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Rev. Cienc. Salud. 10 (1): 59-71 / 59
Artículo de revisión
Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en
la salud y en la evolución humana
Epigenetics: definition, molecular bases and implications in human health and evolution
Epigenética: definição, bases moleculares e implicações na saúde e na evolução humana
Reggie García Robles, PhD 1 , Paola Andrea Ayala Ramírez, Bac 2 ,
Sandra Paola Perdomo Velásquez B. Sc, PhD, Post Doc 1
Recibido: julio 15 de 2011 • Aprobado: febrero 17 de 2012
Para citar este artículo: García R, Ayala PA, Perdomo SP. Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana. Rev. Cienc. Salud 2012; 10 (1):59-71.
Resumen
La Epigenética se refiere a los cambios heredables en el ADN e histonas que no implican altera- ciones en la secuencia de nucleótidos y modifican la estructura y condensación de la cromatina, por lo que afectan la expresión génica y el fenotipo. Las modificaciones epigenéticas son metila- ción del ADN y modificaciones de histonas. Objetivo : hacer una revisión de la literatura sobre el concepto de epigenética y su impacto en la salud. Materiales y métodos : se realizó una revisión de la bibliografía sobre el concepto de epigenética, sus bases biológicas, el impacto sobre la salud y la enfermedad y su relación con la evolución. Resultados : los mecanismos epigenéticos han cobrado cada vez más importancia debido a la creciente asociación con enfermedades complejas y comunes, así como por su impacto en la salud de generaciones futuras y en la evolución hu- mana. Conclusiones : la Epigenética tiene un claro impacto en la salud del individuo, en la de su descendencia y en la evolución de la especie humana.
Palabras clave: procesos epigenéticos, metilación del ADN, histonas, evolución biológica.
Abstract
Epigenetics refers to inheritable changes in DNA and histones that do not involve changes in the sequence of nucleotides and that modifies structure and chromatin condensation, thus affecting gene expression and phenotype. Epigenetic modifications are DNA methylation and histone modifications. Objective : A review of the literature on the concept of Epigenetics and its impact
(^1) Instituto de Nutrición, Genética y Metabolismo, Universidad El Bosque, Bogotá. (^2) Instituto de Genética Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá.
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on health. Materials and methods : A review of the literature was performed on the concept of epigenetics, its biological basis, the impact on health and disease and its relation to evolution. Results : Epigenetic mechanisms have become increasingly important because of the growing association with common complex diseases as well as its impact on health of future generations and in human evolution. Conclusions : Epigenetics has a clear impact on the health of individuals in their offspring and with the evolution of the human species
Keywords: epigenetic processes, DNA methylation, histone, biological evolution.
Resumo
A Epigenética refere-se às mudanças hereditárias no ADN e histonas que não implicam alterações nas sequencia de nucleotídeos e modificam a estrutura e condensação da cromatina, pelo que afe- tam a expressão gênica e o fenótipo. As modificações epigenéticas são metilação do ADN e modifi- cações de histonas. Objetivo : fazer uma revisão da literatura sobre o conceito de epigenética e seu impacto na saúde. Materiais e métodos : realizou-se uma revisão da bibliografia sobre o conceito de epigenética, suas bases biológicas, o impacto sobre a saúde e a doença e sua relação com a evo- lução. Resultados : os mecanismos epigenéticos têm adquirido cada vez mais importância devido à crescente associação com doenças complexas e comunes, assim como por seu impacto na saúde de gerações futuras e na evolução humana. Conclusões : a Epigenética tem um impacto evidente na saúde do individuo, na sua descendência e na evolução da espécie humana.
Palavras chave: processos epigenéticos, metilação do ADN, histonas, evolução biológica.
