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DISLIPOPROTEINEMIAS: DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DEL RIESGO
CARDIOVASCULAR
La presencia de un defecto en algún paso en el metabolismo de las lipoproteínas trae aparejadas alteraciones en la concentración y calidad de las lipoproteínas plasmáticas, expresadas como dislipoproteinemias.
Se demostró que existe una relación directa y estrecha entre el nivel de colesterol y la incidencia de la enfermedad coronaria, más aún, el descenso del colesterol plasmático detiene la progresión de la aterosclerosis y sus complicaciones.
Numerosos estudios demuestran que no es suficiente la medida del colesterol total, sino que es necesario conocer su distribución en las diferentes lipoproteínas, en especial HDL y LDL, y la relación que existe entre ellas.
El estudio de los lípidos plasmáticos debe realizarse no solamente para el diagnóstico de las dislipoproteinemias y el control de su tratamiento, sino también en una actitud preventiva, ya que el inicio de las lesiones ateroscleróticas se produce desde edad temprana, acelerándose con la presencia de otros factores de riesgo.
Es importante tener en cuenta algunas características del paciente como su edad y sexo, antecedentes personales y familiares de dislipemias o de enfermedad cardiovascular manifestada en edad temprana, y presencia de otros factores de riesgo concomitantes (hipertensión, tabaquismo, obesidad, diabetes, sedentarismo, hipercoagulabilidad, hiperuricemia, etc.).
De acuerdo a estos antecedentes y al objetivo del estudio, se decide cuáles serán los parámetros que van a conformar el perfil de lípidos adecuados para cada individuo.
Se sugiere un perfil lipídico básico como una primera aproximación al conocimiento del estado del metabolismo lipoproteico que comprende:
a) observación del aspecto del suero b) colesterol total (CT) c) triglicéridos (TG) d) colesterol de HDL (c-HDL) e) colesterol de LDL (c-LDL) f) índice CT /c-HDL
Para realizar un estudio de lípidos se requiere un ayuno de 12 a 14 horas. Si el ayuno es menor, no logran metabolizarse completamente los Qm de la dieta.
a- En condiciones normales y en ayunas, el aspecto del suero es límpido. Cuando se incrementan las VLDL y/o aparecen los Qm, el suero se enturbia debido al gran tamaño de estas partículas. Las LDL no alteran el aspecto del suero dado su pequeño tamaño. Si el tiempo de ayuno no es el adecuado, puede apreciarse opalescencia en el suero, debido a la presencia de algunos Qm.
b- El valor de CT aislado, salvo que se encuentre francamente aumentado, aporta poca información en cuanto a la evaluación del riesgo cardiovascular. Es necesario conocer su distribución entre las dos lipoproteínas que principalmente lo transportan: la LDL (aterogénica) y la HDL (anti-aterogénica).
No deben considerarse los valores normales de colesterol de una población, ya que se aprecia que los valores ideales no coinciden con los valores reales. Más importante que obtener un dato de CT dentro de los valores normales, es mantenerlo cerca del rango ideal correspondiente a la edad y al sexo, además de relacionar ese dato con las demás lipoproteínas. Así, según estudios poblacionales realizados, se recomienda que el CT no supere los 200 mg/dl.
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c- Existe una discrepancia en la existencia de una asociación entre la trigliceridemia y la enfermedad coronaria, por lo que deben evaluarse los niveles de TG junto a alteraciones cuanti/cualitativas de lipoproteínas. En general se considera menor a 150 mg/dl de plasma como valor deseable.
d- Se ha demostrado una correlación negativa entre el colesterol de las HDL y la incidencia de enfermedades ateroscleróticas y se puede afirmar que el c-HDL tiene un alto valor predictivo.
El valor medio de c-HDL es de 45 mg/dl para los varones y de 55 mg/dl para las mujeres premenopáusicas.
La concentración de HDL es regulada por un conjunto de factores moduladores. El ejercicio físico, el consumo moderado de alcohol, los estrógenos, entre otros, elevan los niveles de HDL.
