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ACTIVACION DE LAS CELULAS B, DIFERENCIACION Y GENERACION DE MEMORIA
Tipo: Resúmenes
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Cuando el antígeno se introduce en el cuerpo se concentra en varios órganos linfoides periféricos. El antígeno transmitido por la sangre se filtra por el bazo, mientras que el antígeno de los espacios de tejido drenado por el sistema linfático se filtra por los ganglios linfáticos regionales. Aquí nos centraremos en la presentación de los antígenos a las células B en los ganglios linfáticos. El antígeno ingresa a los ganglios linfáticos solo o asociado con las células transportadoras de antígeno. Recuerde que, a diferencia de las células T, las células B son capaces de reconocer determinantes antigénicos en antígenos nativos sin procesar. El CR2 (CD21) en las células B desempeña un papel importante en la unión del antígeno acoplado al complemento. El mecanismo de adquisición del antígeno por las células B varía según el tamaño del antígeno. Los antígenos solubles recogidos por los vasos linfáticos aferentes fluyen hacia la cavidad sinusal subcapsular del ganglio linfático. Estos canales son producidos por los fibroblastos y consisten en haces altamente organizados de fibras de colágeno, envueltos por una membrana basal y rodeados por células reticulares de fibroblastos en la zona de las células T. Dado que las vainas
La estimulación de los antígenos conduce eventualmente a la activación de varios factores de transcripción, incluidos NF-κB, NFAT, Egr-1 y Elk-1, que actúan conjuntamente y con otros factores para alterar el programa transcripcional de la célula. Otras vías moleculares desencadenan cambios en la motilidad de la membrana, en la expresión de las moléculas de adhesión y los receptores de quimiocinas y en la producción de las moléculas antiapoptóticas. Los miembros de tres familias de proteínas tirosina cinasas diferentes, las familias Src, Syk y Tec, están implicados en los primeros pasos de la activación de las células B. Inmediatamente después de la agrupación de los receptores, inducida por el antígeno en las balsas lipídicas, las fosfatasas asociadas a las balsas comienzan la activación de las cinasas de la familia Src asociadas a BCR, Lyn y Fyn. Luego, Lyn se autofosforila, completando su propia activación, y continúa fosforilando los residuos de tirosina del motivo ITAM en las moléculas asociadas con el receptor Igα/β.
Tras la unión al antígeno, los experimentos de inmunoprecipitación muestran que el receptor de la
inmunoglobulina en la membrana de las células B está asociado de manera no covalente con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y CD81.En ocasiones, los antígenos se presentan al BCR ya covalentemente unidos a las proteínas del complemento, en particular al componente del complemento C3d. (La cascada del complemento se describe en el capítulo 5). El correceptor de las células B CD21, también conocido como CR2, se une específicamente a C3d en los antígenos recubiertos con C3d. Este compromiso de BCR y CD21 hace que el correceptor y el BCR se encuentren en estrecha relación entre sí.
Cuando una célula B forma una sinapsis con una célula presentadora de antígeno, la primera polariza el centro organizador de los microtúbulos hacia el sitio de contacto del antígeno y los lisosomas se mueven hacia la sinapsis inmunológica. Al llegar a la membrana plasmática, los lisosomas vierten su contenido en la unión sináptica, acidificando la unión y permitiendo que sus enzimas proteolíticas rompan los enlaces entre el antígeno y la célula presentadora de antígeno. En algunos casos, se ha observado la carga directa de los péptidos generados por la proteasa en las proteínas MHC de clase II de la superficie de las células B. El segundo método de extracción del antígeno implica una
Ahora que la célula B está lista para presentar el antígeno a las células T, debemos preguntarnos cómo una célula B, con un receptor que normalmente se expresa a una frecuencia extremadamente baja dentro del repertorio de receptores, puede tal vez encontrar y unirse a una célula T específica para el mismo antígeno, que también está presente a baja frecuencia entre todas las células T disponibles. Debemos mucho de nuestra comprensión del movimiento de células y los antígenos a través de los ganglios linfáticos a los recientes avances en la obtención de imágenes de las células en su contexto biológico. Específicamente, los ganglios linfáticos pueden extraerse de los cuerpos de los animales vivos anestesiados, y la circulación de las células T, B y las células presentadoras de antígenos que están marcadas con fluorescencia se puede visualizar en tiempo real a través de estos ganglios. Esta técnica se conoce como microscopia de fluorescencia intravital. Lo que sigue es una descripción de la información obtenida de un gran número de experimentos de este tipo que utilizan varios sistemas antigénicos y modelos transgénicos. La quimiocina CXCL13 se fabrica con células estromales foliculares y se unen al sulfato de heparano en las células estromales y las fibras de colágeno en el folículo. Cuando una
célula B ingresa al ganglio linfático, el receptor de las quimiocinas de la célula B, CXCR5, responde a la señalización de CXCL13 y migra al folículo. Dentro de este, las células B se mueven a casi 6 μm por minuto, en contacto con las células dendríticas foliculares (FDC) y otras células estromales. El contacto con FDC permite que las células reciban señales de supervivencia. Si las células B simplemente transportan un antígeno no asociado unido a los receptores que no son Ig, como los receptores del complemento, los niveles más altos de receptores del complemento en las células dendríticas foliculares generalmente eliminarán el antígeno de las células B para su futura presentación a las células B específicas del antígeno. A medida que las células B se mueven a través del folículo, también pueden entrar en contacto con el antígeno presentado por los macrófagos del seno subcapsular SCSM y las células dendríticas e incluso con el antígeno soluble o unido a la célula que ingresa al folículo a través de las vénulas endoteliales altas.
