucleótidos que se repiten en tándem hasta dar un tamaño total entre 100 nucleótidos y 20 kb. Un ejemplo de ADN Minisatélite es la repetición que forma los telómeros de los cromosomas humanos, en los que el hexanucleótido (TTAGGG) se repite miles de veces en tándem dando lugar a bloques de 5 - 20 kb de tamaño. DNA microsatélite. Estos dos últimos, sobre todo el microsatélite se utilizan como marcadores genéticos. También son repeticiones en tándem de número variable.
Caso 1: Queremos saber si el hijo número cuatro es hijo de sus padres 1 y 2. Vemos que el padre tiene en el cromosoma 6 (en este caso) dos microsatélites (uno en cada cromosoma) uno de 16 pb y otro de 14 pb. La madre tiene uno de 7 pb y otro de 5 pb. La hermana vemos que sí que es hija de ambos porque sus microsatélites coinciden con los de sus padres, ya que se hereda un cromosoma de cada uno, y por tanto el hijo que está en el mismo caso también es hijo de ambos.
Caso 2: En este caso vemos que el individuo número cuatro no presenta el mismo microsatélite que su padre y sí que coincide uno con el de su madre, por lo que según esta prueba sí que es hijo de su madre pero no de su padre. Para poder afirmarlo tendríamos que hacer muchas más pruebas con muchos más
microsatélites, porque puede que se haya producido una mutación en la replicación que dé lugar a esta diferencia.
La variación que hay en el genoma humano son los SNP. Los LINE y los SINE también producen variabilidad pero no afectan al genotipo de las personas.
Los que tienen importancia funcional son los SNP, pero también puede haber delecciones e inserciones que son variables en los individuos y que sí que afectan al genotipo. Los SNP son variaciones en un nucleótido y hay 10.000.000 de variaciones. Al igual que con los microsatélites, como tenemos dos cromosomas de cada, en cada uno podemos tener un SNP diferente.
Por lo tanto, a pesar de que el genoma humano ha rebelado que todos los seres humanos somos idénticos en un 99%, existe variación gracias a:
Los SNP. Estos son muy importantes en la mayor o menor predisposición a ciertas enfermedades así como la respuesta a diferentes fármacos. Las inserciones o delecciones de algunos nucleótidos. La inserción o delección de miles de nucleótidos que dan lugar a variaciones estructurales. La duplicación o multiplicación de segmentos de DNA de más de 1000 nucleótidos que se llama copy- number
variation.
Genoma humano.
El genoma humano se divide en mitocondrial y nuclear.
Las características principales del genoma mitocondrial es que la herencia es exclusivamente materna y el número de mitocondrias es variable (al azar) en la célula (ya que en la mitosis el reparto de estas no es equitativo). Esto es importante a la hora de comprender enfermedades que tengan su origen en el genoma mitocondrial.
El término de heteroplasmia hace referencia a que las células no tendrán la mutación en el ADN en todas las
