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TETRACICLINAS
Estructura química
Las tetraciclinas libres son sustancias anfóteras cristalinas de baja solubilidad. Están disponibles como hidrocloruros, que son más solubles. Tales soluciones son ácidas y bastante estables. Las tetraciclinas quelan los iones metálicos divalentes, que pueden interferir con su absorción y actividad. La tigeciclina es una glicilciclina y un derivado semisintético de la minociclina.
Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que inhiben la síntesis de proteínas. Las tetraciclinas entran en los microorganismos en parte por difusión pasiva y en parte por un proceso de transporte activo dependiente de la energía. Los organismos susceptibles concentran el fármaco intracelularmente. Una vez dentro de la célula, las tetraciclinas se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, bloqueando la unión de aminoacil-tRNA al sitio receptor en el complejo de ribosomamRNA. Esto evita la adición de aminoácidos al péptido en crecimiento.
Las tetraciclinas son activas contra muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidos ciertos anaerobios, rickettsias, clamidias y micoplasmas. Para los organismos susceptibles, las diferencias en la eficacia clínica pueden ser atribuibles a las características de absorción, distribución y excreción de fármacos individuales. Las cepas resistentes a tetraciclina pueden ser susceptibles a doxiciclina, minociclina y tigeciclina, todas ellas son sustratos pobres para la bomba de eflujo, si ése es el mecanismo de resistencia.
Resistencia
Se han descrito tres mecanismos de resistencia a los análogos de tetraciclina: 1) disminución de la afluencia o aumento del eflujo por una bomba de proteína de transporte activa; 2) protección de ribosomas debido a la producción de proteínas que interfieren con la unión de tetraciclina al ribosoma, y 3) inactivación enzimática. El más importante de éstos es la producción de una bomba de eflujo y protección ribosomal. Las especies gramnegativas que expresan la bomba de eflujo Tet(AE) son resistentes a las tetraciclinas anteriores, la doxiciclina y la minociclina. Sin embargo, son susceptibles a la tigeciclina, que no es un sustrato de estas bombas. De manera similar, una bomba diferente [Tet(K)] de estafilococos confiere resistencia a la tetraciclina, pero no a la doxiciclina, la minociclina o la tigeciclina, ninguno de los cuales son sustratos de la bomba. La proteína de protección ribosómica Tet(M) expresada por grampositivos produce resistencia a la tetraciclina, doxiciclina y minociclina, pero no a la tigeciclina, que, debido a su voluminoso sustituyente butilglicilamido- t , tiene un efecto de obstáculo estérico sobre la unión de Tet(M) al ribosoma. La tigeciclina es un sustrato de las bombas de efusión multidrogas codificadas
cromosómicamente de Proteus sp. y Pseudomonas aeruginosa , lo que explica su resistencia intrínseca a todas las tetraciclinas, incluida la tigeciclina.
Farmacocinética
Las tetraciclinas difieren en su absorción después de la administración oral y en su eliminación. La absorción después de la administración oral es de aproximadamente 60-70% para la tetraciclina y la demeclociclina (no se usa típicamente como antibiótico, véase a continuación), y 95-100% para doxiciclina y minociclina. La tigeciclina se absorbe poco por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa. Una porción de una dosis de tetraciclina administrada por vía oral permanece en la luz intestinal, altera la flora intestinal y se excreta en las heces. La absorción se produce principalmente en el intestino delgado superior y está
alterada por cationes multivalentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+); por productos lácteos y
antiácidos, que contienen cationes multivalentes, y por pH alcalino. La tetraciclina y la demeclociclina deben administrarse con el estómago vacío, mientras que la absorción de doxiciclina y minociclina no se ve alterada por los alimentos. Las soluciones de doxiciclina y minociclina especialmente tamponadas están formuladas para administración intravenosa.