En cambio el tabaquismo, el sedentarismo y el sobrepeso, son algunas de las circunstancias que producen el descenso en los niveles de c-HDL. El conocimiento de estos factores moduladores sirve para explicar las alteraciones del nivel de HDL y corregirlos en beneficio del paciente.
e- Con respecto al c-LDL , en general su valor se calcula por la fórmula de Friedwald (siempre que la concentración de TG no supere los 300 mg/dl):
c-LDL = CT - (TG/5 + c-HDL)
donde TG/5 sería una estimación del colesterol correspondiente a las VLDL. Con este cálculo no siempre se obtienen buenos resultados, dado que la relación TG/CT en las VLDL varía, aún más en los casos patológicos.
Los valores deseables de c-LDL dependerán de cada paciente, en virtud de la presencia de otros factores de riesgo. Así, el c-LDL podría considerarse normal hasta 160 mg/dl. En caso de presentar dos o más factores de riesgo, el valor deseable de c-LDL debe ser menor a 130 mg/dl. En tanto que en aquellos pacientes con enfermedad coronaria o equivalentes, el c-LDL no debe superar los 100 mg/dl.
f- Por otro lado, el valor de los índices CT/c-HDL (índice aterogénico o de Castelli) y de c-LDL/c-HDL , aportan más información que los datos aislados.
La relación c-LDL/c-HDL tiene la misma utilidad que CT/c-HDL, sin que hasta ahora se hayan demostrado mayores ventajas sobre esta última. Ambas otorgan un alto poder discriminador de enfermedad coronaria y una gran capacidad predictiva.
El valor esperado para un individuo sano de la relación CT/c-HDL se considera hasta 4,5 y el de la relación c- LDL/c-HDL no debe superar 2,9.
Estudios complementarios
- Determinación de los valores plasmáticos de Apo B-100 y Apo A-I.
A diferencia de las mediciones de c-HDL y c-LDL, las cuales son indirectas, los niveles de apoproteínas pueden medirse directamente. Por lo tanto, la medida de las apoproteínas B-100 y A-I contribuyen con mayor sensibilidad y exactitud a la detección y clasificación de individuos con riesgo o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Dado que sólo una molécula de Apo B-100 está presente en cada partícula de lipoproteínas, el valor de Apo B-100 indica el número total de lipoproteínas potencialmente aterogénicas. La Apo B-100 fue evidenciada como el mejor marcador de aterosclerosis en comparación a otros parámetros lipídicos y/o lipoproteicos dado que puede encontrarse aumentada aún cuando el colesterol total y c-LDL sean normales. Por otro lado, la Apo A-I es el constituyente proteico mayoritario de las HDL, cuya función está relacionada con los procesos anti-aterogénicos. De lo expuesto se deduce la necesidad de tener en cuenta en algunos casos la determinación de las apoproteínas A-I y B-100 en el estudio de los lípidos. Ella debe realizarse especialmente en aquellos casos donde los demás parámetros lipídicos se encuentren dentro de los rangos normales y existan signos sospechosos de aterosclerosis o antecedentes familiares importantes.
- Lipidograma electroforético.
Para la tipificación de las dislipoproteinemias, en algunos casos, es de utilidad la realización de un lipidograma electroforético. Para ello, el plasma de un paciente es sometido a electroforesis utilizando
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Colesterol-LDL
< 70 mg/dl = valores óptimos si posee un muy alto riesgo de padecer enfermedad cardíaca < 100 mg/dl = valores óptimos si padece enfermedad cardíaca o diabetes 100-129mg/dl = óptimo a casi óptimo 130-159mg/dl = límite de alto riesgo 160-189mg/dl = alto riesgo = 190 mg/dl y más arriba = muy alto riesgo
Triglicéridos
< 150 mg/dl = normal 150-199 mg/dl = límite de alto riesgo 200-499 mg/dl = alto riesgo = 500 mg/dl = muy alto riesgo
TRASTORNOS ENDÓGENOS DEL METABOLISMO DE LAS LlPOPROTEÍNAS
Los trastornos endógenos del metabolismo de las lipoproteínas comprenden los trastornos primarios o hereditarios y los trastornos secundarios o adquiridos que son secundarios a otra enfermedad o tratamiento farmacológico. Las dislipoproteinemias comprenden las hiperlipoproteinemias y las hipolipoproteinemias.
