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TEMA 31
FÁRMACOS DIURÉTICOS
y
ANTIDIURETICOS
FUNCIONES DEL RIÑÓN
- Excreción de productos de desecho: urea, ácido
úrico, creatinina...
- Regulación del contenido de NaCl y electrolitos y
volumen de líquido extracelular (homeostasis)
- Intervención en el equilibrio ácido-base
- Proceso implicados en la excreción renal:filtración
glomerular; secreción tubular; reabsorción tubular.
- Excreción= tasa de filtración glomerular más tasa
de secreción menos la tasa de reabsorción
FUNCION RENAL
EXCRECIÓN RENAL: tasa de filtración glomerular+ tasa de secreción tubular- tasa de reabsorción tubular FILTRADO GLOMERULAR: 20% del flujo plasmático que llega al glomérulo: 120-130 ml/min. (180L/día). El liquido filtrado es el plasma desprovistos de sus proteínas FUNCIÓN ENDOCRINA: secreta y produce: renina, protaglandinas, cininas y eritropoyetina FUNCIÓN METABÓLICA: activación del calcitriol o vit D3; actividad enzimática: acetiltransferasa, glutatión transferasa, peptidasas tubulares, cit P- INDICADOR DE LA FUNCIÓN RENAL: creatinina sérica: se excreta por filtración glomerular: TASA DE FILTRACION GLOMERULAR: volumen de plasma filtrado (ml) por el glomérulo por unidad de tiempo (min)
valor de aclaramiento de creatinina renal en sujetos normales adultos CL (^) r: 120 ml/min
FUNCIÓN RENAL EN LA ENFERMEDAD
Muchas enfermedades cursan con un ↑en la reabsorción de NaCl, retención de agua, ↑ del volumen sanguíneoy expansión del líquido extravascular
EDEMA EN LOS TEJIDOS
- Insuficiencia cardíaca congestiva: el corazón insuficiente obliga al riñón a responder para mantener el GC. Retienen mas NaCl y agua y ↑el vol sanguíneo y la sangre que retorna al corazón. Éste no puede ↑su gasto y el mayor volumen en los vasos produce edema.
- Ascitis hepática: aumento del líquido en la cavidad abdominal, complicación de la cirrosis hepática:
- por incremento de la presión sanguínea portal cuyo flujo está obstruido
- por hiperaldoteronismo secundario (↓la capacidad del hígado de inactivar la aldosteron
- Síndrome nefrótico: Las proteínas pasan al filtrado glomerular. En el plasma se reduce la presión osmótica y causa edema agravado por la estimulcion de la aldosterona
- Edema premenstrual: el exceso de estrógenos favorece el paso de líquidos al espacio extracelular
Causas frecuentes
Diuréticos osmóticos modifican el contenido del filtrado
LUGARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS TCP: túbulo contorneado proximal RAG: rama ascendente gruesa TD: túbulo distal TC: túbulo colector
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MECANISMOS DE TRANSPORTE TUBULAR
SANGRE LUZ TUBULAR
- Difusión paracelular:entre las uniones estrechas que unen las células
- Difusión transcelular: a través de la célula. Deben atravesar la membrana luminal y la membrana basolateral
- Transporte Pasivo: no requiere energía
- Transporte Activo: requiere energía metabólica bomba Na+/k+/ATPasa. El gradiente electroquímico que genera sirve para los sistemas de:
- Cotransporte
- Antitransporte
- Canales iónicos para K+ , Cl-
- Acuaporinas: Canales para el agua por transporte pasivo por gradiente ósmótico (tubulo colector: aumenta mucho la reabsorcion de agua)
Túbulo proximal 65 % Na+
Asa de Henle 25 % Na+
-TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL Se reabsorbe casi 2/3 del vol. filtrado Gran capacidad de reab. de Na+, Cl- y CO 3 H- y agua a favor de gradiente También se absorben glucosa, aminoácidos y otros
- Bomba Na+/k+-ATPasa -Antitransportador de H+: entra y reacciona con CO 3 H-para dar CO 2 y H 2 O 2 por la accion de la AC (anhidrasa carbónica). -Cl- se reabsorbe de forma pasiva
- Procesos de secreción activa para ácidos y bases órganicas, y algunos diuréticos y antibióticos. El liquido tubular que sale queda isotónico con el plasma
ASA DE HENLE EN LA RAMA DESCENDENTE. Muy permeable al agua que sale pasivamente (junto con entrada de urea) RAMA ASCENDENTE: muy poco permeable al agua Se reabsorbe 25% de Na+ filtrado por el Cotransportador: Na+/K+/2 Cl- que aprovecha el gradientede Na+ de la bomba Na+/k+/ATPasa Se reabsorben Mg+, Ca2+ por los canales iónicos. El líquido tubular queda hipotónico respecto al plasma: “segmento diluyente de la nefrona”
Cl- Cl-
Túbulo distal 6 % Na+
Túbulo colector 4 % Na+
-TUBULO CONTORNEADO DISTAL
- Se reabsorbe tan solo el 6% de Na+ filtrado por el Cotransportador: Na+/ Cl- que aprovecha el Gradiente de Na+ de la bomba Na+/k+/ATPasa de la membrana basolateral
- Se reabsorben Ca2+ por canales de la membrana luminal, que son aumentados por la hormona paratiroidea (PTH) y entra a la sangre por la bomba Ca2+-ATPasa de la membrana basolateral
-TUBULO COLECTOR Dos tipos de celulas:
- Celulas principales:participan en la reabsorcion de Na+ y en la excreción de K+ (bomba Na+/K+- ATPasa)
- Celulas intercaladas : dedicadas a la secreción de H+(H+-ATPasa) Los movimiento de solutos y agua influido por las hormonas: Aldosterona: favorece la reabsorción de Na+ y excreción de K+ Hormona antidiurética(ADH) o vasopresina: favorece la reabsorción de agua
I. INHIBIDORES DE REABSORCIÓN DE SODIO
DIURÉTICOS DEL ASA:”De alto techo”
furosemida, bumetanida, torasemida, ácido etacrínico, piretanida
- Gran potencia diurética: facilita la excreción de un 25-30% del sodio
filtrado (frente a una cifra normal de 1%) da lugar a una diuresis profusa
- Lugar de acción: porción gruesa del asa de Henle
- Mecanismo de acción:
- Inhiben el cotransportador Na+/k+/2 Cl- de la membrana luminal.
