capitulo 2 de robbins anatomia patologica, Apuntes de Anatomía Patológica

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INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

HERNANDEZ DEOLARTE MARIA CONSUELO

DOCENTE:

DR. MORALES SUAREZ MARIO OCTAVIO

ANATOMIA PATOLOGICA

5CM

Respuestas celulares al estrés y las agresiones

toxicas: adaptación, lesión y muerte

La patología es la ciencia que estudia los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en las celulas, tejidos y organos afectados por alguna enfermedad. Esto se da por técnicas moleculares, microbiologías, inmunológicas y morfológicas. Su objetivo es explicar con detalle motivos por los que los signos y síntomas son manifestados por el paciente. La patología se divide en

∞ Patología general.

Se encarga de las reacciones habituales de las celulas y los tejidos ante estímulos lesivos como la inflamación aguda por infecciones bacterianas.

∞ Patología sistémica.

Examina las alteraciones y los mecanismos subyacentes en enfermedades especificas de los distintos organos como una cardiopatía isquémica. Los aspectos básicos del proceso patológico que configuran la esencia de lo que es la anatomia patológica es: o Causa (etiología) Aunque las causas pueden tener diversos factores que desarrollan la patología, existen factores que nos hacen mas propensos como lo es:  Genéticas, mutaciones hereditarias y variantes genéticas o polimorfismos  Adquiridos, como son infecciones o factores nutricionales, químicos y físicos La mayoría de las afectaciones habituales son multifactoriales pero la genética o factores cercanos a nuestro organismo desembocan su activación. o Los mecanismos bioquímicos y moleculares de su desarrollo (patogenia) Secuencia de los episodios celulares, bioquímicos y moleculares que sucede a la exposición de las celulas o los tejidos a un agente lesional. El estudio de la patogenia es la parte fundamental de la patología. Aunque en algunos casos la patogenia sea idiopática. o Alteraciones estructurales de las celulas y organos del cuerpo (cambios morfológicos) Se correlaciones con los cambios estructurales en celulas o tejidos caracteristicas de alguna enfermedad o diagnosticadas en un proceso patológico. Es un pilar para el diagnostico o Las consecuencias funcionales de tales cambios Consecuencias finales de los cambios genéticos, bioquímicos y estructurales de las celulas y tejidos son anomalías funcionales que generan las manifestaciones clínicas de la enfermedad (signos y síntomas) y condicionan su evolución clinica y pronostico.

Las correlaciones clínico-patológicas son fundamentales para el estudio de una enfermedad

Respuestas celulares al estrés y estímulos nocivos

Las adaptaciones son cambios reversibles en tamaño, numero, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las celulas en respuesta a cambios manifestados en su entorno.

Hipertrofia (aumento de celulas )

No tiene celulas nuevas sino, celulas más grandes. Se debe a mayor producción de proteínas celulares. Esto se debe a las síntesis y ensamblaje de componentes estructurales intracelulares adicionales. Puede ser fisiológica que será por el aumento de demanda funcional o estimulación por parte de hormonas y factores de crecimiento, lo más común es en el musculo estriado por aumento en la carga de trabajo o patológica. Tambien se asocia con un cambio de proteínas contráctiles de formas adultas a formas fetales o neonatales.

Hiperplasia (aumento en el numero de celulas en un órgano o tejido en respuesta a estimulo )