Una clasificación clásica de las hiperlipoproteinemias es la clasificación fenotípica de Fredrickson, asumida por la OMS. En la actualidad esta clasificación tiene una importancia fundamentalmente descriptiva, pero es necesario tener en cuenta que no considera la causa ni la entidad nosológica, no considera a las HDL y se basa en la interpretación de la electroforesis de las lipoproteínas del plasma. Por otro lado, un paciente puede evolucionar cambiando la manifestación fenotípica y además, una hiperlipoproteinemia endógena puede tener manifestaciones fenotípicas diferentes.
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Hiperlipoprotei- nemia Sinónimo^ Defecto primario^
Lipoproteína aumentada
Lipidograma electroforético
Aspecto del suero
Tipo I
Hiperquilomicronemia familiar
Deficiencia de LPL, Deficiencia de apoCII Qm
Lechoso. Sobrenadante cremoso, infranadante límpido
Tipo II a Hipercolesterolemia familiar
Deficiencia del receptor LDL LDL Límpido
Tipo II b
Hiperlipemia familiar combinada
Deficiencia del receptor LDL e incremento en ApoB
LDL y VLDL Límpido-opalescente
Tipo III
Disbetalipoproteinemia familiar
Expresión homocigota del alelo Apo E
IDL y remanentes de Qm y VLDL
Turbio
Tipo IV
Hipertrigliceridemia familiar
Incremento en la producción de VLDL y defecto en su metabolismo VLDL^ Turbio
Tipo V Incremento en la producción de VLDL y deficiencia de LPL
VLDL y Qm Lechoso. Sobrenadante cremoso, infranadante turbio
Tabla: Clasificación de hiperlipoproteinemias según la OMS.
+ (^) HDL VLDL LDL Qm –
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La Apo C-II, cofactor de la LPL, genera una hipertrigliceridemia semejante al déficit de dicha enzima. Los pacientes con esta deficiencia genética pueden presentar un fenotipo I o V según que la elevación de Qm se acompañe o no de aumento de VLDL. La complicación más grave de la hiperquilomicronemia es la pancreatitis aguda que se generaría por la lenta circulación inducida por Ios Qm en los capilares pancreáticos. Son frecuentes los dolores abdominales difusos y con frecuencia hay hepato y esplenomegalia, y presencia de xantomas eruptivos en nalgas y extremidades. Los pacientes por lo general son obesos y el metabolismo de glúcidos es normal. Como primera medida en el tratamiento de los pacientes portadores de esta dislipemia se debe restringir la ingesta de grasas, principalmente de ácidos grasos de cadena larga. Se recomienda la ingesta de ácidos grasos de menos de 12 átomos de carbono, que pueden pasar directamente a la sangre para ser utilizados por el hígado.
2- Hipertrigliceridemia familiar (Fenotipo IV de la clasificación de Fredrickson).
Su prevalencia se estima entre 0,5-1 % de la población general. Se hereda en forma autosómica dominante y se manifiesta en la segunda década de vida. Se caracteriza por aumento de VLDL y puede originarse por un trastorno en el metabolismo de carbohidratos, una ingestión excesiva de carbohidratos o un aumento en la producción de VLDL. Se observa la presencia de partículas de VLDL con mayor contenido de TG, que las convierte en un sustrato menos adecuado para la LPL.
C- Hiperlipemia mixta
S e caracterizan por cursar con aumento tanto de colesterol como de TG. Dentro de las hiperlipoproteinemias primarias se distinguen:
1. Hiperlipemia familiar combinada (Fenotipos Ila, Ilb, IV y V de la clasificación de Fredrickson).
Es la forma familiar más común de hiperlipemia en sobrevivientes de infarto de miocardio jóvenes. Su prevalencia es del 1% de la población general. El defecto genético y la fisiopatología en detalle aún se desconocen. La alteración fundamental consiste en un aumento en la síntesis hepática de Apo B-100 y VLDL asociado frecuentemente a TG elevados. Los individuos afectados presentan aumento de LDL, de VLDL o ambos frecuentemente acompañados de descenso de HDL y prevalencia de LDL pequeñas y densas. Se observa un aumento en la concentración plasmática de Apo B-100, que refleja un mayor número de partículas. Es característico que se detecten distintos fenotipos lipoproteicos entre los miembros de una misma familia y que puedan modificarse a lo largo de la vida.