Las tetraciclinas están 40-80% unidas por proteínas séricas. Las dosis orales de 500 mg cada 6 horas de hidrocloruro de tetraciclina producen niveles máximos en sangre de 4- mcg/mL. Se alcanzan niveles máximos de 2-4 mcg/mL con una dosis de 200 mg de doxiciclina o minociclina. Las concentraciones séricas pico en estado estacionario de tigeciclina son 0.6 mcg/mL en la dosificación estándar. Las tetraciclinas se distribuyen ampliamente a los tejidos y fluidos corporales a excepción del líquido cefalorraquídeo, donde las concentraciones son de 10 a 25% de las del suero. Las tetraciclinas cruzan la placenta y también se excretan en la leche materna. Como resultado de la quelación con calcio, las tetraciclinas se unen a los huesos y los dientes en crecimiento y los dañan. La carbamazepina, la fenitoína, los barbitúricos y la ingestión crónica de alcohol pueden acortar la semivida de la tetraciclina y la doxiciclina en 50% debido a la inducción de enzimas hepáticas que metabolizan las drogas.
Las tetraciclinas se excretan principalmente en la bilis y la orina. Las concentraciones en la bilis superan a las del suero en 10 veces. Parte del medicamento que se excreta en la bilis se reabsorbe del intestino (circulación enterohepática) y puede contribuir al mantenimiento de los niveles séricos. De 10 a 50% de varias tetraciclinas se excreta en la orina, principalmente por filtración glomerular. De 10 a 40% de la droga se excreta en las heces. La doxiciclina y la tigeciclina, a diferencia de otras tetraciclinas, se eliminan por mecanismos no renales y no se acumulan significativamente en la insuficiencia renal, y no requieren un ajuste de la dosis.
Las tetraciclinas se clasifican como de acción corta (tetraciclina, así como los agentes agrícolas clortetraciclina y oxitetraciclina), de acción intermedia (demeclociclina) o de acción prolongada (doxiciclina y minociclina) basadas en semividas en suero de 6-8 horas, 12 horas y 16-18 horas, respectivamente. La tigeciclina tiene una semivida de 36 horas. La absorción casi completa y la excreción lenta de doxiciclina y minociclina permiten una dosis de una vez
grampositivo; enterobacteriáceas; cepas resistentes a multifármacos de Acinetobacter sp.; anaerobios, ambos grampositivos y gramnegativos; rickettsias, Chlamydia sp. y Legionella pneumophila , y micobacterias de crecimiento rápido. Proteus , Providencia sp. y P. aeruginosa , sin embargo, son intrínsecamente resistentes.
La tigeciclina, formulada sólo para administración intravenosa, se administra como una dosis de carga de 100 mg, luego 50 mg cada 12 horas. Como con todas las tetraciclinas, la penetración intracelular y de tejidos es excelente; en consecuencia, el volumen de distribución es bastante grande y las concentraciones séricas máximas son bajas. La eliminación es principalmente biliar y no se necesita un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal. Además de los efectos de clase de la tetraciclina, el principal efecto adverso de la tigeciclina es la náusea, que ocurre hasta en un tercio de los pacientes y en ocasiones vómitos. Ni las náuseas ni los vómitos por lo general requieren la interrupción del medicamento.
La tigeciclina está aprobada para el tratamiento de la infección de la piel y la estructura de la piel, las infecciones intraabdominales y la neumonía adquirida en la comunidad. Sin embargo, en un metaanálisis de ensayos clínicos, la tigeciclina se asoció con un aumento pequeño pero significativo en el riesgo de muerte en comparación con otros antibióticos utilizados para tratar estas infecciones. El aumento del riesgo fue más evidente en pacientes hospitalizados por neumonía asociada a ventilador, pero también se observó en otras infecciones. Esto ha llevado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration ) a emitir un recuadro negro que advierte que la tigeciclina debe reservarse para situaciones donde los tratamientos alternativos no son adecuados. Debido a que las concentraciones activas de drogas en la orina y el suero son relativamente bajas, la tigeciclina puede no ser efectiva para las infecciones del tracto urinario o la bacteriemia primaria. La tigeciclina tiene actividad in vitro contra una amplia variedad de patógenos resistentes a múltiples fármacos (p. ej., S. aureus resistente a la meticilina, los gramnegativos productores de lactamasa β de espectro extendido y Acinetobacter sp.); sin embargo, su eficacia clínica en infecciones con organismos resistentes a múltiples fármacos, en comparación con otros agentes, no está demostrada.
