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Ciclo celular ciclo celular designa este conjunto secuencial y organizado de fenómenos que transcurren en una célula cada vez que se reproduce o prolifera.
Germinales: dan origen a los gametos (óvulos y espermatozoides)
Células somáticas: todas las que no son germinales
Se divide: en la FASE M & Interfase
1. Fase M Mitosis cel. Genéticamente idénticas
Citocinesis
*Meiosis solo en cel. Germinales, haploides
INTERFASE
G0 célula se mantiene estables, sin dividirse, pero están latentes. Necesitan estimulo
1. G1 inicial o de entrada en G1 (G1a), uno medio o de progresión (G1b) y uno
terminal o de transición (G1c). En G1, la célula crece a un ritmo continuo. El aumento de tamaño responde al desarrollo de los distintos orgánulos y requiere un metabolismo anabólico activo. Se prepara para la división
2. Ssíntesis de histonas, replicación del ADN, se duplican cromosomas y la cromatina
está des-compactado, se empieza la expresión génica de las histonas
3. G2empaquetamiento del ADN, periodo final de la replicación e inicio de fase M.
condensación de la cromatina son las proteínas encargadas de transformar la hilera de nucleosomas en estas estructuras; entre ellos, cabe destacar las condensinas (proteínas análogas a las cohesinas que también pertenecen a la familia Smc). El tamaño del nucléolo en esta fase es máximo y los centríolos, que comenzaron a replicarse en la fase S, se encuentran completamente duplicados.
TIPOS Lábiles poseen células que se dividen de manera constante y rápida, como es el caso de la médula ósea, las mucosas y la piel y sus anejos. Estos tejidos están dotados de una enorme capacidad de regeneración, pero son muy sensibles al efecto de la radiación ionizante y la quimioterapia antitumorales y son altamente susceptibles de desarrollar neoplasias.
Permanentes tipos celulares altamente especializados, que no se dividen nunca. Los dos ejemplos más claros son las células del músculo estriado y las neuronas, que se encuentran en un estado G0 irreversible. Estos tejidos presentan una capacidad de regeneración escasa o nula y la muerte de sus células conlleva su sustitución por una cicatriz fibrosa y una pérdida irreversible de la función.
Estables n un estado de reposo o quiescente y solo se dividen cuando reciben un estímulo apropiado de crecimiento, por ejemplo, ante una lesión tisular. Son células que se
encuentran en una especie de estado G1 permanente pero reversible conocido como G0. Este es el caso de las células hepáticas, que proliferan tras la resección de parte del hígado
FASE M
-MITOSIS/ CARIOCINESIS
• División nuclear
• Material genético se reparte en 2 nuevos núcleos
• División del material genético
• 5 fases:
1. La profase es la etapa inicial de la mitosis y se caracterizada por la
aparición de los cromosomas (constituidos por dos cromátidas hermanas) y la desorganización de la envoltura nuclear. Paralelamente, los centrosomas (que se duplicaron en la fase S del ciclo celular) se separan y emigran a polos celulares opuestos, y comienza el ensamblaje del huso mitótico.
*activadas por cinasas aurora y polo
2. La prometafase es la segunda etapa de la mitosis y viene marcada por
el desmembramiento completo de la envoltura del núcleo y la entrada de las fibras del huso mitótico al nucleo, donde interaccionan con los cromosomas.
*se unen cromosomas a centrómero con MT
*Cinetoco complejo proteico que se une a una región de los cromosomas (centrómero) que sirven como sitio de unión para los M.T
3.. La metafase es la etapa media de la mitosis durante la cual los
cromosomas se disponen en el plano ecuatorial o central de la célula. El grado de empaquetamiento de la cromatina es máximo y las cromátidas hermanas se encuentran muy definidas. Huso mitótico se ensambla a los cromosomas.
*polimerización (alargar m.t) de MT por enzimas polimerizantes
grupos de M.T
1. Astrales hacia fuera desde el centrosoma
2. Cinetocóricos desde centrosoma a cinetocoro
3. Polares más allá de los cromosomas
*despolimerización cinesina despolimerizante
4. La anafase es una etapa decisiva de la mitosis,
-interaccionan y fosforilan a sus sustratos. Por lo tanto, el principal mecanismo por el que desencadena la progresión por las distintas fases del ciclo celular es la fosforilación de factores intracelulares que intervienen, de forma directa o indirecta
-se encienden y se apagan de forma cíclica como si de un interruptor temporizado se tratase.
-El principal (y primer) factor descubierto que regula su actividad es una familia de proteínas conocidas como ciclinas.