Aunque la hiperplasia e hipertrofia son distintos a menudo se pueden producir simultáneamente y son desencadenadas por un mismo estimulo externo. Esta solo tiene lugar cuando el tejido contiene celulas con capacidad de division. La hiperplasia fisiológica se debe a la accion de hormonas o factores de crecimiento, se registran en diversas circunstancias; cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de organos sensibles a hormonas, o bien cuando hay necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o resección. Ejemplo la mama en la pubertad o en el embarazo, regeneración hepática y medula osea para crear celulas sanguíneas. La hiperplasia patológica es causada por acciones excesiva o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre las celulas diana por ejemplo la hiperplasia endometrial producida por hormonas; la hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo habitual. Otro tipo de hiperplasia patológica se puede dar por infecciones víricas como lo es el VPH que causa verrugas cutáneas y lesiones en las mucosas Atrofia (reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el número de las celulas) La atrofia fisiológica es habitual durante un desarrollo normal en las estructuras embrionarias como el notocordio y conducto cartilaginoso o la disminución del útero despues del parto. La atrofia patológica obedece a diversas causas y pueden ser local o generalizada. Esta se puede dar por una falta de actividad, perdida de inervacion, disminución de riego sanguíneo, nutrición inadecuada, perdida de estimulación endocrina o presion. Es una disminución de síntesis proteínica. La degradación de las proteínas celulares se produce mediante la via de la ubicuitina-proteosoma. Aveces la atrofia va acompañada de la autofagia Metaplasia (un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de celulas) Constituye una respuesta adaptativa en la que un tipo celular sensible a una determinada clase de agresión es sustituido por otra clase de celulas que soporte mejor las condiciones adversas. Como sucede en el tejido epitelial de las vias respiratorias, en una persona fumadora, cambias las celulas cilíndricas por unas celulas escamosas. Cambio de fenotipo de celulas diferenciadas a menudo como respuesta de irritación crónica. Perspectiva general de la lesión y la muerte celular

Lesión general reversible: en las fases iniciales o en las formas leves de la lesión, los cambios funciones y

morfológicos son reversibles cuando el estimulo perjudicial cesa. Los rasgos fundamentales de la lesión

reversible son la fosforilación oxidativa reducida, con la consiguiente disminución de las reservas de energía en

forma de ATP y el edema celular causado por los cambios en las concentraciones de iones y por el flujo de agua y varios organelos intracelulares como mitocondrias y citoesqueleto, pueden mostrar alteraciones.

Muerte celular: con el daño continuado, la lesión se convierte en irreversible, con lo que la celula no puede

recuperarse y muere.  Necrosis: es una forma accidental y no regulada de muerte celular, causada por afectación de las membranas celulares y por perdida de homeostasia iónica. En la necrosis existe una inflamación, es la forma de muerte celular propia de numerosas lesiones frecuentes, como las causadas por isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos  Apoptosis: cuando el DNA o las proteínas de la celula resultan dañadas mas alla del nivel de posible reparación, la propia celula se da muerte a si misma, de forma que se caracteriza por la disolución nuclear, fragmentación de la celula sin perdida completa de la integridad de la membraba y eliminación rápida de los residuos celulares. Este esta regulado altamente a través de vias genéticas, por ello se designa como “muerte celular programada” Causas de lesión celular Las causas de una lesión celular pueden ir desde la agresión física violenta, causada por un traumatismo o por anomalías celulares como una mutación en una enzima vital afectando la actividad metabólica normal.  Restricción del oxígeno: la hipoxia es una carencia de oxigeno causante de la lesión celular por respiración oxidativa aeróbica reducida. Es motivo importante y frecuente de lesión y muerte celular. Crea una isquemia, derivando una disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, como en la anemia o intoxicación por monóxido de carbono.  Agentes físicos: Traumas mecánicos, temperaturas extremas (quemaduras y frio intenso), cambios repentinos de presion atmosférica, radiación y descargas eléctricas.  Sustancias químicas y fármacos: las concentraciones hipertónicas causan lesión celular directamente o por alteración del equilibrio electrolítico de las celulas. Otras sustancias del ambiente son los contaminantes ambientales y del aire, insecticidas y herbicidas, sustancias causantes de riesgo industrial y ocupacional, como el monóxido de carbono y el amianto. Drogas ilegales y el alcohol.  Agentes infecciosos  Reacciones inmunológicas: estas causan daño cuando son excesivas las respuestas inmunológicas.  Alteraciones genéticas. Crean lesiones celulares por carencia de proteínas funcionales, como en alteraciones enzimáticas en errores congénitos o acumulación de DNA dañado.