Introducción
Concepto El término Epigenética fue acuñado en la dé- cada del cincuenta para describir el mecanismo por el cual los organismos multicelulares desa- rrollan múltiples tejidos diferentes a partir de un único genoma. En la actualidad reconocemos que este proceso se logra mediante marcas mo- leculares detectables; dichas marcas generan modificaciones que afectan la actividad trans- cripcional de los genes y una vez establecidas son relativamente estables en las siguientes generaciones (1). El uso actual del término consiste en indicar cambios heredables en la estructura y organización del ADN que no involucran cambios en la secuencia y que mo- dulan la expresión génica. Estos cambios en la
expresión génica implican, entonces, cambios heredables en el fenotipo (1-3). Los mecanis- mos tradicionales de regulación epigenética incluyen metilación del ADN y modificacio- nes de histonas, entendiendo a estas proteínas como las encargadas de empaquetar el ADN y considerando que los dos tipos de mecanismos participan en la modulación de los complejos remodeladores de la cromatina (1-2). En esta revisión abordaremos los mecanismos tradi- cionales de la regulación epigenética descritos anteriormente (2).
Bases biológicas Las modificaciones de la cromatina en mamí- feros ocurren en dos ámbitos distintos: meti- lación del ADN y modificaciones de histonas. En eucariotas el ADN es empaquetado como
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Los mecanismos por los cuales las modifi- caciones epigenéticas son mantenidas y pro- pagadas en las divisiones celulares sucesivas no han sido bien dilucidados; sin embargo, es claro que en los mamíferos complejos dichos mecanismos parecen ser dinámicos y rever- sibles mediante eventos coordinados en su desarrollo y pueden sufrir cambios específicos durante varios procesos celulares importantes, como progresión del ciclo celular y diferencia- ción (3-4). La metilación del ADN ocurre por modificación covalente del quinto carbono (C5) en la citosina y la mayoría se presenta en di- nucleótidos CpG en el genoma (Figura 1). Los dinucleótidos CpG parecen estar distribuidos heterogéneamente en el genoma humano, pero están concentrados en sitios llamados islas CpG (7), que son regiones de ADN genómico con una frecuencia elevada de dinucleótidos CpG. Típicamente una isla CpG tiene al menos 200pb con más de 50% de contenido de guaninas y citosinas y una razón observada/esperada de CG mayor de 60%. Estas regiones se solapan con regiones promotoras en 50-60% de los ge- nes en humanos. Se ha estimado que la 5-metil citosina es aproximadamente 1% del total de bases nitrogenadas del ADN y representa de 70 a 80% del total de dinucleótidos CpG en el ge- noma (8). Se han descrito familias de enzimas que pueden metilar el ADN; estas enzimas son denominadas DNA metiltransferasas (DNMT) y varias de ellas han sido identificadas y clasi- ficadas en dos grupos según la preferencia por un sustrato y la función resultante. DNMT3A y DNMT3B son metiltransferasas de novo, responsables de establecer el patrón de meti- lación de citosinas en el ADN no metilado y es posible que también tengan actividad deme- tilasa de ADN (9-10). La metilación global de novo ocurre durante la embriogénesis, cuando las marcas de metilación del ADN son resta- blecidas después de la demetilación genómica
para la reprogramación epigenética. Una vez establecida, los patrones de metilación del ADN deberán ser mantenidos de forma estable por medio de las divisiones celulares. Esta función de mantenimiento es lograda por la DNMT debido a su preferencia por ADN hemimetila- do y su asociación estable con el ADN recién replicado, de tal manera que copia los patrones de metilación de las hebras parentales en las he- bras recién sintetizadas durante la replicación del ADN (4, 11). Recientemente se identificó un mecanismo autoinhibitorio en el que los dinu- cleótidos CpG no metilados no interactúan con el sitio activo de la DNMT1 para garantizar que solo los dinucleótidos CpG hemimetilados sean metilados (12). La metilación de las citosinas en los mamíferos es un proceso bien conser- vado en las divisiones celulares y la falla para mantener la información epigenética correcta conlleva consecuencias graves