-Su nombre hace referencia a que su concentración intracelular experimenta ascensos y descensos en picos (o, en algunos casos, en mesetas) y valles, con un comportamiento cíclico.
-La unión de las ciclinas a las Cdk da lugar a un cambio conformacional que conduce a la exposición del centro activo de las quinasas e incrementa su actividad catalítica varios órdenes de magnitud. En ausencia de ciclinas, las Cdk son prácticamente inactivas.
. Complejos Cdk-ciclina G1/S. El principal representante de este grupo es la asociación Cdk2-ciclina E, que promueve la progresión de la fase G1 a la fase S. Al final de G1, la ciclina E alcanza sus máximos niveles intracelulares y estos se mantienen estables (en meseta) hasta el comienzo de la fase S, momento en el que regresan a sus niveles basales.
- Complejos Cdk-ciclina G1. Los principales complejos de este grupo son Cdk4/6- ciclina D (D1, D2 o D3). Estos heterodímeros están presentes en la mayoría de las células eucariotas, pero no en todas, y asisten a los complejos Cdk- ciclina G1/S en la transición de la fase G1 a la fase S.
- Complejos Cdk-ciclina S. Pertenecen a este grupo los complejos Cdk1/2-ciclina A. Al igual que los anteriores, estos heterodímeros se reconstituyen en la transición entre las fases G1 y S del ciclo celular, pero sus niveles intracelulares permanecen elevados durante toda la fase S, la fase G2 (donde alcanzan su nivel máximo) y parte de la mitosis (hasta la metafase). Fundamentalmente estimulan la replicación del ADN
- Complejos Cdk-ciclina M. El principal representante de este grupo es el complejo Cdk1-ciclina B, que promueve el inicio de la mitosis. Durante la fase G2, la concentración intracelular de ciclina B se incrementa de forma progresiva hasta que alcanza su máximo coincidiendo con la transición de la fase G2 a la fase M, y se mantiene estable hasta la metafase.
Mecanismos de regulación de las Cdk del ciclo celular
• Proteína que depende la proliferación celular
• Verifican que todo esté en orden y da tiempo y garantiza que la división celular se
lleve a cabo de la manera correcta, capaz de detectar errores, detener el ciclo celular
y reparar errores o que pase la apoptosis
▲ Componente del ciclo de control celular
-CDK (CINASA DEPENDIENTE DE CICLINA)
son máquinas que impulsan el ciclo celular en distintas etapas (frenos/aceleradores)
-Cdk 1 puede reemplazar a las demás
-forman complejos con ciclinas
-9 Cdk
- CICLINAS
- CINASAS/ FOSFATASAS
caja de la ciclina una región relativamente conservada de unos 150 aminoácidos responsable de la unión y activación de las Cdk.
La síntesis de las ciclinas suele ser desencadenada por determinadas señales extra e intracelulares.
La degradación de las ciclinas corre a cargo del proteasoma Las proteínas que van a ser degradas por el proteasoma son ubiquitinadas; es decir, sufren una unión covalente a moléculas de una proteína denominada ubiquitina.
Las ciclinas presentan en su extremo N-terminal otra región conservada denominada «caja de destrucción»
Esta secuencia de nueve aminoácidos es reconocida por la proteína reconocedora de la caja de destrucción (DBRP, del inglés destruction box recognizing protein ), que pone en contacto a la ciclina con la ubiquitina.
- ubiquitina ligasas fijan la ubiquitina a las ciclinas por un enlace covalente, y sucesivas ubiquitinaciones dejan marcadas las ciclinas con la señal que las llevará al proteasoma.
ubiquitina ligasas; entre las implicadas en el control del ciclo celular de subunidades S, C y F (SCF) y el complejo promotor de la anafase o ciclosoma
retroalimentación negativa las enzimas ubiquitina ligasas marcan para su degradación a las ciclinas que depende de que la proteína acopladora DBRP sea activada por fosforilación. Los responsables de este proceso son los propios complejos Cdk-ciclina.
Fosforilación de las Cdk
-La fosforilación de un residuo de treonina
-La enzima responsable de esta fosforilación activadora (en la treonina) cinasa activadora de la Cdk o CAK
-la fosforilación de residuos de treonina y tirosina localizados en el bolsillo de unión al ATP inhibe a las Cdk
-las cinasas Wee1 fosforilan los residuos treonina 14 y tirosina 15 de Cdk1, inhibiendo así su función.