- También se inhibe la reabsorción de Ca2+ y Mg+
Al tubo colector llega mayor cantidad de Na+ y Ca2+ que hace que se
excrete más cantidad de H+ y K+ →→→→ pueden dar alcalosis metabólica
- Puede producir vasodilatación venosa por la liberación de un factor renal (PG)→→→→puede ser útil en el edema agudo de pulmón antes de iniciarse el efecto diurético.
Aumenta en orina
Na+ K+ Ca2+
DIURÉTICOS DEL ASA:”De alto techo” furosemida, bumetanida, torasemida, ácido etacrínico, piretanida -Farmacocinética: Administración oral y parenteral
- Comienzo rápido de la acción (< a 30 min).
- ↑ unión a proteinas plasmaticas: no pasan al fitrado
- Secretados activamente en el TP
- Eliminados por orina
- Tiempo de acción corto. 3-6 h
- Usos terapéuticos.
- Hipertensión arterial (y en urgencias hipertensiva por su rapidez de acción y diuresis intensa)
- Tratamiento preferido en: Edema pulmonar agudo de la ICC -- Insuficiencia renal (oliguria)
- Edema hepático y renal. EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS DE ASA:- Hipercalcemia
- HIPOPOTASEMIA(adm. junto a diuréticos ahorradores de K+ o dar complementos de K+)
- HIPOTENSIÓN E HIPOVOLEMIA: mayor en ancianos.(ARRITMIAS)
- (^) HIPERURICEMIA/ACENTUAN ATAQUES DE GOTA
- OTOTOXICIDAD -Contraindicados en personas que tomen glucósidos cardiotónicos o antibióticos aminoglucósido
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS ¡los que mas se utilizan!
De acción corta: clorotiazida, hidroclorotiazida
De acción intermedia: bendroflumetiazida,,indapamida
De accion prolongada: clortalidona (adm cada 2 o 3 días)
- Potencia diurética: moderada.”de bajo techo”: facilita la excreción de un 5-10% del sodio filtrado (frente a una cifra normal de 1%)
- Lugar de acción: porción inicial del túbulo distal
- Mecanismo de acción: Inhiben el cotransportador Na+/Cl- de la membrana luminal. ↑↑↑↑ la carga de Na+ en el túbulo distal y ↑↑↑↑ su posibilidad de intercambio con potasio: ↑↑↑↑ eliminación de K+ ↑↑↑↑eliminación de H+
- ↑↑↑↑ la reabsorción de Ca2+ (diferencia con los del asa)
Aumenta en orina
Na+ K+ Disminuye en orina Ca2+
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS:adm. Oral
- Secretados activamente en TP
- Eliminados por orina -Tiempo de accion variado Usos terapéuticos.
- Hipertensión arterial crónica
- Hipertensión arterial en el anciano: Clortalidona
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Edema hepático y renal.
- Hipercalciuria EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS TIACÍDICOS: - HIPOPOTASEMIA
- HIPERCALCEMIA
- Alcalosis metabólica aveces intensa
- HIPERURICEMIA / HIPERGLUCEMIA
- Impotencia
- Contraindicados en personas que tomen glucósidos cardiotónicos que tengan diabetes mellitus ; que tengan gota
Cuidado en los dibéticos
DIURÉTICOS OSMÓTICOS: manitol, isosorbida, urea Filtradas en el glomérulo y no reabsorbidas. Solo se adm i.v.(no se absorbe vía oral)
- Potencia diurética: elevada
- Lugar de acción: en segmentos permeables al agua: TP, Rama descendente del asa de Henle; TC -Mecanismo de acción: Aumentan la presión osmótica dentro del túbulo. ↓ reabsorción de agua ⇒aumenta el volumen de orina excretado y algo la de Na+
Efectos farmacológicos
- ↑↑↑↑la volemia
- ↑↑↑↑ Diuresis
- ↓↓↓↓presión intracraneal
- ↓↓↓↓ Presión intraocular
Uso terapéuticos -Edema cerebral -IRA; intoxicación por drogas
Efectos adversos
No administrar en caso ICC y edema pulmonar
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA:
Acetazolamida (v.o.)
