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Volumen 27 Número 6 • Noviembre-Diciembre de 1985
Cefalosporinas de tercera generación:
las dos caras de la moneda
OR. ARMANDO GONZALEZ RUIZ' OR. SAMUEL PONCE DE LEON' OR. GUILLERMO RUIZ PALACIOS^2
González Ruiz A. Ponce de León S, Ruiz Palacios G: Cefalosporinas de tercera generación: las dos caras de la moneda. Salud Pública Méx., 1985; 27: 479-484.
Resumen: En este artículo se revisan las principales carac- terísticas farmacológicas e indicaciones de las cefalospo- rinas de tercera generación, así como los mecanismos de resistencia bacteriana a estos antibióticos, poniendo par- ticular interés en el problema epidemiológico que signifi- ca su uso empírico e indiscriminado. dada la capacidad que tienen de inducir la producción de beta-lacta masas y resistencia a otros antibióticos. Ante el uso cada vez más
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esde que se descubrieron los primeros quirnioterápicos y antibióticos se ha ob- servado la aparición de microorganismos resis- tentes. La síntesis de nuevos antibióticos ha sido seguida muy de cerca o casi simultánea- mente, por el desarrollo de variados mecanis- mos de resistencia y en la actualidad sería aven- turado afirmar que, algún día, se cantará con un grupo de antibióticos para los que los gérme- nes sean incapaces de hacerse resitentes.
. El caso de las cefalosporinas de tercera gene- ración no es la excepción, sino por el contrario, su uso lleva aparejado el problema reciente- mente descrito de aparición de resistencia du- rante el tratamiento por la inducción bacteria- na de la producción de Bvlactarnasas.O'<'
I Departamento de Infectología del Instituto Nacional de la Nutrición "Salvador Zubirán'", México. 2 Jefe del Departamento de Infectología del Instituto Nacional de la Nutrición "Salvador Zubirán", México.
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frecuente de las nuevas cefalosporinas en nuestro país, consideramos que este es un momento oportuno para hacer una llamada de atención a la comunidad médica, antes de que esto se vuelva un problema grave en México, por lo que se proponen algunas medidas para limitar su prescripción a aquellas situaciones clínicas, en las que no existen otras alternativas terapéuticas más adecuadas.
Es un hecho que en México el consumo de cefotaxima se está incrementando rápidamen- te y su uso en diversos hospitales de la ciudad es una práctica común y frecuentemente injustifi- cada. El objeto de esta comunicación es revisar las características sobresalientes de estos anti- bióticos, para que su uso sea racional. Más adelante se mencionarán los riesgos que conllevan el uso de las cefalosporinas de terce- ra generación, tratando de enfocar el problema desde una perspectiva menos eufórica que la de los productores de estos antibióticos de am- plio espectro y elevado costo, quienes con de- masiada facilidad los recomiendan para el tra- tamiento de una gran variedad de infecciones. Inicialmente nos referirnos a los mecanismos de resistencia bacteriana, haciendo énfasis en los que explican la resistencia a las cefalospori- nas de tercera generación y señalaremos su famacodinamia, su actividad antimicrobiana e indicaciones, para posteriormente mencionar
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los problemas actuales y riesgos futuros de su uso irracional y concluir finalmente con algu- nas recomendaciones que permitan inclinar la balanza del riesgo y costo/beneficio hacia este último.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
Son varios los mecanismos que utilizan las bacterias para evitar ser destruidas por estos medicamentos: a) alteración estructural de los receptores para el antibiótico; b) disminución de la entrada del antibiótico a la célula; e) utilización de mecanismos enzimáticos alter- nos para su metabolismo y d) destrucción enzi- mática del antibiótico.I!' Este último mecanismo de resistencia bacte- riana a 'Ios antibióticos, es el más común y difundido entre los microorganismos, por su capacidad para transmitirlo a través de mate- rial genético, entre bacterias aún de diferente género.w' El mejor conocido es el de la degradación enzimática de los beta-Iactámicos (penicilinas y cefalosporinas) por medio de beta-Iactama- sas, enzimas que se encuentran en el espacio periplásmico (entre la membrana externa y la citoplasmática o interna) de los bacilos gram- negativos, o copmo exoenzimas de los cocos gram-positivos y que son producidos gracias a la información genética que se encuentra tanto en los cromosomas como en los plásmidos (material genético extracrornosórnico). Pue- den producirse de manera constitutiva o por inducción ante la presencia del antibiótico.'!' Ante la exposición de los antibióticos, las bacterias que sufren mutaciones en su informa- ción genética que les confieren resistencia, so- breviven a la acción de éstos, mientras que aquellas sensibles son eliminadas. Así entonces se conservan' los genes mutan tes que posterior- mente se insertan en los plásmidos y por meca- nismos como conjugación, movilización, transducción o transformación son transmiti- dos a otras bacterias. La producción de beta-Iactamasas se induce por la des represión genética de la información con que cuentan las bacterias. Esta inducción se ha observado con el uso de cefalosporinas de segunda generación como el cefoxitin y el cefa-
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mandol y de tercera generación como el moxa- lactam y la cefotaxima.v- 7. 8)
NUEVOS ANTIBIOTICOS
