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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Aportes de la epigenética en la comprensión del desarrollo
del ser humano
Contribution of epigenetics to understand human development
PAULA BEDREGAL^1 , BEATRIZ SHAND2,3, MANUEL J. SANTOS^4 , PATRICIO VENTURA-
JUNCÁ3,
(^1) Departamento de Salud Pública, 2 Departamento de Neurología. 3 Centro de Bioética. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. 4 Facultad de Ciencias Biológicas y Centro de Bioética. Pontificia Universidad Católica de Chile, 5 Departamento de Pediatría. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Dirección para correspondencia
Historia y concepto de epigenética
El término de epigenética fue acuñado por Waddingtonen 1939^1 , quien la definió como "el estudio de todos los eventos que llevan al desenvolvimiento del programa genético del desarrollo" o el complejo "proceso de desarrollo que media entre genotipo y fenotipo"^2_._ Antes del surgimiento de la epigenética, la relación genes-ambiente era explicado bajo la visión de un"determinismo genético". Ambas concepciones, epigenética y determinismo genético, tienen sus ancestros en los conceptos de epigénesis y preformismo que surgieron en los siglos XVII y XIX^3. Posteriormente, prevaleció la concepción de que tanto el desarrollo como el fenotipo estaban definidos casi exclusivamente por los genes. A comienzos del siglo XX la Genética era considerada la ciencia de la herencia y la Embriología la del desarrollo^4. Waddington trató de demostrar que ambas disciplinas estaban estrechamente ligadas entre sí y con la evolución, de manera que la explicación del desarrollo desde el genotipo al fenotipo tendrían que necesariamente integrar el conocimiento de ambas ciencias. En las últimas décadas, sus planteamientos se han retomado en una nueva perspectiva. Actualmente se reconoce el papel fundamental que el ambiente extranuclear, extracelular y social ejerce en la modulación de la actividad genética^5. Los modelos simples aditivos que sugieren que el fenotipo es la suma de los efectos de los genes y del ambiente, no dan respuesta a la realidad^6. Se propone que los sistemas genéticos son dinámicos o cibernéticos^7. Al respecto, investigadores^8 han demostrado cómo el nivel socioeconómico modifica la heredabilidad del coeficiente intelectual (CI) de manera no lineal. Estos autores,
a diferencia del planteamiento de otros^9 , mostraron que en familias empobrecidas, 60% de la varianza en el CI es atribuible al ambiente, por el contrario, en familias con alto nivel socioeconómico, 60% de la varianza es atribuible al potencial genético. Un avance en la comprensión de la relación entre genes y ambiente se produjo con los descubrimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y silenciamiento de los genes^10. Holliday propuso por primera vez en 1987, el posible rol de la epigenética en la herencia de enfermedades^11. Holliday distinguió funciones de los genes en dos niveles: primero, en la transmisión del material genético de generación en generación, lo que sería el campo de la genética; segundo, cómo ellos funcionan durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el adulto, lo que sería el campo de la epigenética. Actualmente se define como epigenética al estudio de los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y lo meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia del DNA y que pueden ser reversibles^12_._ La herencia de las modificaciones epigenéticas se da en dos niveles. El primero se refiere a la transmisión de estos cambios a través de la división mitótica de las células en el proceso de diferenciación celular. El segundo corresponde a los cambios epigenéticos que pueden también trasmitirse de una generación a otra a través de la meiosis. La posibilidad de que caracteres adquiridos puedan trasmitirse a la descendencia tiene una importancia de consecuencias difíciles de prever tanto en la herencia de enfermedades y de patrones de comportamiento como en la comprensión de la evolución. Las modificaciones de la secuencia del ADN han sido denominadas clásicamente "mutaciones" y a las modificaciones epigenéticas "epimutaciones". La programación epigenética define el estado de expresión de los genes (estado epigenético). Éste puede ser alterado por diversas condiciones ambientales que influirán en el fenotipo de un organismo y en su comportamiento. Así, las epimutaciones al ser influidas por el ambiente y ser reversibles abren un amplio campo para intervenciones de prevención y tratamiento