2. Disbetalipoproteinemia (Hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson)
Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de lipoproteínas resultantes de la acción de la LPL, las IDL, los Qm remanentes y eventualmente VLDL. Estas lipoproteínas presentan cambios en sus características físico-químicas (movilidad electroforética, enriquecimiento en colesterol). Este conjunto heterogéneo de lipoproteínas es denominado ß-VLDL, que presenta movilidad ß-preß y se visualiza como una banda ancha en la electroforesis. Una de las alteraciones por la que se produce una eliminación disminuida de estas lipoproteínas residuales es debida a una alteración estructural de la Apo E (presencia de la isoforma E2) que le impide ser reconocida adecuadamente por el receptor hepático. Como resultado se acumulan estas lipoproteínas en plasma, aunque pueden ser captadas por los macrófagos. Las LDL están reducidas pero como todas las partículas remanentes son ricas en ésteres de colesterol, la concentración de colesterol total está aumentada. Los adultos muestran la presencia de xantomas tuberosos o planares y pliegues cutáneos color naranja por el depósito de caroteonides y otros lípidos. Las manifestaciones clínicas se observan en 1 cada 10.000 individuos. Se propone que la expresión completa de la enfermedad requiere un factor disparador como el hipotiroidismo, la diabetes u otra hiperlipoproteinemia familiar.
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Hiperlipoproteinemias Secundarias
Algunas enfermedades, estados fisiológicos, ingesta de alcohol o tratamientos farmacológicos pueden alterar el metabolismo lipídico y presentar como manifestación secundaria una hiperlipoproteinemia. Debe realizarse el diagnóstico o exclusión de una hiperlipoproteinemia secundaria antes de la investigación de una hiperlipoproteinemia primaria.
Diabetes mellitus.
Los trastornos del metabolismo de los lípidos que se observan en los pacientes diabéticos están relacionados con el tipo de diabetes, el tratamiento aplicado y el control de la enfermedad. Si bien es posible encontrar valores de lípidos basales normales, se puede afirmar la existencia de alteraciones en el metabolismo intermedio de las lipoproteínas, que se traducen en acumulación de VLDL, disminución de los niveles de HDL, persistencia de IDL en el plasma y/o formación de LDL de composición alterada. Estas situaciones contribuyen, junto a otros factores de riesgo, a que los pacientes presenten una aterosclerosis acelerada y una morbi-mortalidad cardiovascular de dos a tres veces mayor que la población normal. Hoy en día se considera a la diabetes, especialmente la de tipo 2, como un factor de altísimo riesgo para el desarrollo de enfermedades vasculares (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, etc.). Los pacientes diabéticos presentan el mismo riesgo de padecer un infarto de miocardio que los pacientes que ya lo han sufrido.
Los mecanismos que producen las alteraciones lipoproteicas van a diferir según el tipo de diabetes.
-Diabetes tipo 1: la dislipoproteinemia ocurre como consecuencia de la deficiencia de insulina. La actividad de la LPL está disminuida por lo tanto el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG (Qm y VLDL) se encuentra reducido. Un mecanismo adicional que contribuiría a la hipertrigliceridemia, sería la falta de inhibición de la lipasa hormono-sensible ubicada en el tejido adiposo. Esta enzima en condiciones normales es inhibida por la insulina e hidroliza los TG almacenados aportando así ácidos grasos libres que son utilizados por el hígado como fuente de energía mediante la beta-oxidación, a fin de poder realizar la síntesis de glucosa por gluconeogénesis. En la diabetes tipo 1 descontrolada, el destino principal del acetil- CoA formado será la síntesis de cuerpos cetónicos.