 Patrones de necrosis celular: Cuando mueren numerosas celulas se dice que el tejido u órgano esta necrótico, lo que produce patrones morfológicos importantes de reconocer para conocer la posible causa subyacente Mecanismos de lesión celular La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad de la lesión. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la celula afectada. El estado nutricional y hormonal de la celula y sus necesidades metabólicas son importantes para su respuesta a la lesión. En la lesión celular estan implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares esenciales. Como la lesión a las mitocondrias, membranas celulares, maquinaria de síntesis y empaquetamiento de proteínas y DNA. Cualquier lesión desencadena simultáneamente mecanismos interconectados que dañaran la celula. Disminución de ATP Esta es una causa fundamental de la muerte por necrosis. La disminución o aumento de la síntesis de ATP se asocia a menudo a lesiones tanto hipóxicas como químicas. El ATP se produce por una fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina, lo que determina la reducción del oxigeno mediante el sistema de transferencia de electrones de mitocondrias, y es la via glucolítica que igual genera ATO en ausencia de oxigeno utilizando la glucosa derivada de los líquidos corporales o de la hidrolisis del glucógeno. Esto como lesión genera la reducción de oxigeno y nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de ciertos tóxicos. Daño mitocondrial Las mitocondrias tienen un papel fundamentan el todas las vias de lesión de muerte celular, ya que suministran energía que sirve para el mantenimiento de la vida a través de la producción de ATP. Se dañan por incremento de calcio o especies reactivas del oxigeno y la car4encia de oxígeno, siendo sensibles a todos los tipos de estímulos lesivos, incluidas hipoxias y las toxinas, El daño mitocondrial crea un canal de alta conductancia en la membrana de la mitocondria, llamado poro de transición de la permeabilidad mitocondrial lo que genera la pérdida del potencial de membrana, La fosforilación oxidativa anómala induce formación de especies reactivas del oxígeno, con numerosos efector perjudiciales Activación de citocromo C y con ello las caspasas que crearan un aumento en la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa lo que causa saluda de proteínas al citosol, desencadenando la apoptosis.

Calcio La acumulación de calcio en las mitocondrias determina la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial lo que deteriora la generación de ATP. El aumento de calcio citosólico activa varias enzimas potencialmente perjudiciales para las celulas, entre ellas, las fosfolipasas que fañan la membrana, las proteasas que descomponen proteínas de las membrana y citoesqueleto, las endonucleasas responsables de la fragmentación del DNA y cromatina, y las ATPasas que aceleran el agotamiento del ATP. Las concentraciones de calcio intracelular elevadas tambien inducen apoptosis, por la activación directa de caspasas y aumento de permeabilidad mitocondrial. Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo) La lesión celular inducida por radicales libres, particularmente por especies reactivas del oxígeno, es un importante mecanismo de deterioro celular en múltiples alteraciones patológicas como lesiones químicas y por radiación, la lesión por isquemia, envejecimiento celular y muerte microbiana producida por fagocitos. Las especies reactivas del oxigeno son producidas normalmente en las celulas durante la respiración mitocondrial y degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa celular. Lo que mantiene el equilibrio con respecto a los radicales. Estos son inestables y generalmente se descomponen espontáneamente, pero la celula creo mecanismos enzimáticos y no enzimáticos a fin de eliminar radicales libres y minimizar la lesión ∞ Antioxidantes que bloquean la formación de radicales libres o los inactiva. ∞ Hierro y cobre catalizan la formación de ERO ∞ Enzimas que caralizan H2O2 Y O2 como son la catalasa, en perixosomas, las superóxido dismutasas, la glutatión peroxidasa, que cataliza la descomposición de radicales libres. Efectos patológicos de los radicales libres: Peroxidación lipídica en las membranas, modificación oxidativa de proteínas y lesiones del ADN