para la célula, como expresión génica anormal y apoptosis, mecanismos asociados con cáncer (4, 11, 13). En general se considera que el patrón de metilación del genoma en células somáticas di- ferenciadas es estable y heredable; pese a esto, se ha documentado reprogramación de los patrones de metilación durante los estadios del desarrollo en células germinales y embriones en etapa de preimplantación (14). Las células germinales primordiales sufren una demetilación genómica, mientras las células germinales maduras están hipermetiladas en comparación con las células somáticas (15-16). Se ha estimado que entre 6 y 8% de islas CpG están metiladas en el ADN genómico del cerebro, de la sangre, del músculo y del bazo (17), observando además metilación de islas CpG tejido específica para genes impor- tantes en el desarrollo, lo que sugiere un meca- nismo programado de metilación del ADN (4). Aunque la mayoría de CpG en el genoma está metilada, los dinucleótidos CpG ubicados en islas CpG cerca a promotores están típicamente
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no metilados durante el desarrollo y en tejidos normales. Sin embargo, un grupo de islas CpG en regiones promotoras está metilado de manera tejido específica durante el desarrollo, además de las islas CpG metiladas en procesos de inac- tivación del cromosoma X e impronta genética en tejidos normales (4). Se ha descrito el evento de propagación de la metilación del ADN que inicia poco después de la fertilización posterior a la demetilación genómica. La remetilación de la mayoría de los genes ocurre después del es- tadio de blastocisto y continúa más lentamente durante el resto del desarrollo embrionario y fetal (18). Este fenómeno de dispersión no ha sido completamente comprendido, pero se cree que existe una interacción entre la modificación de las histonas y metilación del ADN. Tal parece que la metilación del ADN o las modificaciones de histonas podrían atraer complejos represivos y generar una conformación de la cromatina que impide la actividad transcripcional (4). Esta alte- ración en la estructura de la cromatina influye a su vez en la cromatina cercana y la hace más sensible a la difusión de la metilación. Existe evidencia sobre los elementos dispersos en el genoma que actuando en CIS podrían com- portarse como señales de metilación o limitar la metilación durante la extensión de la misma (19). También se ha descrito sobrerrepresenta- ción de sitios de unión a elementos con dedos de zinc en los límites de islas CpG resistentes a la metilación, lo que sugiere que estos sitios podrían reforzar la unión del factor de transcrip- ción promoviendo la actividad transcripcional e igualmente bloquear la extensión de la meti- lación. Es probable que un equilibrio dinámico entre la extensión de la metilación y su suspen- sión sea responsable de establecer y mantener la estabilidad de los patrones de metilación del ADN en células somáticas (4). A la par con la metilación del ADN, la ace- tilación y la metilación de histonas son las
marcas epigenéticas mejor caracterizadas. La metilación de diferentes residuos de lisinas y argininas en las histonas puede dirigir a con- densación de la cromatina y silenciamiento génico o a descondesación de la cromatina y ac- tividad transcripcional; estos procesos son regu- lados por las enzimas histona metiltransferasas (HMT) e histona demetilasas (HDM) (3-4). La eucromatina es caracterizada por un alto nivel de acetilación de histonas, proceso mediado por las histonas acetiltransferasas (HAT). De manera contraria, las histonas deacetilasas (HDAC) son capaces de remover esta marca epigenética y generar represión transcripcional. Tal parece que los procesos de metilación y acetilación de histonas se refuerzan y se regulan el uno al otro (3). Las modificaciones en las histonas afectan la estructura de la cromatina mediante la relación entre diferentes modificaciones en histonas y entre estas y las modificaciones en el ADN. Las modificaciones epigenéticas, como acetilación, fosforilación, metilación, ubiqui- tinación y ADP ribosilación de los altamente conservados núcleos de las histonas, influyen en el potencial de expresión genética del ADN al modificar la accesibilidad que tiene la