Los niveles de HDL en el paciente diabético tipo 1 pobremente controlado, están disminuidos como consecuencia del escaso catabolismo de las VLDL y los Qm, lo cual impide la maduración de las HDL. Otra característica del cuadro lipoproteico en la diabetes tipo 1, es la presencia de IDL varias horas después de la ingesta. Esta lipoproteína se acumula al no poder ser degradada por la lipasa hepática, ya que esta enzima también es estimulada por la insulina.
Además, se debe tener en cuenta que estas lipoproteínas tienen alteraciones, como un mayor contenido en Apo C, que impide su captación por los receptores.
-Diabetes tipo 2: este tipo de diabetes se halla frecuentemente asociada a la obesidad y a la hiperinsulinemia. En respuesta a un estado de resistencia a la insulina, existe una mayor producción de precursores para la síntesis hepática de TG y la formación y secreción de VLDL.
En estos pacientes, cuando la remoción de VLDL del plasma es incompleta, se acumulan remanentes, persistiendo IDL aumentada en ayunas.
Es frecuente encontrar niveles elevados de LDL, debidos principalmente al aumento de su precursor (VLDL) que se cataboliza por la LPL, cuya actividad es normal en los primeros estadios de la enfermedad. Otra razón que contribuye a elevar los niveles de LDL, consiste en la disminución de la capacidad de interacción con los receptores de LDL dado que se altera la estructura de esta lipoproteína por glicosilación. La presencia de LDL glicosilada es común a ambos tipos de diabetes dado que la glicosilación de LDL es consecuencia de la hiperglucemia.
Un subtipo de LDL asociado con la diabetes tipo 2 y otros estados de resistencia a la insulina, es la aparición de LDL pequeña y densa, asociada a alto riesgo aterogénico. Los niveles de HDL en la diabetes tipo 2 se encuentran disminuidos, en estrecha relación con la hipertrigliceridemia, la obesidad asociada y el grado de
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La anormalidad lipoproteica característica de la colestasis es la aparición de la lipoproteína x (LPx). Esta es de estructura discoidal, contiene fosfolípidos y colesterol libre en igual relación, mientras que la albúmina y apoproteínas del grupo C conforman su contenido proteico. Esta lipoproteína se formaría ante la necesidad de transportar el exceso de fosfolípidos y colesterol acumulados.
La actividad de la enzima LCAT es variable, dependiendo en gran parte del grado de obstrucción, de la injuria hepática, y del aporte de su cofactor Apo A-l. La disminución de la enzima determina que la hipercolesterolemia se produzca a expensas del colesterol libre.
En la colestasis, las lipoproteínas presentan alteraciones relacionadas, tal vez, con la deficiencia de LCAT. Las VLDL tienen una composición apoproteica y lipídica alterada. Las HDL se presentan en forma discoidal o naciente y son ricas en colesterol libre y fosfolípidos.
Ambas lipoproteínas, al igual que la LPx, tienen movilidad beta en la electroforesis, coincidente con la LDL que, a su vez, es rica en TG.
Ingesta de Alcohol
Existe una relación inversa entre el consumo moderado de alcohol y la incidencia de enfermedad cardiovascular. El alcohol es oxidado a acetaldehído y por acción de la enzima aldehído deshidrogenasa se forman acetato y NADH. Así, el aumento del poder reductor que se genera, es el responsable de la mayoría de los efectos del etanol sobre el hígado. Los ácidos grasos libres aumentan, ya sea por incremento de su síntesis como por disminución de su catabolismo, conduciendo a un aumento de la síntesis de TG y de VLDL.
Para interpretar el efecto del alcohol, se debe tener presente la cantidad y forma de consumo. La ingesta de más de 170 g de alcohol en un período menor a 6 h, lleva a una hipertrigliceridemia aguda, por disminución de la LPL. Esta hipertrigliceridemia es más severa si el consumo agudo de alcohol ocurre conjuntamente con una dieta rica en grasas.