Mecanismos epigenéticos
Hoy se han descubierto tres mecanismos que controlan la expresión de los genes a nivel molecular. Uno de los primeros mecanismos descubiertos y estudiados es la metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina del ADN. En 1969, Griffith y Mahler plantearon que la metilación tendría un papel relevante en la memoria de largo plazo en el cerebro^13. A contar de 1975, varios investigadores propusieron modelos de metilación del ADN^14 , como un mecanismo de control de los genes, sin contar con evidencia empírica hasta la década 1980- 8915. El proceso de metilación se produce fundamentalmente en el proceso de mitosis celular como parte del proceso de diferenciación. Un ejemplo sorprendente es el caso del cromosoma X en mamíferos femeninos. Tempranamente en el desarrollo, uno de los cromosomas X se inactiva, mientras el otro permanece activo. Esto ocurre por procesos de metilación y demetilación del ADN^16. Hay asimismo evidencia que el proceso de metilación y demetilación puede también ocurrir en la etapa post mitótica de la célula^17. Esto significa que el estado epigenético puede ser cambiado sin que haya división celular o en células que no se dividen. Un segundo mecanismo epigenético en estudio es la modificación química de las histonas de la cromatina, tales como la acetilación. La croma-tina puede cambiar en su densidad y permitir el acceso a los genes y su expresión, a través de este proceso. La metilación del ADN y la acetilación de las histonas son procesos que funcionan en forma coordinada^18. Uno de los ejemplos de esta coordinación es el proceso de descondensación de la cromatina y de demetilación del pronúcleo masculino en el zigoto y su importancia para el desarrollo.
Cultivo de embriones in vitro En animales, el cultivo de embriones in vitro puede producir modificaciones epigenéticas. Por ejemplo, la fertilización asistida en roedores se asocia a cambios en los marcadores epigenéticos, en la expresión génica y en el desarrollo potencial de los roedores30,31. En humanos, se han observado anomalías en la metilación del ADN asociadas a técnicas de reproducción asistida, como inyección intracitoplasmática y fertilización in vitro^32 (FIV). Los síndromes de Beckwith-Wiedemann^33 y Angelman^34 , producidos por alteraciones epigenéticas, han mostrado que tienen 3 a 6 veces más riesgo de ocurrir en niños nacidos por FIV^35.
Eventos del período post-natal precoz que pueden influir el
desarrollo y la predisposición a enfermedades
Al igual que en el período prenatal, hay evidencias en estudios en animales y diversos estudios epidemiológicos en humanos, que asocian eventos en el período post natal precoz con patologías y comportamientos en la vida adulta36,37. Los primeros estudios han mostrado la asociación entre la calidad de la vida familiar —en particular el vínculo materno— y el desarrollo de diferencias individuales en el comportamiento y en la presencia de enfermedades a lo largo de la vida. La hipótesis explicativa propuesta señala que las enfermedades crónicas emergerían como respuestas alteradas al estrés. Un vínculo materno débil o deficiente, se asocia en la descendencia a un incremento de las respuestas autonómicas y endocrinas en la adultez, como también alteraciones en las respuestas al procesamiento de estímulos amenazantes^38 , lo que es concordante con lo observado en roedores y primates^39. Entre las enfermedades que se podrían favorecer por este mecanismo están: la obesidad visceral, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa, depresión, trastornos ansiosos, adicciones y enfermedad coronaria29,40. Otra evidencia epidemiológica proviene de la asociación observada entre la pobreza y el desarrollo emocional y cognitivo de los niños. Este efecto está mediado por la calidad de las interacciones padres-hijos^41. Si se controla este efecto, desaparece esta relación. La pobreza, por su parte, se asocia con mayor variabilidad en el apego y con conductas punitivas. En este sentido, el impacto de la pobreza sobre el desarrollo de los niños estaría mediado por la manera en que la madre vive esta situación. Del mismo modo, parece mediar en este efecto el alto estrés vivido durante la transición del embarazo a la crianza. Se reconoce una asociación entre depresión, estados ansiosos de la madre y desarrollo emocional y cognitivo de los hijos. Estos problemas de salud maternos se han asociado a interacciones padres-hijos menos sensibles, es decir, a una menor calidad del vínculo. Uno de los programas de