ma- quinaria transcripcional a este (3-4). Entre los diferentes tipos de modificaciones de histonas, la metilación de residuos específicos de lisina en los extremos aminoterminales de las his- tonas son fundamentales para la formación de dominios funcionales de cromatina, como eucromatina y heterocromatina facultativa y constitutiva (3). La acetilación-deacetilación de lisinas se correlaciona con accesibilidad de la cromatina y transcripción, mientras que el efecto de la metilación de lisinas depende del número de grupos metilo y posición de los residuos de lisina (4). Las modificaciones epi- genéticas específicas no están aleatoriamente distribuidas en el núcleo interfásico, por lo que es probable que las modificaciones de las
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la demetilación (hipometilación) de islas CpG normalmente metiladas puede dirigir a la ac- tivación transcripcional de genes en momento o tejido inadecuado (4, 13). Estudios epidemiológicos extensos han pro- puesto que la enfermedad del adulto está re- lacionada con condiciones medioambientales adversas durante el desarrollo temprano; así, la malnutrición materna durante el embarazo se ha relacionado con restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), es decir, el feto no logra su potencial de crecimiento y su peso estima- do por ecografía está por debajo del percentil diez para la edad gestacional (25-27). Estudios epidemiológicos han vinculado al RCIU con enfermedades del adulto, denominándose hi- pótesis Barker debido al autor que la postuló (28) (Figura 2). Barker y otros autores encon- traron que individuos nacidos en Herfordshire (Inglaterra) durante el difícil período de 1911 a 1930, que tuvieron bajo peso al nacer y al año de edad, tuvieron un riesgo aumentado de muerte por enfermedad cardiovascular y acci- dente cerebrovascular (25). De manera similar, estudios epidemiológicos en individuos conce- bidos o nacidos durante la hambruna de 1944 a 1945 en Holanda revelaron que la malnutrición materna estaba asociada con reducción en el peso al nacer y con aumento en la incidencia de obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y enfermedad arterial coronaria en la adultez. Se presume que en este fenómeno la malnutri- ción materna llevaría a malnutrición fetal y esta última generaría una programación fetal , o sea que el feto se prepara para adaptarse a un medio donde hay carencias nutricionales conduciendo a un fenotipo ahorrador que pos- teriormente se ve expuesto a una alta ingesta de alimentos, alto consumo de grasa y poco gasto de energía, lo que finalmente conduce a desórdenes metabólicos y enfermedades del adulto como obesidad, diabetes mellitus tipo
II, hipertensión arterial, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular (25). Aunque los mecanismos propuestos parecían no ser claros, se proponían alteraciones epigenéticas como elemento clave; sin embargo, faltaban datos experimentales que soportaran esta afirmación. No fue sino hasta 2008 que Heijmans y otros autores reportaron los resultados de su inves- tigación de individuos holandeses expuestos a hambruna durante su desarrollo embrionario en la Segunda Guerra Mundial; estos investi- gadores encontraron cambios en la metilación del gen IGF2 entre individuos expuestos y no expuestos y de esta manera lograron docu- mentar experimentalmente la relación entre hipótesis Barker y modificaciones epigenéticas (26). Adicionalmente se ha estudiado el papel de las alteraciones en los patrones de metilación en los cardiomiocitos como posible mediador de cambios en la función cardíaca y la expre- sión génica que podrían estar involucrados en el desarrollo de cardiopatías congénitas (29). Las modificaciones epigenéticas durante el desarrollo pueden estar influenciadas por fac- tores ambientales como la dieta, especialmente por la ingesta de alimentos ricos en donadores de grupos metilo. La herencia epigenética in- ducida por la dieta parece ser una idea viable, ya que se ha reportado que dietas con ingesta anormal de metionina pueden generar cam- bios epigenéticos que se transmiten a la si- guiente generación. Diferentes componentes de la dieta proporcionan grupos metilo, por ejemplo el folato, necesarios para la síntesis de S-adenosilmetionina, donador de los grupos metilo, necesarios para la metilación del ADN. Por tanto, es posible que factores ambientales que alteran dicha síntesis puedan alterar los patrones de metilación del genoma e influen- ciar el fenotipo en la edad adulta (27). Así, las alteraciones epigenéticas podrían ser debidas a la dieta parental, al ambiente intrauterino, a la