- la fosfatasa Cdc25 desfosforila residuos aminoácidos y reactiva Cdk
- APC actúan en la mitosis y degrada ps clave de la mitosis como ciclinas mitóticas. la destrucción o degradación de las ciclinas permite a la celular salir de la mitosis e iniciar un nuevo ciclo celular o comenzar la interfase
Células iguales Ovogénesis terminan después de la fecundación
Espermatogénesis de la célula germinal ( células)
Meiosis 1:
*aleatoria
Recombinación homóloga dos juegos de nuestro genoma materno y paterno (los cromosomas homólogos) interactúan entre ellos, agarran su par o homologo para que ocurra el intercambio de material, es decir, se aparean y se obtienen 23 cromosomas
2 divisiones
necesario para la reproducción sexual
La mitosis
- es un tipo de cariocinesis mediante la cual dos núcleos hijos reciben un paquete de cromosomas idéntico al de la célula progenitora (previa duplicación del ADN).
-generación de dos centrosomas y su desplazamiento hacia polos celulares opuestos. La duplicación del centrosoma se produce en la fase S y se trata de un proceso semiconservativo, ya que cada centriolo parental da lugar a un centriolo hijo
-al pasar el punto de control G2 del ciclo celular, el citoesqueleto sufre unos cambios importantes. Los microfilamentos de actina se esparcen por el citosol
PROFASE
condensación de los cromosomas y la desorganización parcial de la envoltura nuclear.
• El ensamblaje del huso mitótico requiere que los
centrosomas se separen y emigren a localizaciones opuestas en la célula.
• actúan como centros organizadores de micro túbulos (MTOC)
• se constituyen las fibras polares del huso mitótico.
• los complejos Cdk-ciclina M (Cdk1-ciclina B) son precisamente los factores que
intervienen en la mitosis
• Estas moléculas efectoras pueden ser fosforiladas por las Cdk mediante la
activación de quinasas auxiliares: Aurora y Polo (PLK1,
• El desmembramiento de la envoltura nuclear se asocia a la fosforilación de las
proteínas de la lámina nuclear (láminas) y del complejo del poro.
• La separación de los centrosomas y el ensamblaje del huso mitótico son
reorganizaciones del citoesqueleto debidas a la polimerización/despolimerización dinámica de los microtúbulos del huso y a la fosforilación de los componentes del centrosoma
PROMETAFASE
• completa desorganización de la envoltura nuclear,
• el proceso de unión de los cromosomas a los microtúbulos se produce a
nivel del centrómero y el puente de unión es el cinetocoro un complejo de
más de 50 proteínas adosado a la constricción primaria de cada cromátida
hermana. Por esta razón,
• los microtúbulos del huso mitótico que se unen a los cromosomas reciben
el nombre de fibras cinetocóricas.
METAFASE
• Los cromosomas alcanzan su máximo grado de empaquetamiento y se disponen
en el plano central o ecuatorial de la célula.
• Las cromátidas hermanas han ido separándose por la digestión parcial de las
cohesinas
• El punto de control M del ciclo celular exige un correcto ensamblaje del huso, y
este se produce en el momento en el que no queda un solo cinetocoro libre
ANAFASE
1. Mantener el número cromosómico de la especie (23)
la fusión del óvulo y del espermatozoide durante la fecundación daría como resultado un cigoto tetraploide, y el número cromosómico continuaría duplicándose en cada nueva generación
2. Producir gametos genéticamente distintos
Reparto al azar de los cromosomas homólogos maternos y paternos entre las células hijas; el segundo es el entrecruzamiento cromosómico, por el cual los cromosomas homólogos intercambian material genético.
La meiosis está constituida por dos divisiones sucesivas del núcleo, entre las cuales no se produce replicación del material genético.
_Un ovocito se convierte en ovulo y los otros se convierten inactivos (no maduran)_*
• Primera división Meiótica
-la sufren los espermatocitos y los ovocitos de primer orden
-El objetivo conseguir la reordenación génica y la reducción cromosómica división reduccional.
Profase I
Leptoteno
-la cromatina comienza a condensarse hasta formar cromosomas con dos cromátidas. -los cromosomas se adhieren a través de las placas de unión. Esta disposición va a facilitar que
-al final del leptoteno, los cromosomas comiencen a buscar a su homólogo.
Cigoteno
-los cromosomas materno y paterno homólogos se apareen en toda su longitud punto por punto para asegurar que el entrecruzamiento se produzca entre secuencias homólogas
-Se forman así 23 bivalentes en los espermatocitos o en los ovocitos humanos.
-Éstas estructuras están formadas por cuatro cromátidas, lo que hace que también se les llame tétradas.