Los factores de transcripción que controlan si las células B estimuladas por el antígeno se diferencian a lo largo de la ruta de las células plasmáticas o del centro germinal están vinculados en una red mutuamente reguladora. Pax-5 y Bcl-6, junto con los niveles bajos de IRF-4, favorecen la generación de células del centro germinal en proliferación. A la inversa, la
donde completan su diferenciación a células plasmáticas productoras de IgM
Esas células B estimuladas que ingresaron a los folículos luego de un encuentro con el antígeno comienzan a dividirse rápidamente y experimentan una mayor diferenciación, lo que resulta en la formación de las estructuras especializadas llamadas centros germinales. Aunque los GC consisten principalmente en las células B que se dividen rápidamente, también contienen FDC, células T helper foliculares (TFH) y macrófagos. Dependiendo de la naturaleza del antígeno, el tamaño del GC alcanza su máximo alrededor de siete a 12 días después de la estimulación del antígeno, y los GC normalmente se resuelven dentro de tres a cuatro semanas. La biología celular de la formación y mantenimiento del centro germinal Como se describió anteriormente, las señales exactas que determinan si una célula B activada se diferenciará en un foco primario AFC, o ingresarán en un folículo y comenzarán el desarrollo del GC, aún no están claras. Sin embargo, en los últimos años, los inmunólogos han hecho enormes progresos en su comprensión de la creación y el mantenimiento del centro germinal y las células a partir de las cuales se forma.
Un aumento en el nivel del factor de transcripción maestro Bcl- 6 es clave para la diferenciación de las células B y T a un fenotipo GC. Los ratones con deficiencias en Bcl-6 no logran formar el GC. La regulación positiva de Bcl-6 causa una disminución en la expresión del receptor quimiotáctico EBI2, lo que permite que las células B GC se alejen de las células estromales alrededor del borde del folículo y hacia su centro. Bcl-6 también induce la expresión de la citidina desaminasa inducida por la activación (AID), que es responsable de la hipermutación somática y la recombinación del cambio de clase y también rechaza la expresión de los genes de la respuesta al daño del ADN que podrían interferir con los cambios genéticos generados durante SHM. Características de las zonas oscuras y claras del centro germinal El centro germinal en desarrollo se resuelve rápidamente en dos zonas histológicamente distintas, denominadas zona oscura y zona clara en función de su apariencia histológica. Gran parte de la zona clara está ocupada por procesos que se extienden desde las FDC, mientras que pocos procesos de FDC se extienden hacia la zona oscura, en la que las células están muy compactos. La DZ está más cerca del área de las células T, y sus células B en rápida división se llaman centroblastos. En contraste, las células B en la LZ proliferan menos rápidamente y se denominan centrocitos. El GC completamente diferenciado se puede observar aproximadamente 7 días después del contacto con el antígeno.
mutación y cuando se analiza el aumento de la unión al antígeno.
Hipermutación somática mediada por AID Aunque los detalles del mecanismo de SHM aún no se comprenden completamente, muchos aspectos del proceso están ahora bien establecidos. La formación de la desoxiuridina inducida por AID, crea una falta de coincidencia de U-G en el ADN de doble cadena. Luego entran en juego varios mecanismos alternativos que participan en la resolución de la falta de coincidencia original y conducen a la creación de tramos más cortos o largos de ADN mutado Orientación del aparato mutacional a las regiones variables de los anticuerpos Dado que la tasa de hipermutación es un orden de magnitud mayor en el ADN de la región variable de la Ig que en otros genes en las células del centro germinal B, debe existir algún mecanismo para dirigir la maquinaria mutacional a la ubicación cromosómica correcta. Ya hemos mencionado que el AID se dirige a los genes que se están transcribiendo activamente, pero dado que muchos genes se transcriben en las células B y la mutación está restringida a las regiones variables de los genes de Ig, deben existir mecanismos de direccionamiento adicionales.
Recombinación del cambio de clase mediada por AID Las células B naïve podrían expresar simultáneamente tanto IgM como mIgD unidas a la membrana: ambas proteínas están codificadas en el mismo transcrito largo, y la decisión de traducir cadenas pesadas μ (IgM) frente a δ(IgD) se realiza a nivel de empalme del ARN. En contraste, la maquinaria molecular que permite que la célula pase de expresar μ a expresar cualquier clase de cadena pesada distinta de μ o δ opera al nivel de la recombinación del ADN, y el proceso por el cual ocurre se denomina recombinación de cambio de clase. El cambio de μ a la expresión de cualquier clase de cadena pesada distinta de δ da como resultado la pérdida irreversible del ADN intermedio. El análisis cuidadoso de las secuencias de la región variable de la línea germinal de Ig reveló que algunos motivos de secuencia eran más propensos a ser atacados por el aparato mutacional AID. Estas secuencias se conocen como puntos calientes de mutación.