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Figura 2. Hipótesis Barker
Déficit nutricional materno
Insuficiencia placentaria
Desnutrición fetal
Cambios en el metabolismo hepático
Hiperlipidemia Hipertensión
Medio ambiente
Programación fetal
Patologías en el adulto Resistencia a la Obesidad insulina
SÍNDROME METABÓLICO
Cambios en el páncreas y músculo
Cambios en el eje hipotálamo/ hipófisis
Cambios estructurales en corazón, vasos y rinón
Las condiciones del ambiente intrauterino dirigen a una programación fetal, que ante condiciones medioambientales específicas originaría enfermedades del adulto
alimentación materna durante el embarazo, a la alimentación perinatal y posnatal. Durante el desarrollo embrionario hay genes que deben ser improntados de acuerdo con el origen pa- rental, es decir, metilados y silenciados trans- cripcionalmente. Se denomina impronta a la expresión diferencial de alelos dependiendo de su procedencia parental y el fenómeno ocu- rre debido a que la metilación en los gametos masculinos y femeninos está específicamente determinada (27). Los organismos diploides portan dos copias de los genes autosómicos, uno de cada padre. En la mayoría de los casos, los alelos de ambos padres tienen el mismo potencial para ser expresados en las células. No obstante, una parte de los genes de herencia au- tosómica están sujetos a impronta genómica y la expresión se limita a uno de los dos alelos de los padres dependiendo del origen de los genes (30). La impronta genómica es un mecanismo conservado en los mamíferos placentarios; se ha demostrado que la falla en el establecimien-
to de estas modificaciones causa defectos en el crecimiento embrionario y neonatal y puede asociarse con trastornos neurológicos (31). En los genes con impronta genética uno de los dos alelos está silenciado, mientras el otro es trans- cripcionalmente activo. En humanos se han reportado aproximadamente ochenta genes controlados de esta forma y muchos de ellos cumplen un papel importante en el desarrollo y el comportamiento. Hay evidencias que su- gieren que los genes con impronta podrían ser elementos clave para la transmisión de efectos transgeneracionales, en respuesta a cambios rápidos en la alimentación y en el estilo de vida (27). Un ejemplo de cómo la alimentación de los antecesores puede afectar su descendencia por posibles modificaciones epigenéticas es el caso de un abuelo sobrealimentado antes de su pu- bertad que genera un riesgo cuatro veces mayor a sus nietos de padecer diabetes mellitus tipo II, lo que indica que las condiciones nutricionales de los abuelos pueden tener consecuencias en
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En 1809 nació Charles Robert Darwin, pero en ese mismo año ocurrió otro evento impor- tante que fue olvidado por mucho tiempo: la publicación del trabajo Philosophie zoologi- que ou exposition des considérations relatives à l’histoire naturelle des animaux , de Jean- Baptiste Pierre Antoine de Monet, Chevalier de la Marck (Lamarck). A pesar de que este trabajo es la primera teoría evolutiva publicada formalmente, ha sido poco valorada hasta hoy, debido en gran parte a la burla que recibió de Georges Cuvier, notable colega de Lamarck. Casi toda la literatura de entonces mostraba una visión despectiva de Lamarck, refiriéndose a la suposición de cómo las jirafas adquirieron su largo cuello tratando de alcanzar las ramas más altas. Sus teorías pueden ser resumidas en que los organismos llegan a ser más complejos por una causa primaria de manera gradual y progresiva bajo influencia de las condiciones externas. Lamarck afirmaba que:
El medio ambiente ejerce una gran influen- cia sobre las actividades de los animales y como resultado de esta influencia, el uso o desuso incrementado y sostenido de cual- quier órgano son causas de modificación de la organización y forma de los animales (38).
