Aberraciones cromosómicas de número, Apuntes de Genética Médica

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Recursos de aprendizaje

Ideas claves de la Unidad 2

PATRONES DE HERENCIA Y ENFERMEDADES GENÉTICAS

Recursos de

aprendizaje

• Aberraciones cromosómicas de número Índice
• Aberraciones cromosómicas de estructura
• Transmisión de simples mutaciones...........................................................................................
• Determinación del sexo
• Herencias mendelianas en el humano
• Simbología para la confección del árbol genealógico
• Herencias autosómicas y ligada al cromosoma X
• Herencia autosómica dominante
• Herencia autosómica recesiva (AR)
• Herencia ligada al cromosoma X
• Herencia recesiva ligada al X
• Herencia ligada al cromosoma Y
• Herencia mitocondrial...............................................................................................................
• Resumen de las herencias dominantes:
• Resumen de las herencias recesivas:
• Fenómenos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana:
• Enfermedades genéticas: definición y características
• Enfermedades monogénicas
• Enfermedades cromosómicas o citogenéticas
• Enfermedades poligénicas o multifactoriales
• Anexo

Recursos de aprendizaje Las aneuploidías se deben a una falla en la segregación de los cromosomas en los gametos durante la división meiótica, o también en la primera división mitótica del cigoto. Cada gameto debe tener 23 cromosomas, pero si un gameto con 22 o más de 23 cromosomas participa en la fecundación con un gameto normal se originará un cigoto con 45, 47 o más cromosomas. Este desbalance se expresará en fenotipos que van desde una falla reproductiva hasta anormalidades del sistema nervioso central como el retraso mental que puede tener de diversas gradaciones. A diferencia de las poliploidías, las aneuploidías se producen debido a fallas de segregación de un par cromosómico específico, durante la anafase de cualquiera de las dos divisiones meióticas o en la primera o las primeras divisiones mitóticas del cigoto. Este defecto de segregación se conoce con el nombre de no disyunción y da lugar a un múltiplo no exacto del número haploide de cromosomas. La no disyunción puede involucrar a cromosomas autosómicos como las trisomías 21, 13, 18 y a cromosomas sexuales presentándose, por ejemplo, el síndrome Klinefelter que presenta dos cromosomas X y un cromosoma Y (trisomía XXY) o el síndrome Turner que presenta una monosomía del cromosoma X. La fecundación de gametos disómicos o nulisómicos por gametos haploides normales origina entonces las trisomías y monosomías. Aberraciones cromosómicas de estructura Las aberraciones cromosómicas estructurales se caracterizan porque siempre existen puntos de ruptura del ADN que determinan rearreglos lo suficientemente importantes para ser observados por las técnicas citogenéticas. Estas mutaciones pueden ser balanceadas, o sea un individuo fenotípicamente normal que presenta anormalidades cromosómicas cuya manifestación clínica prácticamente se limita a fallas reproductivas (abortos o hijos con múltiples defectos fenotípicos a veces incompatibles con la vida). Las aberraciones cromosómicas estructurales más importantes son no balanceadas, es decir, siempre el individuo afectado expresa en su fenotipo alguna anormalidad, cuya severidad depende del cromosoma involucrado y la magnitud del defecto, en este grupo se encuentran todas las aberraciones cromosómicas de número ya referidas. Las aberraciones cromosómicas estructurales se clasifican en: Deleciones: Consiste en la pérdida de un segmento del cromosoma_._ Las deleciones pueden ser terminales, intersticiales, de acuerdo con el número de puntos de rupturas, uno en el caso de las terminales y dos en las intersticiales, perdiéndose el segmento roto. También las deleciones producen cromosomas en anillo, cuando se presentan doble deleción terminal y el ADN se repara perdiéndose los extremos rotos. Este tipo de defecto genera en el cariotipo, una monosomía parcial de los brazos cortos o largos del cromosoma involucrado Duplicaciones: Como su nombre indica hay una duplicación de segmentos cromosómicos. Un mecanismo puede ser el entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos que tiene lugar