Subconjuntos de células B de memoria fenotípicamente distintos Las células B de memoria han participado en un contacto previo dependiente de T con el antígeno, después del cual se
La formación de células plasmáticas de larga vida Aunque no se define técnicamente como células de memoria, un segundo tipo de progenie de células B también proporciona inmunidad humoral a largo plazo. Una vez establecido en un nicho a largo plazo, a menudo la médula ósea, las células plasmáticas de larga vida producen anticuerpos específicos para el antígeno durante un periodo muy largo después de la estimulación del antígeno, aparentemente sin la necesidad de una estimulación antigénica adicional. De hecho, las mediciones de la vida media de las células plasmáticas de la médula ósea muestran que pueden ser muy longevas. Comenzando alrededor de 10 días después de encontrar el antígeno, una fracción significativa de las células B del centro germinal regulan positivamente la expresión de los factores de transcripción que conducen el destino de las células plasmáticas. Por tanto, la diferenciación de las LLPC en el GC comienza después de que ya se ha generado la mayor parte de las células de memoria convencionales. Las interacciones entre el receptor TFH PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, en las células B GC son importantes en la formación de las LLPC.
El ratón desnudo (nu/nu) es uno de los accidentes más extraños de la naturaleza. Desprovisto de vello corporal, sus orejas parecen demasiado grandes y parece absurdamente vulnerable (figura 11–23). Estos ratones tienen una mutación en el gen para el factor de transcripción Foxn1 que, además de afectar el crecimiento del cabello, también produce atimia: los ratones y los humanos con esta mutación sólo tienen rudimentos tímicos y poseen pocas células T recirculantes maduras. Antígenos TI- 1 La primera clase de antígenos T-independientes se ejemplifica mediante los lipopolisacáridos expresado por las bacterias gramnegativas. Los antígenos TI-1 se unen a los receptores inmunitarios innatos en la superficie de todas las células B, y son capaces, a altas dosis de antígeno, de ser mitogénicos para todas las células B que tienen receptores innatos relevantes. Dado que la estimulación de las células B en este caso se produce a través del receptor innato (TLR4/MD-2/CD14), sólo una pequeña minoría de los anticuerpos producidos podrá unirse directamente al antígeno TI- 1. Antígenos TI- 2 A diferencia de los antígenos TI-1, los antígenos T- 2 independientes como los polisacáridos bacterianos capsulares o la flagelina polimérica, no activan las células B a través de sus receptores inmunitarios innatos y, por tanto, no provocan una respuesta policlonal en altas concentraciones. Más bien, su
receptores de antígeno de las células B B-1 es menos diverso que el de las células B B-2 convencionales. Las células B B-1 se renuevan por sí mismas en la periferia, ya que la población de las células B B-1 se mantiene sin la necesidad de resembrar continuamente a partir de los precursores derivados de la médula ósea. Células de la zona marginal B Las células B de la zona marginal, que residen en la zona marginal del bazo también se encuentran en la categoría “tipo congénito” de las células B capaces de responder a los antígenos de TI. La ubicación única de este subconjunto le da una exposición rápida a los antígenos que se transportan al bazo a través de la sangre. Típicamente, los antígenos que se presentan a las células B MZ son capturados por los macrófagos de la zona marginal o los metalofílicos en el seno marginal, o alternativamente son recogidos por los neutrófilos o las células dendríticas en la circulación y, por tanto, son introducidos en la MZ.
Además de CD19/CD21 y CD81, el BCR de las células B maduras activadas también se asocia con una molécula transmembrana adicional, CD22. CD22 es una molécula receptora de la superficie celular que reconoce los residuos del
ácido N-glicolilneuramínico en las glucoproteínas séricas y otras superficies celulares y, por tanto, puede duplicarse como una molécula de adhesión. Es importante destacar que la CD posee un motivo inhibitorio de inmunorreceptores basado en la tirosina en su dominio citoplásmico.
Hace mucho tiempo que se sabe que la unión de los complejos de antígeno-IgG a la superficie de las células B inhibe la activación de las células B, y este fenómeno ahora se explica a nivel molecular mediante la caracterización del receptor FcγRIIb. FcγRIIb reconoce complejos inmunitarios que contienen IgG y, como CD22, tiene un dominio ITIM citoplasmático. El coligamiento de las moléculas de FcγRIIb de las células B con el BCR por un complejo inmunitario antígeno- anticuerpo específico da como resultado la activación de la cascada de señalización de FcγRIIb y la fosforilación del ITIM de FcγRIIb, que interfiere con las vías corriente abajo del BCR y resulta en la inhibición de la señalización de células B.
El CD5 también se definió primeramente como un pan marcador de células T, y luego como un marcador para el subconjunto de células B B-1a del ratón, y se ha demostrado que funciona como un regulador negativo tanto en las vías de