investigación que ha aportado luces sobre los mecanismos epigenéticos en el período postnatal es el encabezado por Michael Meaney. En el año 1988, este investigador y su grupo publicaron el primero de una serie de experimentos que culminaron proponiendo el mecanismo por el cual la conducta materna, en ratas, afecta la respuesta al estrés de sus crías42,43. Este estudio mostró que las crías de ratas manipuladas que se mantenían la mayor parte del tiempo con sus madres, en contraste con ratas en su ambiente natural, donde están expuestas a largos períodos de ausencia de la madre, tenían elevados niveles del receptor de glucocorticoides (GR) a nivel hipotalámico y en el lóbulo frontal y, como consecuencia de ello, un mayor feedback negativo del sistema HHA. Estas
ratas tenían 50% de aumento en los niveles del ARNm del GR a nivel hipocampal, explicado por la variante del GR 1- 744. Todo lo anterior se reflejaba en menores niveles de factor liberador de corticotrofina (CRF) en el hipotálamo, es decir, menor respuesta endocrina al estrés. Posteriormente, el grupo confirmó que en estas ratas la respuesta al estrés se encuentra disminuida a nivel del locus coereleus^45 y que los niveles de noradrenalina extracelulares son menores en el sistema nervioso central^46. En el año 2000 se identificó un aumento de los receptores GABA-que participan en el feedback negativo del eje HHA- a nivel del locus coereleus y en el núcleo central y basolateral de la amígdala en ratas manipuladas^47. Este efecto se asocia con un aumento de la expresión del ARN, de las subunidades alfa 1 y gamma 2 del receptor de GABA en ese nivel. En suma, las ratas que se mantuvieron por un período más prolongado junto a sus madres tienen —a través de múltiples mecanismos— una respuesta disminuida al estrés. Los mismos autores mostraron que el efecto en la cría de la separación prolongada de la madre, es exactamente el opuesto: éstas mostraron una respuesta exagerada al estrés^48 , aumento de los niveles de CRF en la amígdala, núcleo parvocelular del hipotálamo y locus coereleus^49. Esta respuesta exagerada tuvo también un correlato conductual: las ratas separadas precozmente de sus madres presentan, siendo adultas, menores conductas de alimentación y exploración ante lo desconocido y mayores respuestas de sobresalto al estímulo acústico^50. En el año 2008^51 , el grupo de Meaney publicó el mecanismo subyacente a la modificación selectiva de la expresión del gen de GR en estos animales, identificando una mayor expresión del gen de GR en el hipocampo. Desde el año 1997, se publicó además otro tipo de experimentos en ratas. En primer lugar se identificó dos patrones de conductas maternas: con alto o bajo licking/grooming-arched back nursing (LG-ABN). Las madres con alto LG-ABN, son aquellas que se mantienen la mayor parte del tiempo de amamantamiento, con el dorso arqueado (optimizando el amamantamiento) y acicalando a sus crías^52. En este punto es importante mencionar la observación de que el comportamiento maternal de una rata es sostenido en el tiempo, en relación con sus sucesivas carnadas, pero puede ser influenciado por estímulos medioambientales (las madres sometidas a estrés tienen menor comportamiento LG-ABN). El grupo de Meaney mostró en 1997, que las madres con alto LG-ABN tenían crías cuya respuesta al estrés siendo adultos era significativamente menor^53. Mostraban menores niveles plasmáticos de ACTH y corticoides ante el estrés, aumento de la expresión del GR a nivel hipo-campal, menores niveles de CRF hipotalámico, del receptor del CRF a nivel de locus coereleus y aumento del receptor GABA en el núcleo central y basocehilar de la amígdala y en el locus coereleus. La respuesta conductual ante el estrés, también varía entre crías de madres con alto o bajo LG-ABN^54. Las crías de madres con alto LG-ABN mostraban menor respuesta de sobresalto, mayores conductas de alimentación y exploración ante lo desconocido. Los mismos autores, a través de la cría cruzada de carnadas entre dos madres con patrones conductuales completamente distintos, confirmaron que la respuesta al estrés es dependiente de la crianza y no de la información genética^55. El año 2004, el mismo grupo publicó el mecanismo subyacente a las modificaciones en la expresión del GR, en las crías de madres con bajo o alto LG-ABN: se trata de un diferente grado de metilación del ADN y de la acetilación de histonas asociadas al gen del GR, asociadas a una diferente unión del factor de transcripción NGF1-A al promotor del gen del GR, en uno u otro grupo^56.