Recursos de aprendizaje en la profase de la primera división meiótica y que puede generar también deleciones intersticiales. Este tipo de defecto genera en el cariotipo trisomías parciales. Isocromosomas: Es un defecto que ocurre durante la separación de cromátides hermanas en la meiosis II, generando cromosomas anormales, uno que ha perdido un brazo y otro que contiene doble la información de los brazos involucrados. Este defecto se ha observado en el cromosoma X. La mujer que porta este tipo de defecto puede presentar trisomía parcial de este brazo y monosomía parcial del brazo corto, cuando el isocromosomas es de brazos largos. Ocurre cuando la división del centrómero se produce según el plano transversal en vez de vertical, generando isocromosomas isodicéntricos. Translocaciones : Tienen lugar cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro_._ Este tipo de defecto ocurre cuando hay ruptura de al menos dos cromosomas y la reparación se produce uniendo los segmentos rotos de un cromosoma en el otro cromosoma roto. Los cromosomas involucrados suelen ser no homólogos. Hay dos tipos de translocaciones: Las recíprocas que involucran a cualquier cromosoma y las por fusión centroméricas, que consiste en la ruptura al nivel de los centrómeros y reparación fusionando centrómeros o compartiendo uno. Estas últimas también reciben el nombre de Robertsonianas y ocurren entre cromosomas acrocéntricos. Un individuo portador de este defecto presenta teóricamente todos sus genes. Sus manifestaciones no pueden ser detectadas por el simple examen físico, a menos que en los puntos de ruptura se pierda algún segmento o incluso algunas bases importantes en la estructura de algunos genes que puedan expresarse en el fenotipo del individuo portador. Sin embargo, cuando el individuo portador de este tipo de rearreglo llega a su edad reproductora puede presentar fallas reproductivas, de modo tal que generan con alta frecuencia gametos con aberraciones cromosómicas no balanceadas. Esto explica que los individuos afectados tengan infertilidad, abortos espontáneos, o hijos con múltiples malformaciones. También los individuos con este tipo de aberraciones cromosómicas balanceadas pueden tener gametos normales o portadores balanceados de la translocación y por eso un defecto de este tipo tiene un carácter hereditario. Inversiones: Consisten en rupturas y reparaciones invertidas del segmento cromosómico involucrado. Se clasifican en dos grupos: paracéntricas (si no incluyen al centrómero) y pericéntricas (si lo incluyen). Los individuos portadores de estos defectos tampoco presentan pérdida aparente de material genético, pero su gametogénesis será anormal pues en el apareamiento de los cromosomas homólogos el contacto entre las secuencias de bases requiere acomodar el segmento invertido. Podemos entonces resumir que los tres primeros tipos de aberraciones cromosómicas estructurales se caracterizan por ser no balanceadas, mientras que las dos últimos generalmente se presentan como balanceadas. El término balanceado significa desde el punto de vista genético, que, a pesar de