El alcoholismo crónico moderado, considerado como la ingesta de 15 a 40 g/día durante 2 años, logra mantener un perfil lipoproteico favorable con TG-VLDL normales, LDL normal o disminuida y HDL aumentada. Esto último responde a la inducción hepática de la síntesis de Apo A-I y Apo A-II y por ende de HDL.
Cuando la ingesta de alcohol es más severa aumentando a 60-80 g/día durante más de 2 años, incrementa la síntesis y secreción de TG, pero también la actividad de LPL, por lo tanto su nivel puede mantenerse normal. La concentración de HDL y Apo A-I va a depender de la funcionalidad hepática. Cuando comienza el daño hepático, decae la secreción de TG-VLDL y se instala el hígado graso, que puede conducir a la hepatitis alcohólica, y/o a la cirrosis. Este cuadro se acompaña de una frecuente malnutrición del individuo alcohólico, disminuyendo aún más el aporte proteico necesario para la funcionalidad hepática.
El consumo moderado de alcohol protege de la enfermedad cardiovascular no sólo por el aumento de Apo A-I y de HDL sino también, por tener un efecto antiagregante plaquetario y de vasodilatación, así como la presencia de antioxidantes adjudicados a componentes no alcohólicos contenidos en vinos, cervezas y licores que poseen polifenoles y flavonoides.
Hormonas sexuales
Es bien conocida la menor incidencia de enfermedad cardiovascular en la mujer premenopáusica con respecto al hombre. Las mujeres presentan niveles más bajos de LDL y más elevados de HDL que los varones. Esto se debe al papel de los estrógenos que estimulan la síntesis de los receptores LDL y de Apo A- I, principal constituyente de HDL. Además los estrógenos inhiben la actividad de la lipasa hepática contribuyendo al aumento de HDL.
Como consecuencia de la disminución estrogénica en la menopausia se produce un marcado deterioro del perfil lipoproteico, asociado con un elevado riesgo cardiovascular característico de esta etapa. La dislipemia más frecuentemente observada en la mujer postmenopáusica es la hipercolesterolemia, presentando:
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aumento de colesterol-total, aumento de c-LDL, c-IDL y aumento de Apo B-100, sin grandes variaciones en el c-HDL.
La progesterona y los andrógenos tienen un efecto opuesto al de los estrógenos ya que producen disminución de las HDL.
Otra situación fisiológica donde se producen alteraciones hormonales es durante el embarazo. El marcado aumento estrogénico característico del tercer trimestre conduce a un aumento en la síntesis de TG que lleva a una mayor secreción de VLDL. Por lo tanto, es frecuente observar hipertrigliceridemia en este trimestre, que no es considerada de riesgo, salvo que la mujer embarazada presente antecedentes de dislipemia o diabetes, que agraven el cuadro. En estos casos la hipertrigliceridemia debe ser controlada cuidadosamente para prevenir el desarrollo de una pancreatitis aguda. En la mayoría de las mujeres, el colesterol y los TG se mantienen elevados hasta la cuarta semana del postparto y el descenso posterior de los niveles lipídicos es más marcado en las mujeres que amamantan.
Imágenes de algunos signos y síntomas de pacientes con hiperlipoproteinemias. A: Arco corneal (banda clara) en hombre con Hipercolesterolemia familiar homocigota (flechas). B: Múltiples xantomas tendinosos y planos en manos del mismo paciente. C: Xantomatosis eruptiva en un paciente con Hiperquilomicronemia. D: Xantomas tuboeruptivos en codos de un individuo con Disbetalipoproteinemia.
Hipolipoproteinemias
Las hipolipoproteinemias son mucho menos frecuentes que las hiperlipoproteinemias. Su presencia puede responder a causas primarias o secundarias.