- Potencia diurética: débil
- Lugar de acción: células epiteliales del túbulo proximal -Mecanismo de acción: Inhibe la enzima anhidrasa carbónica de la membrana luminal del TP.: se forma menos CO3H- y H+. Se reabsorbe menos Na+ porque se produce menos H+ y esto ocasiona diuresis leve. El CO3H- permanece en el tubulo y se excreta: acidosis metabólica.. El Na+ se reabsorbe posteriormente en el asa de Henle (por ello eficacia diurética moderada)
Aumenta en orina
Na+ K+ Ca2+ HCO 3 -
Efectos adversos -ACIDOSIS METABÓLICA -HIPOPOTASEMIA INTENSA Formación de cálculo renal
Uso terapéuticos
- Glaucoma de angulo estrecho: ↓↓↓↓producción de humor acuoso
(tratamiento prolongado , no agudo⇒⇒⇒⇒pilocarpina) -Puede usarse en el tratamiento ciertas epilepsias
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA:
Acetazolamida (v.o.)
APLICACIONES
TERAPÉUTICAS
DE LOS DIURÉTICOS
- EDEMAS Y ASCITIS EN LA CIRROSIS Situaciones que a menudo cursan con hiperaldosteronismo e insuficiencia renal
Acción de los diuréticos:
↓la reabsorcion de Na+
↑la diuresis
↓El volumen plasmático
Espironolactona iniciando con dosis bajas
(no conviene forzar la diuresis)
↓↓↓↓edema periférico y de la cavidad abdominal
INSUFICIENCIA RENAL Y CRÓNICA
I.R.AGUDA (necrosis tubular):
FUROSEMIDA a dosis altas vía i.v.
MANITOL vía i.v.
I.R.CRÓNICA:
FUROSEMIDA O TORASEMIDA a dosis altas
OTRAS APLICACIONES
Edema cerebral:↑↑↑↑ de P. intracraneal
MANITOL VÍA I.V.
No administrar en caso ICC y edema pulmonar
Glaucoma; ciertas formas de epilepsia;
mal de altura (alcalosis respiratoria)
ACETAZOLAMIDA (ácidosis metabólica y estimulación respiratoria)
Hipercalciuria, producción de cálculos de calcio
Diabetes insípida
TIAZIDAS
Hipercalcemia
FUROSEMIDA
FÁRMACOS ANTIDIURÉTICOS
VASOPRESINA hormona antidiurética (HAD)
y análogos :DESMOPRESINA
ATP AMPC
DESMOPRESINA
MECANISMO DE ACCIÓN DE DESMOPRESINA
adenililciclasa
Factor VII Factor de Von Willebrand^ -
Factor activador de plasminógeno
Membrana^ v 2 basolateral adenililciclasa
RIÑON: CELULAS TUBULO COLECTOR
AC Gs ATP⇒AMPC
PKA
AQP
Paso de agua a través canal
Reabsorción tubular de agua
Acción hemostática
- Análogo estructural de la hormona natural arginina- vasopresina (hormona antidiurética: nonapéptido)
- Ello conduce a un aumento considerable de la duración de acción (entre 8 y 12 h) y a la supresión de la actividad vasopresora. -La desmopresina induce la secreción de factor VIII y de factor de Von Willebrand. Al mismo tiempo produce una liberación del activador del plasminógeno (t-PA). La desmopresina está relacionada con la disminución o normalización del tiempo de hemorragia en pacientes con tiempo de hemorragia prolongado:caso de uremia, cirrosis hepática, insuficiencia trombocitaria congénita
DESMOPRESINA
- Comprimidos; aerosol y gotas
- [DIABETES INSIPIDA] central.
- [ENURESIS NOCTURNA] en niños mayores de 5 años.
Parenteral:
-[DIABETES INSIPIDA].
-Prueba de la capacidad de concentración renal,
especialmente en el diagnóstico diferencial de infecciones
urinarias (cistitis, pielonefritis).
- Tratamiento corrector y preventivo de accidentes
hemorrágicos en: [HEMOFILIA A] y [ENFERMEDAD DE
VON WILLEBRAND] (Mantenimiento de la hemostasis
antes de una intervención quirúrgica.
INDICACIONES DE DESMOPRESINA
Otros fármacos antidiuréticos
- BENZOTIAZIDAS (diuréticos) Reducen la poliuria de la diabetes insípida de naturaleza nefrógena Mecanismo desconocido
- CLOFIBRATO (hipolipemiante) Reducen la poliuria de la diabetes insípida de origen central leve: Actua a nivel central y facilita la secreción de la hormona antidiurética (ADH)
- CLORPROPAMIDA(hipoglucemiante) Util en la diabetes insípida de origen central moderada Actua a nivel central y facilita la secreción de la hormona antidiurética (ADH) ¡controlar la glucemia!