Recursos de aprendizaje En el caso de aberraciones cromosómicas no balanceadas de cromosomas autosómicos son comunes la presencia de más de tres signos dismórficos, malformaciones congénitas, retraso del crecimiento y desarrollo y retraso mental de gran espectro de gradaciones. La presencia de retraso mental es el defecto más constante. Las aberraciones cromosómicas que involucran a los cromosomas X o Y, no tienen características fenotípicas comunes. Su fenotipo debe ser evaluado individualmente. Los síndromes más frecuentes como la monosomía X (síndrome Turner) y la trisomía XXY (síndrome Klinefelter) tienen como característica común la disgenesia gonadal (gónadas no funcionales o ausentes). El retraso mental severo solo es común cuando se incrementa el número de cromosomas X (poliploidías del X). Transmisión de simples mutaciones La trasmisión de simples mutaciones aparece en la historia de la Genética Médica desde los primeros años del siglo XIX. En esa etapa no se conocían las leyes de Mendel y sin embargo, ya habían observaciones relacionadas con el sexo de personas afectadas y la herencia del defecto del abuelo al nieto a través de su hija, o también de la trasmisión vertical de un padre a un hijo afectado y de este a los nietos, o de la existencia del mismo síndrome en dos hermanos hijos de padres no afectados A la luz de los conocimientos actuales, estas regularidades se han agrupado y se han podido establecer criterios que permiten identificar las leyes de Mendel en la segregación de simples mutaciones. Determinación del sexo De los 23 pares de cromosomas contenidos en el núcleo celular, hay 22 a los que se les denomina autosómicos y un par que se relacionan con el sexo, a los que se les denomina sexuales. Los cromosomas sexuales se conocen a su vez como X y Y. Desde el punto de vista del contenido de ADN y de la forma y tamaño de estos cromosomas, hay notables diferencias entre el sexo masculino y femenino. En el sexo masculino la pareja de cromosomas sexuales está formada por un cromosoma X y uno Y, siendo el genotipo cromosómico XY, mientras que en el sexo femenino ambos cromosomas son X, siendo el genotipo cromosómico XX. ¿Qué importancia tiene este conocimiento para el análisis de la transmisión de los genes y caracteres en el Humano? El cromosoma Y está involucrado con la determinación del sexo, este cromosoma contiene genes específicos para la diferenciación de la gónada primitiva hacia la formación de un testículo y también genes relacionados con la espermatogénesis Solamente una pequeña porción de genes del cromosoma Y son homólogos con el cromosoma X. Estas porciones homólogas están localizadas en el extremo terminal de los brazos cortos de ambos cromosomas, esta homología les permite mantenerse unidos durante la meiosis.

Recursos de aprendizaje La determinación del sexo depende de la fecundación de un espermatozoide portador de un cromosoma X o de un cromosoma Y. En otras palabras, el óvulo siempre contiene un cromosoma X y sus diferencias genéticas dependerán del origen materno o paterno de los alelos contenidos en ellos, sin embargo, los espermatozoides tienen la probabilidad de contener en un 50% o el cromosoma X o el cromosoma Y. Herencias mendelianas en el humano La clasificación de las herencias mendelianas en el Humano dependerá de dos factores: El cromosoma donde se encuentre localizado el gen en estudio y de las características de la expresión fenotípica de éste. Teniendo en cuenta estos factores las herencias pueden ser clasificadas en: · Autosómicas, dominantes o recesivas. · Ligadas al cromosoma X, dominantes o recesivas. · Ligadas al cromosoma Y. Simbología para la confección del árbol genealógico El árbol genealógico constituye el instrumento fundamental para la identificación de estos cuatro tipos de herencia mendeliana en el Humano. La confección del árbol genealógico o pedigree, requiere del conocimiento previo de los símbolos internacionales a través de los cuales los profesionales de la salud podemos comunicarnos utilizando un mismo lenguaje. Otro aspecto de importancia lo constituye el desarrollo de habilidades dirigidas a cómo recoger la información necesaria que nos permita identificar la segregación de los genes involucrados en el carácter objeto de estudio. Es importante identificar en el árbol genealógico, la relación filial de cada uno de los parientes del caso índice. Los familiares de primer grado tienen una probabilidad mayor de similitud en su genoma. (Anexo1) Herencias autosómicas y ligada al cromosoma X Herencia autosómica dominante: Es el tipo de herencia observada por Mendel, donde, de los dos tipos de alelos, un alelo domina sobre el otro. Los heterocigóticos presentan el fenotipo dominante. Ejemplo: A = labios gruesos y a = labios finos entonces Aa = individuo con labios gruesos (fenotipo dominante). Características: Individuos afectados en todas las generaciones. No hay portadores, aunque la expresividad y la penetrancia del trastorno podrían hacer pensar que un individuo afectado es portador. Los afectados son hijos de afectados.  Afectan por igual a hombres y mujeres.