-Espacio entre los cromosomas no fusionados y que conectan con el cromosoma homólogo. complejo sinaptonémico
Paquiteno
forman bivalentes durante el cigoteno se producirse el entrecruzamiento entre cromátidas homólogas no hermanas
e ndonucleasa debe cortar primero las dos cadenas de ADN de uno de los cromosomas homólogos.
catalizada por la enzima Rad51 que se une a los extremos 3’ de la cadena sencilla y facilita la invasión de la doble cadena.
Diploteno
-se desensamblan los ejes proteicos que formaban el complejo sinaptonémico y los cromosomas homólogos empiezan a separarse.
-S e mantienen unidos por los quiasmas, que marcan el lugar ha habido recombinación
Los quiasmas hacen que los brazos de las cromátidas hermanas continúen unidos por cohesinas y aseguran que uno de cada par de homólogos vaya a la célula hija.
Diacinesis
-última subfase de la profase I
-Los quiasmas se desplazan hacia los extremos del bivalente, -proceso que se conoce como terminación de los quiasmas
-Una vez que desaparecen los quiasmas, el nucléolo y la membrana nuclear también desaparecen.
-Al no haber una membrana nuclear, las fibras del huso pueden unirse a los dos centrómeros de cada tétrada a través de los cinetocoros.
metafase I los pares de cromosomas homólogos migran hasta el plano ecuatorial, donde, al contrario de lo que sucede en la metafase mitótica, se disponen emparejados. Los microtúbulos que se unen a los cinetocoros de las cromátidas hermanas se orientan hacia un mismo polo y los que corresponden a cromátidas no hermanas se orientarán hacia polos opuestos.
anafase I la enzima separasa degrada las cohesinas que formaban los quiasmas y mantenían los cromosomas homólogos unidos. Esto hace que los cromosomas homólogos se separen (disyunción).
fenómenos de no disyunción ambos cromosomas de un par de homólogos se dirigen hacia un mismo polo aneuploidías mutaciones en las que el número de cromosomas está alterado, bien por exceso o por defecto.
* La aneuploidía más frecuente es la trisomía del cromosoma 21, pues es la ganancia de un
cromosoma pequeño. Si un gameto con esta anomalía es fecundado, el individuo padecerá
-ocurren cambios nucleares profundos
La apoptosist ipo de muerte celular programada, sujeta a una regulación muy estrecha por parte de la célula.
-función es eliminar las células que ya no son necesarias, o que se han desarrollado de forma inapropiada, o aquellas en las que se ha producido un daño genético irreparable.
-dependiente de energía
-Ocurre de forma habitual durante el desarrollo embrionario, la remodelación de los tejidos, la regulación de la respuesta inmunitaria y la regresión de tumores.
EJ. cerebro, durante el desarrollo la mitad de las neuronas formadas mueren en etapas avanzadas del desarrollo embrionario para que se forme el sistema nervioso
Características de la apoptosis
-la formación de blebs (o abultamientos) en la membrana plasmática y la condensación de la cromatina en forma de parches fuertemente electrodensos
-disminuye el volumen celular y, en las últimas fases del proceso, se forman «cuerpos apoptóticos»
-que son finalmente fagocitados por células vecinas o células del sistema inmunitario, impidiendo así una respuesta inflamatoria
-las alteraciones bioquímicas de la muerte celular programada el cambio de localización de la fosfatidilserina de la membrana plasmática, que se transloca desde la cara interna de la membrana hasta la cara externa de esta.
-La reducción del volumen citoplasmático ocurre por la pérdida de iones K+, Cl− e iones orgánicos, lo que conlleva pérdida de agua.
-El ADN de las células apoptóticas sufre una condensación y una fragmentación
CASPASAS desintegran el citoesqueleto, la lámina nuclear, el aparato de Golgi, los inhibidores de ADNasas.
-eliminan los contactos célula-célula
- inhiben la replicación del ADN y las señales de supervivencia celular
-activan las endonucleasas que degradan el ADN.
-responsables de la apoptosis
- Su actividad catalítica depende de un residuo cisteína localizado en un pentapéptido altamente conservado del sitio activo de la enzim
- Las caspasas reconocen normalmente una secuencia tetrapeptídica en el sustrato y cortan específicamente después de un residuo de ácido aspártico.
2 tipos:
1. INFLAMATORIAS
2. PROAPOPOTICAS
• Iniciadoras
• Ejecutoras
- Estas caspasas proteolizan diversos sustratos celulares, ejecutando así la apoptosis.
Dominios
-Prodominioextremos N-terminal dominios de muerte (DED) y dominio CARD
tiene que ser eliminado para que se active la proteasa.