Este razonamiento lo llevó a postular la idea de herencia de caracteres adquiridos o herencia suave: “La ley de la naturaleza por la cual nue- vos individuos reciben los caracteres adquiridos en la organización durante la vida de sus padres es tan cierto, tan sorprendente”. Es probable, entonces, que la naturaleza en- cuentre la manera de transmitir la experiencia medioambiental o estrés ancestral en beneficio de la descendencia que entra en juego. En rea- lidad, Darwin aceptó la teoría de Lamarck (38) y asoció la causa de variación con cambios en el medio ambiente, declarando: “variaciones
de todas las clases y grados son directamente o indirectamente causados por las condiciones de vida a las que cada individuo ha sido expuesto y más especialmente sus ancestros” (39). El impacto de la Epigenética y sus meca- nismos de herencia en las teorías evolutivas y en la filosofía de la Biología es cada vez más profundo (21). La incorporación de la herencia epigenética a las teorías evolutivas extiende la visión del concepto de evolución y dirige las nociones de herencia y evolución a incorporar en el desarrollo (40). La definición de evolución ofrecida por Dobzhansky como “un cambio en la composición genética de las poblaciones” se queda corta al no incorporar todos los orígenes de las variaciones hereditarias (21). Jablonka y Lamb sugieren que la evolución sea redefi- nida como “conjunto de procesos que dirigen a cambios en la naturaleza y frecuencia de características heredables en una población”, y herencia como “procesos de reconstrucción del desarrollo que vinculan ancestros y des- cendientes y conducen a similitud entre ellos” (41-43). Estas nuevas redefiniciones permiten posibilidades evolutivas que son negadas por la teoría sintética moderna de la evolución, la cual declara que las variaciones no son dirigidas, son del tipo genéticas (cambios en la secuencia de nucleótidos) y además los eventos saltacio- nales no contribuyen significativamente en el proceso. Los retos que plantea la Epigenética a estos conceptos han permitido la aparición de una nueva teoría extendida de la evolución que incorpora elementos del darwinismo, del lamarckismo, de la saltación, de la transmisión horizontal y de la teoría de selección somática, de la Epigenética y del desarrollo del individuo para remplazar la insuficiente teoría sintética moderna de la evolución (21, 39). La herencia suave brinda intrigantes impli- caciones a la salud pública, ya que el hecho de que el comportamiento de un individuo pueda
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afectar la salud de las siguientes generaciones es raramente considerado y tendría un gran impacto en la salud de los individuos, en sus familias, en las poblaciones y en la evolución de la especie (38).
Discusión Aunque hablar de Epigenética no es fácil, sí es un tema apasionante y cada vez más importan- te porque parece llenar los vacíos en las teorías evolutivas, de desarrollo embrionario y de la fisiopatología de la enfermedad humana. Cada vez hay más evidencia del importante papel de la Epigenética en condiciones médicas comunes, cuyo punto llamativo para la Medicina moderna es la posibilidad de intervenir ya que los cambios epigenéticos son reversibles. La investigación al respecto probablemente se dirija a revelar las condiciones que resultan de cambios epige- néticos y si es posible intervenir en el proceso para prevenir o curar la enfermedad (38). Se deben realizar esfuerzos en la investigación de los mecanismos epigenéticos, ya que medidas de salud pública podrían prevenir o intervenir en diversas enfermedades en la susceptibilidad conferida por cambios epigenéticos (38). Igual- mente, conocer la influencia de la Epigenética en la reprogramación genómica durante el desarro- llo embrionario probablemente se vea reflejado en mejores aproximaciones terapéuticas en la Medicina Regenerativa. Además, reguladores de la actividad de las enzimas que participan en las modificaciones epigenéticas en el ADN e histonas se convierten en posibles blancos
terapéuticos para patologías como el cáncer (3). Cabe resaltar que mientras es claro que algunas enfermedades esporádicas en humanos están asociadas con cambios epigenéticos, no es tan claro el efecto que puedan tener en las siguien- tes generaciones, pero sí es preocupante (1). Por esta razón se hacen más esfuerzos encaminados a mejorar el estado nutricional materno y fe- tal, no solamente para mejorar el desenlace del embarazo, sino para intervenir tempranamente en la salud de los individuos (25). Heijmans y otros autores proponen que el estudio de condi- ciones modernas como sobrenutrición y el uso de tecnologías de reproducción asistida podrían arrojar resultados similares a los encontrados a la exposición a hambruna (26).
Conclusiones La Epigenética tiene un claro impacto en la salud del individuo, en la de su descendencia y en la evolución de la especie humana; esto hace que sea más importante conocer los mecanis- mos implicados y la investigación de su papel en condiciones patológicas. Es probable que en los próximos años se intensifiquen los estudios para traducir el código de histonas y descubrir su participación en procesos fisiológicos y pa- tológicos (3). Finalmente, la Epigenética cambia nuestra perspectiva de la interacción de nuestro bagaje genético con el medioambiente y espe- cialmente con condiciones nutricionales, ya que seríamos capaces de responder y adaptarnos a tales condiciones, además de transmitir esta información a nuestros hijos.
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