Recursos de aprendizaje ubicado en alguno de los autosomas o cromosomas no determinantes del sexo. Este alelo recesivo no se manifiesta si se encuentra acompañado por un alelo dominante. Si un rasgo, trastorno o enfermedad es autosómico recesivo, significa que un individuo debe recibir el alelo mutado de ambos padres para heredar el rasgo, trastorno o enfermedad. El caso más frecuente será: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales heterocigotos portadores). Características:  Pocos individuos afectados, se encuentran en una generación (son hermano y hermanas), puede saltar varias generaciones sin manifestarse.  Se afectan por igual hombres y mujeres.  En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales (sin el carácter).  Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.  Como ambos progenitores de un individuo afectado son sanos, pero heterocigotos, cada uno de sus hijos tiene un riesgo de 25% de estar afectado y 25% de ser sano no portador y 50% de ser heterocigoto sano como sus progenitores.  Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguíneo, generalmente tiene hijos normales (ya que será improbable que el otro sea heterocigoto portador).  Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de reunión de alelos defectivos aumenta cuando hay un antepasado común). Ejemplos de enfermedades AR:  Anemia falciforme  Fenilcetonuria  Fibrosis quística Herencia ligada al cromosoma X Es la herencia relacionada con el par de cromosomas sexuales. El cromosoma X porta numerosos genes, pero el cromosoma Y tan solo unos pocos y la mayoría en relación con la masculinidad. El cromosoma X es común para ambos sexos, pero solo el masculino posee cromosoma Y. Se debe a una mutación con expresión dominante porque se cumple el requisito de que los individuos afectados tienen a uno de sus padres también afectado. Sin embargo, en este caso los

Recursos de aprendizaje hombres enfermos nunca transmiten la enfermedad a sus hijos varones, mientras que trasmiten el cromosoma X a todas sus hijas y con él, a la mutación "C", por lo que todas expresarán la enfermedad, como su padre. Las peculiaridades de los pedigríes dependen de cuál de los cromosomas sexuales, X o Y, contiene el gen mutado y de si la acción del gen es recesiva o dominante. En ocasiones, los pedigríes de la herencia ligada al cromosoma X simulan los rasgos autosómicos dominantes con limitación a un sexo. Herencia dominante ligada al cromosoma X Las enfermedades y características que se transmiten en dicha forma son poco frecuentes en los seres humanos. Características: Los hombres y las mujeres están afectados en la misma proporción, pero el varón manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad; mientras que, en la mujer, la enfermedad es variable de un caso a otro.  No hay transmisión de hombre a hombre  La descendencia de un varón afecto será de 100% de hijas afectas  La descendencia de una mujer afecta será de Varones: 50% afectos y 50% sanos, Mujeres: 50% afectas.  El árbol tiene un patrón de herencia vertical Herencia recesiva ligada al X Los pedigrí de esas familias son típicos y se identifican porque las mujeres heterocigotas (portadoras del gen) son clínicamente sanas y transmiten al 50% de sus hijos varones. Todas las hijas serán portadoras, heterocigotas sanas porque heredan siempre el cromosoma X paterno. La descendencia de las mujeres heterocigotas es:  Varones: 50% afectos y 50% sanos  Mujeres: 50% portadoras y 50% sanas  La descendencia de un varón afecto es:  Varones: 100% normales  Mujeres: 100% portadoras  De esto se concluye que nunca se produce la transmisión varón – varón (padre – hijo)

Recursos de aprendizaje Una enfermedad causada por una alteración en un gen mitocondrial se transmite únicamente por mujeres: a todos sus descendientes. A menudo, el defecto genético no está presente en todas las mitocondrias sino solo en una fracción de mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto dependerá del número de mitocondrias afectadas.