-Dominio de subunidad mayor
-Dominio de subunidad menor extremo C
Mecanismos:
-Regulación transcripcional Aumento de la transcripción de la procaspasa 3 en células humanas leucémicas tratadas con etopósido
-Regulación dependiente de energía (ATP)formación de apoptosoma culmina en la activación de la caspasa 9.
-Regulación por inhibición Uno de los mecanismos más importantes de regulación es la inhibición de su activación proteolítica, que tiene lugar por medio de las proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP).
-modificaciones postraduccionales Un ejemplo es la fosforilación por medio de proteínas cinasas.
Familia de Bcl-
-oncogenes con capacidad de prevenir la muerte celular
- poseer una o varias secuencias en α-hélice altamente conservadas, conocidas como dominios de homología Bcl-2 (BH1, BH2, BH3 y BH4)
- Miembros antiapoptóticos: Bcl-2 y Bcl-XL
• función secuestrar a sus homólogos proapoptóticos, formando heterodímeros
• Bcl-2 La importancia de esta proteína en cáncer ha hecho que se desarrollen
fármacos específicos para inhibir Bcl-2; un ejemplo es el oblimersen, un inhibidor
- inicio de la señalización intracelular tiene lugar dominio de muerte (DD)
-el adaptador FADD/MORT1 poseen su propio dominio de muerte (DED)son reclutadas por el receptor activo, formándose así el complejo de señalización inductor de muerte (DISC)
se une a través de su dominio de muerte al dominio de muerte del CD
- El reclutamiento de la procaspasa 8 al complejo DISC da lugar por proteólisis a la forma activa: la caspasa 8. Esta inicia entonces la activación de caspasas efectoras, como la caspasa 3 , que llevará, en último lugar, a la muerte celular. Uno de los sustratos de la caspasa 3 es el factor de fragmentación del ADN.
La vía de los receptores de muerte y la vía mitocondrial convergen a nivel de la activación
de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe a Bid, un
miembro proapoptótico de la familia de Bcl-2. La caspasa-8 media la ruptura de Bid
incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta en su translocación a
la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c. Hay que tener en cuenta que
en la mayoría de las condiciones, este solapamiento es mínimo, y las dos vías operan de
manera independiente
VÍA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL
- se induce mediante estrés celular y ausencia de factores de crecimiento en el medio.
-El daño en el ADN del riesgo para la célula por la posibilidad de transmitir defectos genéticos a las células hijas tras la mitosis, es uno de los principales inductores del estrés celular.
- proteína esencial en la respuesta al daño en el ADN p
- La fosforilación de p53 por Chk2 provoca su activación, que tiene como resultado un aumento de los niveles de p21 (para detener el ciclo en G1/S)
- Los sensores de daño del ADN producen activación de ATR y ATM y, como consecuencia, de Chk1 y Chk2 respectivamente, que causan fosforilación inactivante de cdc25 y detienen el ciclo en G2/M.
- La inducción de la vía intrínseca de la apoptosis por p53 depende de la activación transcripcional de proteínas mediadoras, como PUMA o Noxa.
-El aumento de estas proteínas da lugar, a su vez, a la activación de Bax y Bad (proteínas proapoptóticas) y a la inactivación de Bcl-2 y Bcl-xL (antiapoptóticas).
- la formación de oligómeros por parte de las proteínas proapoptóticas desestabiliza la membrana mitocondrial mediante la formación de poros ocasiona la liberación de proteínas mitocondriales internas, como el citocromo C.
- Este se une a la proteína citoplasmática Apaf mediante reacción dependiente de ATP se oligomeriza y constituye el apoptosoma - Finalmente el apoptosoma activa a la procaspasa 9 activa a su vez a las procaspasas 3, 7 y 6, lo cual resulta en último término en la muerte celular.
Autofagia
La autofagia consiste en la eliminación de parte del contenido citoplasmático de una célula por digestión lisosómica.
-puede ser digerido porque está dañado o porque la célula se encuentra en una situación de
depleción de nutrientes.
-proceso catabólico
-liberación de material citoplasmático para su degradación
-digestión de material de origen endógeno
tipos:
-mediada por chaperonas translocación directa a través de la membrana lisosomica
-microfagia invaginación de la membrana lisosomica
-macrofagiasecuestro y transporte del citosol por vacuolas
Genes relacionados con la autofagia
-llamados Atg cuyos productos son necesarios para formar el autofagosoma
-Indicios ambientales, como la inanición, disminución de los factores de
crecimiento, activan un complejo de iniciación de 4 proteína
-Esto a su vez favorece la nucleación de la membrana del autofagosoma.
-dicha membrana se alarga rodeando la carga citosólica, y se cierra formando el
autofagosoma.