Lesión quimica La lesión quimica continua siendo un problema en la practica clinica y una limitación para la farmacoterapia ya que muchos fármacos son metabolizados en el higado, y este se ve afectado por la toxicidad farmacológica. Los productos químicos inducen lesión celular mediante uno de los dos mecanismos generales siguientes:  Toxicidad directa. Causan lesión directa combinándose con componentes moleculares esenciales  Conversión en metabolitos tóxicos: la mayoría de los productos químicos tóxicos no son biológicamente activos en estado natural, si no que han de transformarse en metabolitos tóxicos reactivos, que actúan como moleculas diana. Suele ser efectuada por el sistema P Apoptosis Es un mecanismo de muerte celular inducida por un proceso de suicidio programado, estrechamente regulado, en el que las celulas que van a morir activan enzimas intrínsecas que degradan el DNA nuclear y las proteínas del nucleo y del citoplasma. Se produce durante el desarrollo y en la edad adulta, sirve para erradicar celulas no deseadas, envejecidas o potencialmente perjudiciales. Cuando las celulas enfermas superan su limite de recuperación y son eliminadas, el proceso puede ser patológico.  Apoptosis fisiológica. Destrucción de celulas durante la embriogenia, incluyendo la implantación, organogenia, involución del desarrollo y metamorfosis. Involución de tejidos dependientes de hormonas tras supresión hormonal. Perdida de celulas en poblaciones con proliferación celular como los linfocitos inmaduros en la medula osea. eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente nocivos. Muerte de celulas del anfitrión que ya han servido a su propósito.  Apoptosis patológica: afectación del DNA. Acumulación de proteínas mal plegadas. Muerte celular en determinadas infecciones. Atrofia patológica en organos parenquimatosas tras obstrucción de conductos, como en el pancreas, parótida y riñon. La apoptosis es consecuencia de la activación de unas enzimas denominadas caspasas, que actúan como proenzimas inactivas o cimógenos. Su activación hace que la celula induzca su apoptosis. Via mitocondrial: Principal mecanismo de apoptosis en las celulas de mamíferos. Via extrínseca: iniciada por receptores de la muerte de la membrana plasmática en diversos tipos de celulas

Correlación clínico-patológicas: la apoptosis en la salud y en la enfermedad  Carencia de factores de crecimiento  Daño del DNA  Mal plegamiento de proteínas  Apoptosis inducida por la familia de receptores de TNF  Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos  Trastornos asociados a apoptosis defectuosa e incremento de la supervivencia celular.  Trastornos asociados al aumento de la apoptosis y exceso de muerte celular Necroptosis Esta forma de muerte celular es un hibrido que comparte aspectos de la necrosis y la apoptosis.  Se asemeja a la necrosis, ya que ambas pierden ATP, edema de la celula y los orgánulos, generación de ERO, liberación de enzimas lisosómicas y en ultimo termino, y ruptura de membrana plasmática.  Es estimulada por episodios de transducción de señal programados genéticamente, que culminan en muerte celular Se reconoce como importante via de muerte celular, en condiciones tanto fisiologicas como patológicas. Estimulada por ligamento TNFR1 y por proteínas víricas de virus de DNA Y RNA. Independiente a las caspasas, depende de la señalización de RIP1 y RIP3 que reduce la generación de ATP mitocondrial. Piroptosis Tiene lugar en celulas infectadas por microbios. Conlleva la activación de la caspasa1, que escinde la forma precursora de la IL-1 al fin de generar la IL-1 biológicamente activa. La caspasa 1 y la caspasa 11, tambien causan la muerte celular. Autofagia Es un proceso en el que la celula infiere su propio contenido. Liberación de material citoplasmático hacia los lisosomas para su degradación. Dependiendo del modo en el que dicho materia sea liberado. Puede ser de tres tipos.