1. expresividad variable.
2. Deleciones grandes Duplicaciones Miopatía mitocondrial Resumen de las herencias dominantes:  Los individuos afectados presentan en su genotipo el alelo mutado.  Cada individuo afectado tiene a uno de sus progenitores también afectado, (con  excepción de los casos con mutaciones de novo),  Cada individuo afectado tiene una probabilidad del 50% de transmitir el alelo  mutado a su descendencia.  La descendencia del hombre afectado es decisiva para determinar la localización  autosómica o ligada al cromosoma X de la mutación en estudio.  En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en un cromosoma  autosómico, el hombre afectado tiene igual probabilidad de tener hijos varones o  hembras afectadas.  En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en el cromosoma X, el  hombre afectado nunca tendrá hijos (varones) afectados, ya que el sexo se  define por la fecundación del óvulo por un espermatozoide con el cromosoma Y,  sin embargo, todas sus hijas se encontrarán afectadas, ya que el alelo mutado se  encuentra en el cromosoma X, y el sexo femenino es el resultado de la fecundación  del óvulo por el espermatozoide portador del cromosoma X, en este caso siempre  conteniendo la mutación que expresa el carácter dominante. Resumen de las herencias recesivas:  Las herencias recesivas se caracterizan porque los padres de los individuos afectados  son fenotípicamente sanos.  Los padres de los individuos afectados por herencias autosómicas recesivas son  heterocigóticos obligados, y tiene un 25 % de probabilidad de tener hijos afectados

Recursos de aprendizaje  por la misma enfermedad cada vez que tengan nueva descendencia.  Los individuos afectados por herencias autosómicas recesivas lo son independientes  del sexo, pudiendo existir hombres y mujeres afectados en una misma generación.  En las herencias autosómicas recesivas se observa con gran frecuencia matrimonios  entre consanguíneos.  En las herencias autosómicas recesivas tiene gran importancia la detección de portadores (heterocigóticos) asintomáticos, con objetivos preventivos.  En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, la condición de homocigotos  en los varones, determina la expresión del gen recesivo aun en una simple dosis,  por lo que los varones expresan la enfermedad mientras que las mujeres al ser  heterocigóticas, son portadoras asintomáticas.  En los árboles genealógicos de familias afectadas por herencias recesivas ligadas  al cromosoma X, los varones que padecen la enfermedad se encuentran  emparentados a través de mujeres portadoras.  En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, las mujeres portadoras tienen  un 50 % de probabilidad de tener sus hijos varones afectados, mientras sus hijas  tienen un 50 % de ser portadoras sintomáticas. Fenómenos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana : Penetrancia de un gen o de una mutación específica Penetrancia es el término que se emplea para referirse a la expresión de caracteres dominantes en términos de todo o nada. Si la mutación se expresa en menos del 100 % de los individuos o heterocigotos se dice que la mutación tiene una penetrancia reducida y que ese individuo aparentemente "sano" para el carácter o enfermedad que se estudia en la familia puede trasmitir la mutación a su descendencia y éstos expresar el defecto. La penetrancia reducida parece ser el efecto de la relación de la mutación en cuestión y otros genes del genoma, con los cuales se encuentra interactuando. No se debe confundir un caso aislado debido a una penetrancia escasa con un caso esporádico debido a la aparición de una mutación. Expresividad variable Expresividad se usa para referirse al grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. en términos clínicos, es sinónimo de gravedad. La expresión de un gen depende de la relación de éste con el resto del genoma, pero también de la relación genoma ambiente. Para referirse a estas gradaciones fenotípicas se utiliza el término expresividad variable del gen o de la mutación.

Recursos de aprendizaje Atención especial merece este término que se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el fenotipo (heterogeneidad no alélica) como a mutaciones que afectan a diferentes sitios del mismo gen (heterogeneidad alélica). Esta categoría complica extraordinariamente el estudio etiológico de variantes del desarrollo de origen genético y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad genética del desarrollo. La misma mutación puede inducir fenotipos distintos. Disomía Uniparental De manera infrecuente, ambos cromosomas homólogos pueden tener un origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenómeno se le denomina disomía uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de fibrosis quística homocigoto para una determinada mutación que tenga un progenitor portador de dicha mutación. Esto puede ser debido a que ha heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno del otro. Las disomías son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor parte de los casos. Impronta genómica/ influencia del sexo del progenitor Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son equivalentes sino complementarios debido a un fenómeno epigenético que tiene lugar durante la gametogénesis. De hecho, la función de los genes puede ser variable dependiendo del origen materno o paterno del alelo.