Hipolipemias primarias
1. Abetalipoproteinemia: es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva de muy baja incidencia que se manifiesta desde la infancia. El defecto radica en una mutación en el gen que codifica para la proteína de transporte microsomal (MTP) que transfiere los lípidos al retículo endoplasmático para su incorporación a los quilomicrones y VLDL nacientes en intestino e hígado, respectivamente. Se caracteriza por total ausencia de producción de Qm, VLDL, IDL y LDL, con concentraciones plasmáticas de TG y colesterol extremadamente bajas. Se produce acumulación de TG en hígado e intestino. Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea, mala absorción de vitaminas liposolubles y graves alteraciones neurológicas, oculares, musculares y hematológicas. 2. Hipoalfalipoproteinemia: esta patología es poco frecuente y se han descrito distintas mutaciones que causan hipoalfalipoproteinemia. Entre las más conocidas se encuentra la enfermedad de Tangier , donde se
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LIPOPROTEÍNAS y ATEROGÉNESIS
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en los países industrializados de Occidente. A su vez, la mayoría de los casos de enfermedad coronaria están asociados a otra patología: la aterosclerosis (acumulación de depósitos de lípidos en las paredes arteriales). El crecimiento de estos depósitos o placas ateroscleróticas provoca la formación de coágulos que impiden el flujo sanguíneo. Si un coágulo llega a ocluir una arteria se produce la isquemia del tejido por falta de irrigación. Si el proceso es sostenido y se acompaña de necrosis (muerte celular) se produce un infarto.
Se conocen algunos factores que pueden predisponer a la aterosclerosis y posterior enfermedad coronaria. La hipertensión arterial (HTA), la diabetes, el hábito de fumar y otros factores parecen aumentar la probabilidad de una enfermedad coronaria prematura. Las dietas ricas en colesterol y en ácidos grasos saturados contribuyen a la elevación de los niveles de lípidos en la sangre y a la progresión de la aterosclerosis. La constitución genética de un individuo desempeña también cierto papel: algunas personas pueden ingerir cantidades enormes de grasa en su dieta durante períodos prolongados sin que se produzca una elevación de la colesterolemia. Abundan sin embargo, quienes con valores de colesterol extraordinariamente elevados, jamás padecerán de enfermedad coronaria y por último sí pueden sufrirla aquellos que tienen un bajo perfil de riesgo.
Debido al riesgo cardiovascular que representa la hipercolesterolemia, es de suma importancia la medición de distintas lipoproteínas que transportan colesterol. Como las HDL remueven el colesterol desde los tejidos periféricos, mientras que las LDL lo depositan en ellos, el riesgo cardiovascular está en relación inversa a las cifras de colesterol unido a las HDL y en relación directa con el colesterol unido a las LDL.
La acción pro-aterogénica de las lipoproteínas no solamente depende de su concentración plasmática sino también de su heterogeneidad (tamaño, densidad y composición). La vida media de las LDL en plasma es de 3 días. Durante este tiempo, estas lipoproteínas pueden sufrir modificaciones como glicosilación (considerar en los pacientes diabéticos), oxidación y carbamilación (importante en los pacientes con insuficiencia renal). Si la vida media aumenta, aumentan aún más las modificaciones de las mismas, lo que disminuye la capacidad de interacción con sus receptores fisiológicos en los tejidos, lo cual resulta en un metabolismo incrementado a través de vías metabólicas alternativas que aceleran el proceso aterogénico.
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Lipoproteínas modificadas:
Entre las subfracciones de mayor importancia fisiopatológica se destacan:
- LDL pequeña y densa: Las LDL pueden interactuar con las VLDL, tomando TG y entregando colesterol esterificado. Por acción de la lipasa hepática, los TG son hidrolizados, disminuyendo el tamaño de las LDL y transformándolas en "LDL muy pequeñas y densas" ( small dense LDL o sLDL), que presentan gran capacidad para atravesar el endotelio y alcanzar a las células musculares lisas, y mayor capacidad de unión a los proteoglicanos favoreciendo su retención en la pared arterial. Estas sLDL son particularmente sensibles a los procesos de oxidación y glicosilación. Pierden afinidad por el receptor de Apo B-100 y son atrapadas por los macrófagos que se cargan de colesterol esterificado, modifican su metabolismo y se convierten en células espumosas.
Se ha encontrado que la presencia de partículas sLDL se asocia con un aumento de riesgo de enfermedad coronaria. El aumento de sLDL ocurre raramente como un desorden aislado, se acompaña frecuentemente de hipertrigliceridemia, niveles de HDL disminuidos, obesidad abdominal, resistencia a insulina, y otras alteraciones metabólicas.