1. Autofagia mediada por chaperonas
2. Macroautofagia, secuestro y transporte de porciones de citosol en una vacuola de doble membrana.
3. Microautofagia: invaginación de la membrana lisosómica para la liberación de material. Es un mecanismo conservador de supervivencia en el que, en estados de carencia de nutrientes, la celula desnutrida sobreviva canibalizándose a si misma y reciclando el contenido digerido. Interviene en diversos estados fisiológicos y procesos patológicos. Formación de una membrana de aislamiento, tambien llamada fagoforo y nucleación dentro de ella; se cree que dicha membrana procede de RE Elongación de la vesícula Maduración de autofagosoma, fusión de este con los lisosomas y por ultimo degradación de contenido.

Cambio hialino Alteración en las celulas o en el espacio extracelular que da un aspecto homogéneo, vitreo y rosado a los cortes histológicos de rutina teñidos como hematoxilina y eosina. Este cambio es originado por diversas alteraciones y no corresponde a un patrón especifico de acumulación. En el extracelular es mas dificil de analizar. El tejido fibroso de colágeno en las cicatrices antiguas puede aparecer hialinizado. Glucógeno Es una fuente de energía fácilmente accesible que se almacena en el citoplasma de celulas sanas. En pacientes con alteraciones del metabolismo de la glucosa o del propio glucógeno, se observa un depósito intracelular excesivo de glucógeno. El glucógeno se disuelve en fijadores acuosos, por lo que se identifica con mas facilidad cuando esta fijado en alcohol absoluto. Calcificación patológica La calcificación patológica consiste en un depósito anormales en los tejidos de sales de calcio con cantidades menores de sales de hierro, magnesio y otros minerales.

1. Calcificación distrófica Se encuentra en areas con necrosis de tipo coagulativo, caseoso o licuefactivo y en focos de necrosis enzimática de grasas, esta presente en ateromas de ateroesclerosis avanzada. Frecuente en válvulas cardiacas dañadas de ancianos cuyo funcionamiento se deteriora. Provoca disfunción orgánica. Calcio sérico normal.
2. Calcificación metastásica Puede afectar tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. Sus causas son: 1) Aumento de la secreción de hormona paratiroidea 2) Resorción del tejido óseo 3) Trastornos relacionados con la vitamina D 4) Insuficiencia renal Envejecimiento celular El proceso de inicia desde el momento de la concepción, implica diferenciación y maduración del organismo y sus celulas, en un periodo de cronología variable, condice a la perdida progresiva de la capacidad funcional, propia de la senescencia y concluye con la muerte. Es debido al progresivo deterioro de la funcion y la viabilidad celular, causando por anomalías genéticas y por la acumulación de efectos nocivos celulares y moleculares asociados a exposición de estímulos externos.

 Daño del DNA  Senescencia celular: tolas las celulas normales tienen una capacidad de replicación limitada y tras una cantidad fija de divisiones quedan sumidas en un estado terminar de ausencia de division.  Desgaste de telómeros: uno de los mecanismos de senescencia replicativa se asocia a acortamiento progresivo de los telómeros, lo que en última instancia induce detención en el ciclo celular.  activación de genes supresores tumorales  Homeostasia defectuosa de las proteínas: los que mantienen las proteínas conformacionales de plegamiento correctas (mediado por chaperonas) y otros que degradan las proteínas mal plegadas por medio de los sistemas autofagia-lisosoma y ubicuitina-proteosoma.  Desregulación de la sensibilidad de nutrientes, restricción calórica aumenta la duración de la vida en todas las especies eucariotas en las que se ha estudiado, obteniendo resultados alentadores.  Via de transmisión de señales de la insulina y factor de crecimiento insulínico  Sirtuinas. Se cree que la restricción calórica aumenta la longevidad, tanto por reducción de la intensidad de la transmisión de señales de la via del factor de crecimiento insulínico como por aumento de las sirtuinas. La atenuación de esta via reduce la velocidad del crecimiento celular y metabolismo y el daño celular. Este efecto puede ser imitado por la rifampicina.  La sirtuinas 6 desempeña dos funciones: 1) contribuyen a las adaptaciones metabólicas de la restricción calórica y 2) favorecen la integridad del genoma, activando las enzimas reparadoras del DNA por desacilacion.