• Una deleción de una porción del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce el síndrome de Prader Willi, sin embargo, si la porción delecionada corresponde al cromosoma materno se produce el síndrome de Angelman, que es distinto.
• En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se ha transmitido el alelo deletéreo.
• En la distrofia miotónica, la enfermedad será más severa, incluso a menudo congénita, si la transmisora de la enfermedad es la madre.
• En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor de la enfermedad ésta aparece a una edad más temprana y de manera más severa. En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todavía que estos fenómenos se deban a la impronta parental, amplificación de los tripletes o a una mutación mitocondrial.

Recursos de aprendizaje Enfermedades genéticas: definición y características Enfermedades monogénicas Estas enfermedades se pueden considerar como modelo de enfermedades genéticas, al ser las que se han estudiado mejor y con mayor rigor a escala molecular. Se deben a una mutación puntual que afecta a un único gen, originando un alelo anormal y que tienen un efecto importante en el fenotipo. El comportamiento hereditario de este tipo de enfermedades está basado en las leyes de Mendel por lo que se les conoce también como Enfermedades Hereditarias Mendelianas. La discusión se centrará en las alteraciones localizadas en el genoma nuclear, dejando el caso de las mitocondriales. Si el alelo anormal aparece en los dos cromosomas homólogos, el individuo es homocigoto para dicho alelo; si aparece sólo en uno, con el alelo normal en el otro, el individuo es heterocigoto. Es común clasificar las enfermedades monogénicas de acuerdo con el tipo de cromosoma afectado (sexual o autosómico) y el carácter dominante o recesivo (pág. 98) de su expresión. Si el locus patológico está situado en un cromosoma sexual, se habla de enfermedad ligada al sexo; en caso contrario, de enfermedad autosómica. Las enfermedades de base genética constituyen un grupo de patologías muy importante, no sólo por su incidencia relativamente elevada, alrededor de un 1 por ciento de los bebés nacen con algún tipo de anormalidad genética, sino por el tipo de problemas que producen. Desde el punto de vista clínico estas enfermedades se caracterizan por comprometer la calidad de vida de los afectos, causando una grave discapacidad intelectual o física. Así mismo, es frecuente que estas enfermedades tengan un carácter progresivo y condicionen una mortalidad precoz. En determinadas enfermedades genéticas que causan un deterioro progresivo e inexorable, un diagnóstico puede además suponer virtualmente una sentencia de muerte precoz^1. Pueden citarse algunas como la acondroplasia, albinismo, anemia de células falciformes (anemia drepanocítica o drepanocitemia glucosa- 6 - fosfato deshidrogenasa, galactosemia, fenilcetonuria), distrofia miotónica, distrofia muscular de Duchenne. Enfermedades cromosómicas o citogenéticas Las enfermedades cromosómicas constituyen uno de los tipos de enfermedad molecular. Como su nombre indica, se originan por la alteración del número o la estructura de los cromosomas; de ahí que se denominen también alteraciones cromosómicas a gran escala, aberraciones, trastornos o anomalías cromosómicas. Al poder observarse los cambios con el microscopio óptico, se las considera también enfermedades citogenéticas. Son alteraciones esporádicas y de baja frecuencia, que raramente se perpetúan por ser casi incompatibles con la supervivencia y la reproducción. Sin embargo, cuando lo hacen muestran

Recursos de aprendizaje enfermedades pueden citarse varias malformaciones congénitas, como el labio leporino, las cardiopatías congénitas y los defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida y otras), y ciertas enfermedades de la edad adulta, como algunos tipos de cáncer y las enfermedades de las arterias coronarias, en las que se ha observado una predisposición genética. Bibliografía  Lisker Rubén, (2013) Introducción a la Genética Humana  Novo Francisco Javier (2007) Genética Humana  Bradley G. Schaefer_ Héctor Barrera Villa Zevallos, (2016) Genética Médica  Dorian J. Pritchard, Bruce R. Korf, ( 2015 )

Recursos de aprendizaje Anexo 1 Simbología Internacional para la confección del árbol genealógico