La síntesis de la amikacina y de las nuevas cefalosporinas es consecuencia del esclareci- miento de la naturaleza de las enzimas bacte- rianas y su mecanismo de acción sobre los 'aminoglucósidos y los beta-Iactámicos, respec- tivarnente.t" , En el caso de éstos últimos, la estabilidad ante las beta-Iactamasas,junto con un espectro amplio de actividad antimicrobiana especial- mente para enterobacterias y Pseudomonas, su baja toxicidad y otras características farmaco- lógicas, como amplia distribución en líquidos corporales y vida media larga, ha originado una verdadera explosión en la producción de estos antibióticos, estructuralmente emparen- tados, conocidos como cefalosporinas de terce- ra generación, entre los que destacan por su uso actual en los EU, el moxalactam, la cefope- razona y la cefotaxima, con la que contarnos actualmente en nuestro país (Claforán), ade- más de muchos otros antibióticos que se en- cuentran en vías de ser liberados para su uso porla Administración para Drogas y Alimen- tos (FDA) en ese país (cefsulodina, ceftizoxi- ma, ceftriaxona, cefmenoxima, etc.).
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
La actividad bactericida de estos antibióti- cos se ejerce a nivel de la pared celular de las bacterias, que cuentan con los receptores para penicilinas en la membrana interna o cito pIas- mática. El espectro de actividad incluye gérme- nes aerobios, anaerobios facultativos y anaerobios estrictos, entre los que se encuen- tran cocos gram-positivos (estafilococo, ente- rococo, estreptococos), bacilos gram-negativos (Pseudomonas, E. coli, Enterobaeter, Haemop- hilus, Klebsiel/a, Proteus, Baeteroides) y cocos gram-negativos (Netseriast'"- 10) Todos estos gérmenes son reconocidos por su capacidad para producir beta-lacta masas. Existen algunas diferencias en cuanto a la amplitud de su espectro antimicrobiano: la cefotaxima es más activa en contra de gérme-
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beta-lacta masas se ha observado tanto in vi/ro como in vivo, durante el tratamiento de pacien- tes con infecciones por Enterobacter principal-
mente y otros gram-negativosP- J)
A pesar de que las cefalosporinas de tercera generación no son degradadas por beta- lacta masas y esto, en teoría, evitaría la aparición de resistencia a estos antibióticos, en la práctica se ha observado lo contrario. Aun cuando el antibiótico no sea inactivado por la enzima, la unión de estas dos substancias en el espacio periplásmico de la bacteria, impide que el anti- biótico se una a las proteínas fijadoras de peni- cilinas en la membrana interna de la célula y que se lleve a cabo el efecto bactericida de la droga (barrera no enzimática). Además, la libe- ración de las beta-lacta masas al medio externo por la lisis bacteriana, propicia también este efecto de barrera no enzirnática para el anti- biótico."- 2. 7) Otro mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas de tercera generación, es la disminución de la permeabilidad de la mem- brana externa y de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilinas en la membrana interna al antibiótico, por cambios estructura- les de las proteínas que las conforman.v- 16- De hecho la disminución en la permeabili- dad para los antibióticos beta-Iactámicos (resistencia no enzimática) condiciona resis- tencia cruzada con otros beta-lactárnicos y aún con antibióticos no relacionados estructural- mente, como los ami no glucósidos. Esto se ha documentado con pacientes tratados con moxalactam y cefamandol para infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa y En/ero- bacter c/oaeae. respectivarncnte.!" Como la información genética que condi- ciona la resistencia mediada por beta- lacta masas se encuentra en plásmidos, existe la posibilidad de que estos se transmitan a otras bacterias. In vi/ro se ha logrado transplantar un gene que codificaba la producción de beta- lactamasas de una cepa de Enterobacter c/oa- eae a otra de E. eoli. (') Hasta donde tenernos conocimiento de esto, no se ha documentado in vivo; sin embargo, no es improbable que este fenómeno pueda ocurrir a nivel del tubo diges- tivo (flora intestinal) de un paciente tratado con cefalosporinas de tercera generación, origi- nando un estado de portador de microorganis-
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mos multirresistentes. Todo lo anterior tiene repercusión a varios niveles. Si tomamos en cuenta que las cefalos- porinas de tercera generación, por su amplio espectro y farmacodinamia, son medicamen- tos atractivos para su uso en pacientes sépticos sin foco infeccioso preciso, su prescripción podría aumentar progresivamente, hasta hacer- los de "primera elección" en diferentes situa- ciones. De hecho, la propaganda de la cefotaxima (Claforán), como suele suceder con otros anti- bióticos, recomienda el uso empírico de este medicamento, como tratamiento inicial de infecciones urinarias o respiratorias. Además, los pacientes que son candidatos de recibir estos antibióticos por la sospecha de sepsis, generalmente se encuentran en unidades de cuidados intensivos, lo cual aumenta el riesgo de transmisión de gérmenes multirresis- tentes entre los pacientes a través del personal o utensilios de esas unidades. Es bien sabido que los brotes epidémicos por estas bacterias, principalmente bacilos gram-negativos, en las unidades de terapia intensiva son secundarios a que estos lugares pueden funcionar como un reservorio intrahospitalario de estos gérmenes. Finalmente, el uso indiscriminado de estos antibióticos para el tratamiento empírico de infecciones del tracto respiratorio y el urinario, por la sensación de "seguridad", que brinda al médico el indicar un antibiótico de amplio espectro, sin contar con especímenes clínicos para cultivo e identificación bacteriológica, promueve la aparición y difusión de bacterias dentro de la comunidad con una carga genética que les confiere resistencia a múltiples antibió- ticos, lo cual repercutirá necesariamente en la flora intrahospitalaria y los 'pacientes alojados allí.