A. Dosis oral
La dosificación oral de tetraciclinas excretadas rápidamente, equivalentes a clorhidrato de tetraciclina, es 0.25-0.5 g cuatro veces al día para adultos y 25-50 mg/kg/d para niños (8 años de edad en adelante). Para infecciones sistémicas severas, se indica la dosificación más alta, al menos durante los primeros días. La dosis de doxiciclina es de 100 mg una o dos veces al día; la dosis de minociclina es de 100 mg dos veces al día. La doxiciclina es la tetraciclina oral de elección para la mayoría de las indicaciones porque por lo general es bien tolerada, puede administrarse dos veces al día y su absorción no se ve afectada significativamente por los alimentos. Todas las tetraciclinas se quelan con metales, y ninguna se debe administrar por vía oral con leche, antiácidos o sulfato ferroso. Para evitar deposiciones en los huesos o dientes en crecimiento, se deben evitar las tetraciclinas en mujeres embarazadas y niños menores de 8 años.
B. Dosificación parenteral
La doxiciclina y la minociclina están disponibles para inyección intravenosa a las mismas dosis que las formulaciones orales. No se recomienda la inyección intramuscular debido al dolor y la inflamación en el sitio de la inyección.
Reacciones adversas
Las reacciones de hipersensibilidad (fiebre por medicamentos, erupciones cutáneas) a las tetraciclinas son poco comunes. La mayoría de los efectos adversos se deben a la toxicidad directa del fármaco o a la alteración de la flora microbiana.
A. Efectos adversos gastrointestinales
Las náuseas, los vómitos y la diarrea son las razones más comunes para suspender las tetraciclinas. Estos efectos son atribuibles a la irritación local directa del tracto intestinal. Las tetraciclinas orales rara vez pueden causar ulceración esofágica, por lo que se debe indicar a los pacientes que las tomen con 8 onzas de agua y que permanezcan erguidos durante al menos 30 minutos después de cada dosis.
Las tetraciclinas alteran la flora gastrointestinal normal, con la supresión de organismos coliformes susceptibles y el crecimiento excesivo de Pseudomonas, Proteus , estafilococos, coliformes resistentes, clostridios y Candida. Esto puede provocar trastornos funcionales intestinales, prurito anal, candidiasis vaginal u oral o colitis asociada a Clostridium difficile. Sin embargo, el riesgo de colitis por C. difficile puede ser menor con las tetraciclinas que con otros antibióticos.
B. Estructuras óseas y dientes
Las tetraciclinas se unen de manera muy fácil al calcio depositado en huesos o dientes recién formados en niños pequeños. Cuando se administra tetraciclina durante el embarazo, puede depositarse en los dientes del feto, lo que provoca fluorescencia, decoloración y displasia del esmalte. También se puede depositar en el hueso, donde puede causar deformidad o inhibición del crecimiento. Debido a estos efectos, las tetraciclinas por lo general se evitan durante el embarazo. Si el medicamento se administra por periodos prolongados a niños menores de 8 años, se pueden producir cambios similares.
C. Otras toxicidades
Las tetraciclinas pueden alterar la función hepática, en especial durante el embarazo, en pacientes con enfermedad hepática preexistente y cuando se administran dosis altas por vía intravenosa. La necrosis hepática ha sido reportada con dosis diarias de 4 g o más por vía intravenosa. La acidosis tubular renal y el síndrome de Fanconi se han atribuido a la administración de preparaciones anticuadas de tetraciclina. Las tetraciclinas administradas junto con los diuréticos pueden causar nefrotoxicidad. La tetraciclina y la minociclina pueden acumularse a niveles tóxicos en pacientes con insuficiencia renal. La inyección intravenosa puede provocar trombosis venosa. La inyección intramuscular produce irritación local