Formación de LDL pequeñas y densas (sLDL).
- LDL ricas en triglicéridos: Son partículas de LDL con un ligero aumento en la proporción de TG, lo que distorsiona el reconocimiento de la lipoproteína por el receptor fisiológico. Su presencia se asocia con disminución o ausencia de la actividad de la lipasa hepática (diabetes tipo 1 o en insuficiencia renal crónica) o por un aumento en la actividad de la CETP (común en las hipertrigliceridemias) dado que facilita los intercambios de TG por colesterol entre lipoproteínas y por lo tanto el enriquecimiento en TG de las LDL.
- LDL glicosiladas: Se forma como parte del proceso de glicosilación no-enzimática de las proteínas estructurales y circulantes, de manera proporcional a Ia magnitud de la hiperglucemia, mediante la unión covalente de la glucosa a la Apo B-100 de la LDL.
- LDL oxidadas: La oxidación de LDL ocurre en el subendotelio. Si bien la producción de especies reactivas del oxígeno es inherente al metabolismo celular normal, los diversos factores de riesgo cardiovascular producen un incremento del estrés oxidativo que acelera marcadamente este proceso. Por ejemplo; oxidantes como el superóxido, peróxido de hidrogeno, óxido nítrico, favorecen la oxidación de las LDL mientras que compuestos como la vitamina E, ácido ascórbico, beta-caroteno protegen contra la oxidación.
Cabe destacar, que la sLDL, la LDL rica en TG y la LDL glicosilada, presentan una mayor tendencia a la oxidarse.
- Lipoproteína (a): Es sintetizada por el hígado y sus cifras plasmáticas están genéticamente determinadas puesto que no dependen de factores dietarios (ingesta rica en colesterol o alteraciones metabólicas de los lípidos). La Lp(a) es comparable en tamaño y contenido de colesterol esterificado a la LDL, pero posee mayor densidad. Se trata de una Apo B-100 enlazada covalentemente por puentes disulfuro a una molécula proteica símil plasminógeno (Apo(a)).
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Estadios del establecimiento y progresión de aterosclerosis en la pared de una arteria.
(a) La pared arterial normal está compuesta por capas concéntricas de células. Frente a una injuria los leucocitos se adhieren a la pared del endotelio y migran dentro de la pared del vaso (b). Cuando en el plasma hay altos niveles de LDL o bajos niveles de HDL, los macrófagos que se encuentran en la intima pueden acumular ésteres de colesterol provenientes de las LDL generando células espumosas. La acumulación de células espumosas en la pared del vaso produce una estría grasa (c). La generación de células espumosas y la migración de células de músculo liso de la capa media a la íntima están acompañadas por muerte celular, produciendo un avance en la placa aterosclerótica. La placa consiste en un corazón necrótico (que incluye cristales de ésteres de colesterol) y una capa fibrosa de células musculares y matriz extracelular. ( d) La placa aterosclerótica crece en el lumen de la arteria reduciendo el flujo sanguíneo llegando en algunos casos hasta a ocluir completamente la arteria En muchos casos la capa fibrosa se rompe induciendo la formación de un trombo que ocluye la arteria completamente.
Generación de células espumosas en la pared arterial. En el sitio de infección o daño (1) los monocitos se adhieren y migran a través de la pared del endotelio activado hacia la íntima (2) , donde se diferencian a macrófagos. Cuando los niveles de LDL plasmáticos son altos la concentración de LDL en la íntima es alta y parte es oxidado (LDLox) (3). Los receptores scavenger expresados por los macrófagos unen y endocitan las LDLox, que es degradada. Su colesterol se acumula como ésteres de colesterol en gotas lipídicas citosólicas conduciendo a la acumulación de colesterol y a la formación de células espumosas (4). Los macrófagos también expresan ABC-A1 y SR-BI que pueden mediar la salida del exceso de colesterol de las células en forma de HDL hacia la intima (5).