COSTO
Otro aspecto importante a considerar en cuanto al uso de las cefalosporinas de tercera generación, es su elevado costo. En los E.V., el costo de 10 días de tratamiento, a la dosis máxima recomendada para un adulto, es de 248.193 pesos para la cefotaxima, 303,038 para el moxalactam y 280,195 para la cefoperazo- na.'!' En México, el precio de la cefotaxima
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Cefalosporinas de tercera generación
(Clarofán) es de 2,042 pesos, por gramo, por lo que 10 días de tratamiento cuiestan entre 122,520 pesos y 245,040 pesos, dependiendo de la dosis utilizada, que puede ser de 6 a 12 gramos al día, El enorme impacto económico que significa este desembolso, tanto para las instituciones de asistencia médica como para los pacientes que no tienen este servicio, obliga a racionalizar y limitar el uso de estos antibióticos al máximo, esto es, sólo en los casos cuya indicación está bien fundamentada clínica y microbiológica- mente.
RECOMENDACIONES PARA EL USO DE
LAS CEFALOSPORINAS DE TERCERA
GENERACION
Es muy importante tomar conciencia de los problemas que han surgido con el uso de las cefalosporinas de tercera generación y los efec- tos ecológicos que se verán en el futuro. Por todo lo señalado anteriormente, se sugie- ren las siguientes medidas para el uso racional de estos antibióticos, que de cualquier manera tienen ya un lugar dentro del armamentario antirnicrobiano médico.
- Las cefalosporinas de tercera generación son los antibióticos de primera elección en la meningitis por bacilos gram-negativos, a
excepción de la causada por Pseudomonas.
- Otras indicaciones pueden ser la osteomieli- tis e infecciones nosocomiales, causadas por bacilos gram-negativos multirresistentes a otros niveles, como infecciones de vías uri- narias, neumonías, artritis, o heridas post- operatorias e intrabdominales.
- No usar estos antibióticos de manera empí- rica en el paciente inmunocomprometido con sospecha de sepsis ni como profilaxis pre-operatoria. El apoyo técnico que brinda el laboratorio de microbiología para toma y transporte de especímenes clínicos para cultivo, identifica- ción bacteriológica y pruebas de sensibilidad a los antibióticos, es invaluable para el trata- miento racional de las enfermedades infeccio- sas. Por el alto costo de las cefalosporinas de tercera generación y de los antibióticos en general, se justifica plenamente la realización de estos procedimientos bacteriológicos. Ade- más, desde el punto de vista epidemiológico, en un hospital es imperativo conocer los gérmenes prevalen tes y su sensibilidad a los antibióticos, para normar las conductas a seguir en el Pro- grama de Con trol de Infecciones local y ade- cuar el tratamiento de las infecciones intrahospitalarias que para cada centro tienen características particulares.
González Ruiz A, Ponce de León S, Ruiz Palacios G: Tñírd generation cephaíosporins: use and abuse. Salud Pública Méx .. 1985; 27: 479-484.
Summary: The main pharmacological properties. thera- peutic uses, and mechanisms of bacterial resistance to the third generation cephalosporins are reviewed in this paper. Emphasis is placed on the epidemiological pro- blem caused by empirical and indiscrimate use of these antibiotics due to their capacity lo induce beta-Iactama- ses and resitance to other antibiotics. Because of the
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increased use of the new cephalosporins in Mexico, we must ask the medical comrnunity to pay attention to this problem before it e reates serious consequences. We also suggest sorne meas ures to limit the use of the third gene- ration cephalosporins to those clinical situations for which there are no better therapeutic alternatives.
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